徐海峰 雷權(quán) 張陽(yáng) 楊曦

卒中（Stroke）是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞，導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組非傳染性疾病，主要包括缺血性卒中和出血性卒中兩類。卒中是導(dǎo)致我國(guó)成人死亡和致殘率最高的疾病，隨著我國(guó)人口結(jié)構(gòu)老齡化，預(yù)計(jì)未來(lái)幾年卒中負(fù)擔(dān)將持續(xù)增加[1]。目前臨床上對(duì)卒中的診斷依據(jù)為影像學(xué)特別是CT 檢查結(jié)果。影響卒中發(fā)病的因素包括年齡、民族、血壓及生活習(xí)慣等。另外，不同地區(qū)和季節(jié)的卒中發(fā)病情況也存在差異，可能與氣候、溫度等因素相關(guān)。尤其是近年來(lái)全球氣候變化加劇，環(huán)境溫度對(duì)健康的影響受到人們的普遍關(guān)注。盡管當(dāng)前有很多針對(duì)環(huán)境溫度與卒中關(guān)系的研究，但這些研究結(jié)論并不一致[2～4]，并缺少關(guān)于這一領(lǐng)域最新進(jìn)展的綜述文章。

目前環(huán)境溫度與卒中關(guān)系研究的臨床關(guān)注點(diǎn)包括發(fā)病率、住院率、死亡率等。溫度可細(xì)分為平均、最低（高）溫度，溫度變化（如月平均溫差、氣溫日較差和24h 變溫），中等與極端溫度，短期與長(zhǎng)期溫度，環(huán)境溫度與體感溫度等。由于溫度對(duì)卒中的影響具有遲滯作用，風(fēng)險(xiǎn)包括單日風(fēng)險(xiǎn)和累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，也有將環(huán)境溫度與濕度、空氣污染等其它因素納入對(duì)卒中的綜合影響研究。

我們使用“環(huán)境溫度（ambient temperature）”和“卒中（stroke）”作為關(guān)鍵詞，搜索了Web of Science、PubMed 和CNKI 數(shù)據(jù)庫(kù)的2013～2022 年文獻(xiàn)，經(jīng)逐一閱讀摘要后，排除將卒中作為非主要目標(biāo)疾病和無(wú)法下載全文的文獻(xiàn)，共納入相關(guān)論文35 篇。所納入的各項(xiàng)研究主要特征見(jiàn)表1。從研究對(duì)象、研究目標(biāo)、研究設(shè)計(jì)方法、統(tǒng)計(jì)模型、研究結(jié)果等方面進(jìn)行總結(jié)，并探討當(dāng)前存在的問(wèn)題與未來(lái)的研究方向。

表1 納入的各項(xiàng)研究主要特征

1 研究對(duì)象

當(dāng)前研究的卒中人群資料多來(lái)源于住院患者數(shù)據(jù)，通常以卒中患者為實(shí)驗(yàn)組，其它住院患者為對(duì)照組。也有部分研究采用急診科卒中患者數(shù)據(jù)，或基于卒中臨床登記研究，但無(wú)對(duì)照組數(shù)據(jù)，以線性回歸等擬合同時(shí)期的氣象環(huán)境數(shù)據(jù)。環(huán)境溫度資料來(lái)源于地方氣象局或公開(kāi)的氣象網(wǎng)站，通常包括日（月）平均氣溫、日（月）最高氣溫、日（月）最低氣溫、平均最大溫度差等。有研究以溫度的百分位數(shù)區(qū)間表示極端最高（低）氣溫[30]，或以季節(jié)代表環(huán)境溫度信息[8]。也有學(xué)者根據(jù)日最高氣溫減去日最低氣溫計(jì)算出氣溫日較差（Daily Temperature Range，DTR）以及24 h 變溫（即平均氣溫的一階差分序列）[35]。

在溫度指標(biāo)選擇方面，有學(xué)者認(rèn)為平均環(huán)境溫度是最佳的暴露度量[10]，因?yàn)樗梢源戆滋旌鸵归g的暴露，并提供更容易的結(jié)果解釋；但也有一些作者指出，所有溫度測(cè)量值對(duì)健康結(jié)局具有相同的預(yù)測(cè)能力[4]。由于環(huán)境溫度被定義為周圍空氣的溫度，受到濕度的影響，因此，在許多研究中，暴露是溫度和濕度的組合[5，12]。另外，空氣污染可能是環(huán)境溫度對(duì)健康影響的混雜因素或影響因素，所以它也經(jīng)常被納入評(píng)估環(huán)境溫度對(duì)卒中影響的模型中[10，39]。

2 研究目標(biāo)

當(dāng)前環(huán)境溫度與卒中相關(guān)性的研究，所關(guān)注的臨床風(fēng)險(xiǎn)目標(biāo)多為發(fā)病率、住院率和死亡率。通常是按年齡、性別、卒中亞型、溫度區(qū)間等，對(duì)患者進(jìn)行分層。研究的時(shí)間范圍包括短期（0～30 天）或長(zhǎng)期（>30 天）。根據(jù)臨床指南的分類，卒中的主要亞型包括腦梗死（Ischemic stroke，IS）、腦出血（Intracerebral hemorrhage，ICH）和蛛網(wǎng)膜下腔出血（Subarachnoid hemorrhage，SAH）。因此，目前卒中相關(guān)研究的主要結(jié)局指標(biāo)包括腦卒中、缺血性卒中、腦出血及心腦血管病等。通常將對(duì)卒中的估計(jì)影響轉(zhuǎn)換為溫度從第75 到99、第25 到1 百分位；或當(dāng)超出最佳溫度區(qū)間時(shí)，每升高/降低1℃的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[2]。有研究單獨(dú)分析了寒冷[29]和炎熱[24]對(duì)卒中的影響，也有研究考慮了社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素、并發(fā)癥等對(duì)環(huán)境溫度與卒中關(guān)系的影響[9]。

3 研究設(shè)計(jì)方法

目前多為觀察性研究，采用的研究設(shè)計(jì)方法包括橫斷面研究和病例對(duì)照研究等。在研究環(huán)境溫度與卒中的關(guān)系時(shí)，為排除混雜因素的影響，還常采用病例交叉設(shè)計(jì)（Case-crossover design）。這種研究設(shè)計(jì)將發(fā)生事件（例如死亡）病例日內(nèi)的暴露與附近控制日內(nèi)的暴露進(jìn)行比較，以檢查事件是否與特定暴露相關(guān)。它具有控制不隨時(shí)間變化的個(gè)體混雜因素的優(yōu)勢(shì)，如入院時(shí)的年齡、性別和合并癥等，因?yàn)槊總€(gè)病例都是由他/她自己作為控制變量。例如Vered 等[24]根據(jù)之前對(duì)滯后時(shí)間的估計(jì)，選擇的危險(xiǎn)區(qū)間包括卒中當(dāng)天（t0）和卒中事件前6 天（t1 至t6）的暴露量。

時(shí)間序列研究（Time-series study）是另一種常用的流行病學(xué)方法，常用于評(píng)估溫度、空氣污染等環(huán)境因素對(duì)健康的影響。它允許調(diào)整不隨時(shí)間變化的混雜因素，在不同的暴露條件下重復(fù)檢查同一人群。然而，時(shí)間序列分析因其復(fù)雜性和非線性函數(shù)之間的相關(guān)性，可能導(dǎo)致不正確的標(biāo)準(zhǔn)誤差（Standard errors），也有研究表明時(shí)間序列分析得出的關(guān)聯(lián)估計(jì)值要比病例交叉分析的變異（Variation）更小[40]。

4 統(tǒng)計(jì)模型

當(dāng)前研究溫度與腦血管疾病關(guān)系時(shí)，通常先進(jìn)行單因素和直線相關(guān)分析，再進(jìn)行多因素分析。多因素分析主要采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法包括多元線性回歸、分段線性回歸、廣義線性泊松回歸、多因素Logistic 回歸、條件Logistic 回歸、廣義加性模型、分布滯后非線性模型等。

多元線性（逐步）回歸通常用于只有卒中患者而無(wú)對(duì)照組的情況。以發(fā)病例數(shù)為因變量，將溫度等氣象指標(biāo)作為自變量[5～8]，其優(yōu)點(diǎn)是模型簡(jiǎn)單，可解釋性較好。分段線性回歸分析（Piecewise linear regression analyses）用于當(dāng)回歸系數(shù)從某一點(diǎn)（稱為閾值）變化到低于或高于閾值時(shí)，能夠探索回歸系數(shù)變化的點(diǎn)，根據(jù)Akaike 最小信息標(biāo)準(zhǔn)值（即最高擬合優(yōu)度）確定模型的最佳點(diǎn)[9]。也有研究采用廣義線性泊松回歸模型（Generalized linear Poisson regression models）[12]分析氣象因素對(duì)缺血性卒中發(fā)病的影響，或基于最小二乘模型（Standard leastsquares models）的回歸分析判斷溫度變化與卒中入院患者數(shù)量的關(guān)系[14]。多因素Logistic 回歸通常用于非配對(duì)資料，將人群分為卒中組和非卒中組，或按不同卒中亞型分組，因變量可以是二分類或多分類定性資料[16～19]。條件Logistic 回歸主要用于配對(duì)資料，如病例對(duì)照研究，以評(píng)估與環(huán)境溫度變化相關(guān)的卒中風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)勢(shì)比（OR）和95%置信區(qū)間（CI）[20，24]。以上這幾種方法沒(méi)有考慮時(shí)間累計(jì)（和遲滯）效果，或僅基于對(duì)滯后時(shí)間的估計(jì)，如在崔秀云等[7]的研究中滯后時(shí)間為1 個(gè)月，Qi 等[12]的研究中滯后時(shí)間為4 天；Mostofsky 等[20]的研究中滯后時(shí)間為7 天，Chen 等[23]的研究中滯后時(shí)間為3 天，Vered 等[24]的研究中滯后時(shí)間為6 天。

分布滯后非線性模型（Distributed lag non-linear model，DLNM）主要用于時(shí)間序列研究，并考慮了時(shí)間累計(jì)作用。因該方法可以同時(shí)考慮暴露及滯后兩個(gè)維度對(duì)健康的影響，已廣泛應(yīng)用于氣象特征、環(huán)境污染物等與卒中的相關(guān)研究中。該模型的核心思想是交叉基，通過(guò)對(duì)自變量與因變量之間的關(guān)系、滯后效應(yīng)的分布選擇合適的基函數(shù)，并通過(guò)計(jì)算兩個(gè)基函數(shù)之間的張力積得到交叉基函數(shù)（Cross-basis）。許多研究提供了不同的暴露滯后模式包括滯后時(shí)間范圍和基函數(shù)來(lái)估計(jì)溫度變化的延遲效應(yīng)，其中基函數(shù)可選擇的類型有自然立方樣條、B 樣條等。在滯后時(shí)間范圍方面，Wang 等[26]的研究中滯后時(shí)間為0～30 天，有些研究的滯后時(shí)間為0～21 天[28，30]，Luo 等[29]的研究中滯后時(shí)間為0～14 天，陳積標(biāo)[31]的研究中滯后時(shí)間為14～21 天。

此外，廣義相加模型（Generalized additive model，GAM）的引入使得能夠?qū)厔?shì)和季節(jié)性的混雜影響進(jìn)行調(diào)整，這促進(jìn)了環(huán)境溫度與健康之間關(guān)系的研究[32]。因此有很多時(shí)間序列研究綜合使用廣義加性模型與分布滯后非線性模型，先由DLNM 構(gòu)造交叉基，再用GAM 對(duì)交叉基和其它因素建模[33～39]。

5 研究結(jié)果

5.1 環(huán)境溫度對(duì)總體卒中的影響已發(fā)表的文獻(xiàn)支持環(huán)境溫度變化與總體卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著關(guān)聯(lián)。Lian等[2]對(duì)環(huán)境溫度和總體卒中進(jìn)行了Meta 分析，當(dāng)對(duì)于最佳溫度區(qū)間，溫度升高1℃會(huì)使卒中風(fēng)險(xiǎn)增加1.1%（95%CI：0.6～1.7），溫度降低1℃則使卒中風(fēng)險(xiǎn)增加1.2%（95%CI：0.8～1.6）；如果測(cè)量的結(jié)果是死亡率，則溫度升高1℃與卒中死亡率增加1.5%（95%CI：0.9～2.2）相關(guān)，而降低1℃則與卒中死亡率提高1.2%（95%CI：0.9～1.5）相關(guān)。雖然寒冷和炎熱都與卒中死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但低溫的潛在影響可能持續(xù)2 周以上，而高溫的影響則更為直接[33]。Lichtman 等[15]基于大規(guī)模美國(guó)人群的研究數(shù)據(jù)表明，較低的平均溫度和較大的晝夜溫差都與卒中住院風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。另外，老年人群更容易受低溫的影響發(fā)生卒中[3，28]。性別對(duì)環(huán)境溫度的反應(yīng)并不一致：女性在較低溫度下卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加，而男性在較高的溫度下卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。在中國(guó)湖北省進(jìn)行的另一項(xiàng)研究顯示[27]，氣溫對(duì)卒中死亡率的影響呈“J”形；寒潮導(dǎo)致死亡存在2～3 天滯后期，合并風(fēng)險(xiǎn)為1.18（95%CI：1.04～1.33）；熱浪的影響會(huì)滯后0～2 天，合并風(fēng)險(xiǎn)為1.11（95%CI：1.01～1.22）。

5.2 環(huán)境溫度對(duì)IS 的影響多項(xiàng)研究表明高溫增加了發(fā)生IS 的風(fēng)險(xiǎn)[4]，如Lian 等[2]認(rèn)為高溫使腦梗死風(fēng)險(xiǎn)增加1.2%（95%CI：0.7～1.8）；Han 等[10]在首爾連續(xù)住院的缺血性卒中患者研究中顯示，IS與較高的月平均氣溫相關(guān)，與其他氣象變量無(wú)關(guān)，如濕度、PM10 和NO2。但是，Wang 等[3]在一項(xiàng)基于社區(qū)人群的系統(tǒng)綜述分析中，認(rèn)為環(huán)境溫度與IS入院之間無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。另外，Mostofsky 等[20]對(duì)美國(guó)連續(xù)住院的缺血性卒中患者進(jìn)行了病例系列研究，顯示IS 風(fēng)險(xiǎn)在環(huán)境溫度下降后的10～24h 內(nèi)達(dá)到峰值，并在更潮濕的日子顯著增加（OR：1.11，95%CI：1.00～1.23）。Mukai 等[13]研究了日本連續(xù)住院的缺血性卒中患者，發(fā)現(xiàn)從前一天到發(fā)病日，當(dāng)日均溫度變冷或變熱時(shí)，IS 的發(fā)生頻率增加。

5.3 環(huán)境溫度對(duì)ICH 的影響Wang 等[3]在其系統(tǒng)綜述分析中表明環(huán)境溫度升高，與ICH 有顯著相關(guān)性，其合并OR為0.97（95%CI：0.94～1.00）；而且過(guò)去24h 的溫度變化似乎比絕對(duì)溫度對(duì)ICH 的影響更大。Lavados 等[4]認(rèn)為低溫具有較長(zhǎng)時(shí)間的滯后效應(yīng)并增加ICH 的風(fēng)險(xiǎn)。Mukai 等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，ICH 發(fā)病率在極端高溫日降低（RR：0.72，95%CI：0.54～0.95），而在發(fā)病日前4 天內(nèi)出現(xiàn)極度寒冷時(shí)增加（RR：1.33，95%CI：1.03～1.71）。Gomes 等[21]在莫桑比克的一項(xiàng)前瞻性病例交叉研究中，指出前一周氣溫連續(xù)下降>2.4℃是首次卒中的觸發(fā)因素（OR：1.28，95%CI：1.05～1.56），尤其是發(fā)生ICH（OR：1.50，95%CI：1.07～2.09）的風(fēng)險(xiǎn)增加。Guo 等[28]認(rèn)為環(huán)境低溫引起的IS 和ICH 發(fā)病率分別為9.06%（95%CI：1.84～15.00）和15.09%（5.86～21.96）。Ma等[34]表明發(fā)病當(dāng)天的冷刺激對(duì)ICH 風(fēng)險(xiǎn)有直接影響（RR：1.35，CI：1.11～1.63），但熱刺激對(duì)ICH的影響不顯著。同樣，Li 等[38]也認(rèn)為低溫增加了ICH 的持續(xù)風(fēng)險(xiǎn)，而高溫是ICH 的保護(hù)性因素。

5.4 環(huán)境溫度對(duì)SAH 的影響Wang 等[3]報(bào)告了平均環(huán)境溫度與SAH 之間的相關(guān)性不強(qiáng)，其合并OR為1.00（95%CI：0.98～1.01）。同樣，在首爾的一項(xiàng)研究中[11]，平均氣溫和SAH 之間沒(méi)有獨(dú)立的相關(guān)性。但有研究認(rèn)為最低環(huán)境溫度的降低預(yù)示著ICH 和SAH 入院人數(shù)的增加[14]；SAH 與低溫的相對(duì)危險(xiǎn)度RR為1.12（95%CI：0.61～2.04），而高溫的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.05（95%CI：0.63～1.78）[38]。

6 討論與展望

我們對(duì)近10 年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)環(huán)境溫度與人群卒中影響的研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，以確定環(huán)境溫度是否與卒中入院有關(guān)，以及是否受年齡、性別和溫度變化的影響?？傮w來(lái)說(shuō)，目前的研究證據(jù)支持環(huán)境溫度對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)有短期影響[4]。這種影響是非線性的，在低溫和高溫下卒中風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加。高溫的影響似乎更直接，特別是對(duì)于缺血性卒中；低溫具有較長(zhǎng)的時(shí)間滯后效應(yīng)并增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)論暴露或結(jié)局如何，老年人群卒中風(fēng)險(xiǎn)都有較大的增加。

應(yīng)采取措施使人們認(rèn)識(shí)到環(huán)境溫度對(duì)健康尤其是對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)的不良影響，并教育公眾進(jìn)行自我保護(hù)[29]。卒中高危人群應(yīng)注意環(huán)境中的各種溫度波動(dòng)（尤其是顯著降溫時(shí)），減少長(zhǎng)期暴露在室外寒冷的環(huán)境，或在這些環(huán)境中做好保暖措施[14]。同時(shí)，通過(guò)適當(dāng)?shù)恼吒深A(yù)可以預(yù)防環(huán)境溫度對(duì)健康的不利影響，包括建立早期預(yù)警系統(tǒng)、與現(xiàn)有急救系統(tǒng)的聯(lián)通、多機(jī)構(gòu)和部門間合作、以及改善住房和城市規(guī)劃等[24]。

目前的相關(guān)研究結(jié)論還存在很大異質(zhì)性，特別是高溫情況下有更多的結(jié)果相互矛盾[4]。這可能是由于各項(xiàng)研究時(shí)間、樣本量大小和地區(qū)差異；也可能包含其它混雜因素，如空調(diào)和供暖系統(tǒng)、以及天氣對(duì)行為的直接影響（如酒精攝入量和活動(dòng)水平）等[3]，需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明溫度和卒中之間的關(guān)系。其次，目前有關(guān)研究的環(huán)境溫度均來(lái)源于氣象數(shù)據(jù)，它通常在氣象監(jiān)測(cè)站附近進(jìn)行測(cè)量，因此可能會(huì)與實(shí)際室內(nèi)暴露和城鄉(xiāng)比較產(chǎn)生偏差。通過(guò)可穿戴設(shè)備能夠監(jiān)測(cè)并記錄體感溫度和室內(nèi)濕度等，可以精細(xì)化研究環(huán)境溫度對(duì)卒中的影響。

另外，當(dāng)前多為回顧式觀察性研究，所能提供的臨床證據(jù)級(jí)別不高，缺乏前瞻式隊(duì)列研究和基于多中心的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究。未來(lái)應(yīng)設(shè)計(jì)具體的前瞻性研究方案，以回答環(huán)境溫度與卒中相關(guān)性是否存在的爭(zhēng)議。在時(shí)間范圍方面，目前多為環(huán)境溫度的短期影響，缺少有關(guān)長(zhǎng)期影響的研究。

同時(shí)，地理位置是環(huán)境溫度影響卒中風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)重要混雜變量[4]，當(dāng)前針對(duì)平原地區(qū)的研究較多，但對(duì)高原等特殊環(huán)境地區(qū)的研究較少。由于我國(guó)是世界上高原面積最大和人口最多的國(guó)家，而且高原地區(qū)氣候條件獨(dú)特，進(jìn)行高原環(huán)境溫度與卒中的相關(guān)性研究對(duì)卒中預(yù)防具有重要意義。

最后，近年來(lái)研究所納入的樣本量越來(lái)越大，但目前仍然是以GAM、DLMN 等作為主要技術(shù)分析方法。由于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等人工智能方法擅長(zhǎng)處理復(fù)雜序列信息，如Informer 對(duì)時(shí)間序列數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)效果較好，可被用于預(yù)測(cè)卒中事件的發(fā)生[41]。同時(shí)，融合文本、圖像等電子病歷信息的多模態(tài)數(shù)據(jù)處理，對(duì)不同地區(qū)、卒中亞型等人群特征進(jìn)行細(xì)分類，也是未來(lái)研究環(huán)境溫度與卒中風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)之一。