牛露霏　張艷　王如意

摘要：目的通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法和分子對接試驗來探討補腎活血復(fù)方治療心絞痛的有效成分、作用靶點及作用通路。方法首先利用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）查找補腎活血復(fù)方的藥物成分和藥物靶點，并使用UniProt數(shù)據(jù)庫對檢索的藥物靶點進行過濾篩選。然后通過GeneCards數(shù)據(jù)庫、pharmGKB數(shù)據(jù)庫、TTD數(shù)據(jù)庫、Drugbank數(shù)據(jù)庫檢索來得到心絞痛的疾病靶點。最后將補腎活血復(fù)方的藥物靶點與心絞痛的疾病靶點取交集，從而得到補腎活血復(fù)方治療冠心病的作用靶點。利用Cytoscape3.9.0軟件，構(gòu)建“藥物成分—作用靶點”網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。在String網(wǎng)站繪制蛋白互作網(wǎng)絡(luò)（PPI）并利用Cytoscape3.9.0軟件聯(lián)合R軟件篩選PPI網(wǎng)絡(luò)核心。對作用靶點進行GO富集分析和KEGG富集分析。之后通過AutoDock 軟件完成分子對接驗證，在 Pymol 軟件中繪制可視化分子對接圖。結(jié)果得到補腎活血復(fù)方治療心絞痛的入血成分109個，其中槲皮素、木犀草素、山奈酚、漢黃芩素為關(guān)鍵成分。藥物—疾病交集靶點149個。對交集靶點GO富集結(jié)果顯示，生物過程（BP）主要涉及到主要條目包括對氧氣水平的反應(yīng)、脂多糖的反應(yīng)、對營養(yǎng)水平的反應(yīng)、對氧化應(yīng)激的反應(yīng)、對細菌來源分子的反應(yīng)等。得到細胞組分（CC）99條，主要條目包括薄膜閥、膜微區(qū)、水泡腔、質(zhì)膜外側(cè)、分泌顆粒管腔等。得到分子功能（MF）195條，主要條目包括DNA轉(zhuǎn)錄結(jié)合因子結(jié)合、RNA聚合酶II特異性DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、核受體活性、配體激活的轉(zhuǎn)錄因子活、兒茶酚胺結(jié)合性等方面。KEGG分析主要富集在脂質(zhì)與動脈粥樣硬化通路。分子對接試驗顯示，關(guān)鍵活性成分與核心靶點通過氫鍵相鏈接，能夠形成穩(wěn)定的空間結(jié)構(gòu)。結(jié)論網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接結(jié)果表明補腎活血復(fù)方治療心絞痛的機制在于應(yīng)用槲皮素、木犀草素、山奈酚、黃芩素等活性成分，以AKT1、MKPT1等為關(guān)鍵靶點，通過脂質(zhì)和動脈粥樣硬化通路、糖尿病并發(fā)癥中的衰老信號通路等通路來發(fā)揮治療作用，為深入探究補腎活血復(fù)方治療心絞痛的作用機制提供了依據(jù)和參考。

關(guān)鍵詞：補腎活血復(fù)方；心絞痛；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；分子對接

中圖分類號：R541.1文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2023）05-0023-09

Exploration of the Mechanism of Bushenhuoxue Compound in the Treatment of

Angina Pectoris Based on Network Pharmacology and Molecular Docking

NIU Lu-fei ZHANG Yan WANG Ru-yi

（1. Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110847，China;

2. The Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110032，China）

【Abstract】Objective： To study the effective components，targets and pathways of Bushenhuoxue Compound in the treatment of angina pectoris by means of network pharmacology and molecular docking test. Methods： Firstly，the pharmaceutical components and targets of Bushenhuoxui Compound were searched by using TCM system of Pharmacology Database and Analysis Platform（TCMSP），and the drug targets were filtered and screened by using UniProt database. Secondly，the disease targets of angina pectoris were obtained through GeneCards database，pharmGKB database，TTD database and Drugbank database. Finally，the drug target of Bushenhuoxue Compound was intersected with the disease target of angina pectoris，so as to obtain the effect targets of Bushenhuoxue Compound in treating coronary heart disease. Cytoscape3.9.0 software was used to construct the network diagram of drug components and target. The protein interaction network（PPI）was drawn on the String website and the PPI network core was screened by using Cytoscape3.9.0 software and R software. The effect targets were performed by GO enrichment analysis and KEGG enrichment analysis. After that，the molecular docking verification was completed by AutoDock software，and the visual molecular docking diagram was drawn in Pymol software. Results： 109 blood components of Bushenhuoxuei Compound for the treatment of angina pectoris were obtained，among which quercetin，luteolin，kaempferol and baicalin were the key components. There were 149 drug-disease intersection targets. The GO enrichment results of intersection targets showed that biological processes（BP）mainly involved the main items including the response to oxygen level，lipopolysaccharide response，response to nutrient level，response to oxidative stress，response to bacterial-derived molecules，etc. 99 cell components（CC）were obtained，and the main items included membrane valve，membrane microregion，vesicular cavity，plasma membrane lateral，secretion granule lumen，etc. 195 items of molecular function（MF）were obtained，including the combination of DNA transcription binding factor，the combination of RNA polymerase II specific DNA binding transcription factor，nuclear receptor activity，ligand-activated transcription factor activity and catecholamine binding，etc. KEGG analysis was mainly concentrated in lipid and atherosclerotic pathways. Molecular docking experiments showed that the key active components and core targets could form stable spatial structures by hydrogen bonding. Conclusion： The results of network pharmacology and molecular docking indicate that the mechanism of Bushenhuoxue Compound in the treatment of angina pectoris lies in the application of active ingredients of quercetin，luteolin，kaempferol and baicalin，with AKT1 and MKPT1 as the key targets to exert therapeutic effects through lipid，atherosclerotic pathway and aging signaling pathway in diabetic complications. The study provides the basis and reference for exploring the mechanism of Bushenhuoxuene Compound in treating angina pectoris.

【Key words】Bushenhuoxue Compound; Angina Pectoris; Network Pharmacology; Molecular Docking

冠心病心絞痛是動脈粥樣硬化或血管內(nèi)壁斑塊的形成導(dǎo)致管腔狹窄或血液流變學(xué)改變，從而發(fā)生冠狀動脈循環(huán)障礙，進而影響心肌細胞的血液供應(yīng)［1］。冠心病心絞痛的主要臨床癥狀是發(fā)作期胸部不適或后胸骨陣發(fā)性壓痛等影響患者的生活質(zhì)量，嚴重者可出現(xiàn)心肌梗塞甚至危及患者生命。冠心病心絞痛在中國已是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一［2］。我國心絞痛發(fā)病率為3.6%，50歲以上發(fā)病率為8%，且發(fā)病率呈逐年增長趨勢，嚴重威脅人類健康［3］。冠心病心絞痛的主要病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化（AS）［4］。并且中醫(yī)隸屬于“胸痹”“真心痛”范疇，一般由心脈痹阻而誘發(fā)疼痛［5］，故在治療時應(yīng)以活血化瘀，抗炎止痛為主。補腎活血復(fù)方，是吾師張艷教授臨床從醫(yī)30多年的經(jīng)驗總結(jié)的，主要由黃精、菟絲子、丹參、黃芪、人參、紅花、益母草、三七八味藥構(gòu)成。黃精具有抗炎，保護心肌細胞、抗動脈粥樣硬化的而作用；菟絲子可補腎中精血使腎氣帶動全身氣血運行，丹參活血祛瘀，通經(jīng)止痛，清心除煩，涼血消癰。黃芪可以改善心肌能量代謝，抑制心肌組織重構(gòu)，保護心?。?］。人參具有補元氣，通氣血，并且可以起到抗動脈粥樣硬化的作用［7］。紅花可以擴張血管、改善微循環(huán)，降壓、抗心律失常等作用［8］。益母草抑制心肌缺血性損傷，并且具有抗炎陣痛的作用［9］。三七具有保護心肌細胞，抗心肌缺血等作用［10］。諸藥組合可以對改善心肌缺血，抗炎癥反應(yīng)，活血通脈的作用。本研究團隊經(jīng)實驗證明補腎活血復(fù)方在臨床上治療冠心病心絞痛的患者療效顯著。本文旨在通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)來尋找補腎活血復(fù)方的活性成分和作用靶點，并采用分子對接技術(shù)進行驗證，來探討補腎活血復(fù)方治療心絞痛的作用機制，以拓展其療效范圍為，為臨床治療提供更多可能性。

1資料與方法

1.1補腎活血藥物成分和藥物靶點的獲取與篩選通過TCMSP（https：//old.tcmsp-e.com/tcmsp.php，2021-12-02）數(shù)據(jù)庫，查找補腎活血復(fù)方的有效成分及靶點，按照化合物口服生物利用度（Oral bioavailability，OB）≥30%和類藥性（drug-likeness，DL）≥0.18為中藥有效成分濾過條件［13］。利用perl軟件整合補腎活血復(fù)方的有效成分及靶點。在UniProt數(shù)據(jù)庫的UniProtKB功能（https：//www.uniprot.org/uniprot/，2021-12-02）中篩選“Human”“Reviewed”基因庫并下載，利用perl軟件來過濾補腎活血復(fù)方的潛在靶點。

1.2藥物作用疾病靶點的獲取以“angina pectoris”為關(guān)鍵詞在GeneCards（https：//www.genecards.org/，2021-12-03）數(shù)據(jù)庫；TTD（https：//www.omim.org/，2021-12-03）數(shù)據(jù)庫；pharmGKB（https：//www.pharmgkb.org/，2021-12-03）數(shù)據(jù)庫獲取心絞痛的疾病靶點，去重合并各數(shù)據(jù)庫疾病靶點并應(yīng)用R軟件安裝Venn包來繪制Venn圖。之后利用R軟件篩選金銀花-連翹與病毒性心肌炎共同靶點，并繪制Venn圖。

1.3構(gòu)建“藥物成分—作用靶點”網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖將上述得到的藥物活性化成分和作用靶點導(dǎo)入到Cytoscape3.9.0軟件中，使用Cytoscape3.9.0軟件構(gòu)建“藥物成分—作用靶點”網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。

1.4繪制蛋白互作網(wǎng)絡(luò)（PPI）并篩選PPI網(wǎng)絡(luò)核心將藥物作用疾病的作用靶點在String（https：//cn.string-db.org/，2021-12-04）網(wǎng)站中，限制物種為“Homo Sapiens”繪制蛋白互作網(wǎng)絡(luò)。利用Cytoscape3.9.0軟件中的CytoNCA插件對PPI網(wǎng)絡(luò)進行拓撲分析，并聯(lián)合R軟件找出每個條件大于中位值的基因。重復(fù)篩選，最終獲得該網(wǎng)絡(luò)的核心靶點，即為藥物作用的關(guān)鍵靶點。

1.5GO富集分析和KEGG富集分析在R軟件中安裝BiocManager軟件包，然后安裝org.Hs.eg.db包，利用“org.Hs.eg.db”將藥物作用疾病的作用靶點轉(zhuǎn)換為entrezID。利用R軟件的BiocManager軟件包安裝colorspace包、stringi包、ggplot2包、DOSE包、clusterProfiler包、enrichplot包，通過轉(zhuǎn)換得到的entrezID，以Q<0.05，P<0.05進行基因本體論（GO）富集分析并繪制柱狀圖。利用R軟件安裝pathview包，通過轉(zhuǎn)換得到的entrezID，以Q<0.05，P<0.05進行基因組百科全書（KEGG）富集分析并繪制柱狀圖及獲取關(guān)鍵通路的通路圖。

1.6分子對接把補腎活血復(fù)方治療心絞痛的4個關(guān)鍵活性成分：槲皮素（quercetin）、木犀草素（luteolin）、山奈酚（kaempferol）、漢黃芩素（wogonin），通過PubChem（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/，2022-4-5）數(shù)據(jù)庫下載以上4個活性成分的分子結(jié)構(gòu)，并使用Chem3D軟件進行能量最小化處理，保存為mol2格式。在14個PPI網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵靶點中，根據(jù)度值（degree）的高低取前5個關(guān)鍵靶點進行分子對接。使用UniProt（https：//www.uniprot.org/，2021-12-05）數(shù)據(jù)庫對5個關(guān)鍵靶點檢索，篩選條件為“Human”“Reviewed”。并在PDB（https：//www.rcsb.org/，2022-4-05）數(shù)據(jù)庫下載關(guān)鍵靶蛋白的PDB格式文件，依次為AKT1、MKPT1、MYK、STATI、TP53利用AutoDock軟件進行分子對接，使用 Pymol 軟件繪制可視化分子對接圖，并根據(jù)連接性能進行評分，從而推測藥物活性成分與靶點蛋白的結(jié)合方式。

2結(jié)果

2.1補腎活血復(fù)方藥物成分和藥物靶點的獲取與篩選藥物有效成分經(jīng)OB≥30%和DL≥0.18條件篩選后，從TCMSP數(shù)據(jù)庫中查找到益母草靶點784個，有效成分8個；菟絲子靶點489個，有效成分11個；三七靶點715個，有效成分8；人參靶點748個，有效成分22個；黃芪靶點953個，有效成分19個；黃精靶點515個，有效成分11個；紅花靶點1446個，有效成分22個；丹參靶點2566個，有效成分65個。利用perl軟件整合補腎活血復(fù)方的有效成分及靶點后，將補腎活血復(fù)方的活性成分對應(yīng)的靶點與Uniprot基因庫相匹配，共過濾出2709個藥物靶點。

2.2藥物作用疾病靶點的獲取以“atrial fibrillation”為關(guān)鍵詞在GeneCards數(shù)據(jù)庫、pharmGKB數(shù)據(jù)庫、TTD數(shù)據(jù)庫、Drugbank數(shù)據(jù)庫進行疾病靶點檢索。其中Genecar數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果以Relevance score>1進行過濾。將4個數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果整合去重后共獲得疾病靶點1776個，各數(shù)據(jù)庫獲取疾病靶點情況繪制Venn圖（見圖1）。通過R軟件篩選到補腎活血復(fù)方治療心絞痛的共同靶點149個，并繪制Venn圖（見圖2）。

2.3“藥物成分—作用靶點”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析將補腎活血復(fù)方的藥物活性化成分和作用靶點導(dǎo)入Cytoscape3.9.0軟件中，來繪制“藥物成分—作用靶點”網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖（見圖3）。該網(wǎng)絡(luò)中共有259個節(jié)點，844條邊，109個入血成分和150個靶點。根據(jù)入血成分的度值（degree）由高到低進行排序，選取前4個，依次為槲皮素（quercetin）、木犀草素（luteolin）、山奈酚（kaempferol）、黃芩素（baicalein）作為補腎益腦丸治療心絞痛的關(guān)鍵入血成分。

2.4繪制蛋白互作網(wǎng)絡(luò)（PPI）并篩選PPI網(wǎng)絡(luò)核心在string網(wǎng)站繪制蛋白互作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖（見圖3）。經(jīng)兩次Cytoscape3.9.0軟件的CytoNCA插件拓撲分析聯(lián)合R軟件的重復(fù)篩選后，最終獲得14個核心靶點（見圖5）。包括STAT1、FOS、MYC、CTNNB1、EGFR、TP53、HIF1A、HSP90AA1、MAK1、ESR1、MAPK14、AKT1、STAT3等，即為補腎活血復(fù)方治療心絞痛的關(guān)鍵靶點。

2.4.1GO富集分析將149條信號通路經(jīng)R軟件運行后GO富集分析選取生物學(xué)過程（BP）、細胞組分（CC）、分子功能（MF）三部分，共確定與心絞痛發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān)的條目2732個。每個部分選取富集最顯著的10個繪制GO富集條形圖（見圖6）。分別得到生物過程（BP）2438條，主要條目包括對氧氣水平的反應(yīng)（response to oxygen levels）、脂多糖的反應(yīng)（response to lipopolysaccharide）、對營養(yǎng)水平的反應(yīng)（response to nutrient levels）、對氧化應(yīng)激的反應(yīng)（response to oxidative stress）、對細菌來源分子的反應(yīng)（response to molecule of bacterial origin）、對缺氧的反應(yīng)（response to hypoxia）、對金屬離子的反應(yīng)（response to metal ion）、對氧氣水平降低的反應(yīng)（response to decreased oxygen levels）、對外源性刺激的反應(yīng)（response to xenobiotic stimulus）等。得到細胞組分（CC）99條，主要條目包括薄膜閥（membrane raft）、膜微區(qū)（membrane microdomain）、水泡腔（vesicle lumen）、質(zhì)膜外側(cè)（external side of plasma membrane）、分泌顆粒管腔（secretory granule lumen）等。得到分子功能（MF）195條，主要條目包括DNA轉(zhuǎn)錄結(jié)合因子結(jié)合（DNA-binding transcription factor binding）、RNA聚合酶II特異性DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合（RNA polymerase II-specific DNA-binding transcription factor binding）、核受體活性（nuclear receptor activity）、配體激活的轉(zhuǎn)錄因子活性（ligand-activated transcription factor activity）、兒茶酚胺結(jié)合（catecholamine binding）等。

2.4.2KEGG富集分析將149條信號通路經(jīng)R語言運行后共富集到170條KEGG通路，選取富集最顯著的前30個繪制條形圖（見圖7）。KEGG富集結(jié)果顯示，補腎活血復(fù)方治療心絞痛可能的作用通路主要富集在脂質(zhì)與動脈粥樣硬化通路（Lipid and atherosclerosis）、流體剪切力與動脈粥樣硬化通路（Fluid shear stress and atherosclerosis）、糖尿病并發(fā)癥中的衰老信號通路（AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications）、（Prostate cancer）、（Proteoglycans in cancer）等信號通路。

2.5分子對接結(jié)果使用SYBYL-X 2.0軟件分別處理關(guān)鍵靶蛋白的PDB文件，刪除水分子、添加氫鍵、提取配體分子并創(chuàng)建活性口袋，從而獲得核心蛋白的可靠對接模型。將quercetin、luteolin、kaempferol、baicalein四個關(guān)鍵入血活性成分分別和核心靶點AKT1（PDB ID：3OS5）、MKPT1（PDB ID：4BJX）、MYK（PDB ID：1NME）、STATI（PDB ID：6R3S）、TP53（PDB ID：5HMI）進行分子對接，并導(dǎo)出對活性成分—核心靶點連接性能（表1），在R軟件中安裝pacman軟件包，運行Perl腳本得到活性成分—核心靶點的連接性能熱圖（圖9）。選取與核心靶點連接性能Total_Score評分較高的活性成分，分別為AKT1（PDB ID：3OS5）—baicalein、MKPT1（PDB ID：4BJX）—quercetin、MYC（PDB ID：INME）—quercetin、STATI（PDB ID：6R3S）—luteolin、TP53（PDB ID：5HMI）—kaempferol構(gòu)成對接圖（見圖9）。對接結(jié)果顯示：關(guān)鍵活性成分與核心靶點能夠通過氫鍵進行結(jié)合，可以形成穩(wěn)定的空間結(jié)構(gòu)。

3討論

心絞痛是中國的一項重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，隨著我國人口老齡化的加劇，心絞痛的患病率一直在上升，中醫(yī)藥臨床實踐歷史悠久，許多重要在治療心絞痛的方面發(fā)揮的重要的作用，且治療效果良好［11］。吾師經(jīng)過多年臨床經(jīng)驗得出補腎活血復(fù)方。補腎活血復(fù)方中黃精、桂枝為君，黃精可補腎中精氣，同時又健脾利肺［12］。桂枝溫經(jīng)通絡(luò)、溫陽利水，黃精、桂枝同為君藥，主理心腎二臟之精血，黃精補助腎精化生心血，使心血充盈有來源，益腎氣以增強射血功能。桂枝發(fā)揮疏通脈道的作用，通經(jīng)活絡(luò)，使得心脈恢復(fù)正常生理功能［13］。黃芪、人參為臣，補氣為上乘，溫補脾肺之氣，助心氣行血，緩解心悸、胸悶胸痛等癥狀。紅花、益母草、三七、丹參同屬活血化瘀藥均可起到活血化瘀的作用，以此達到治療心絞痛的作用。

本研究使用TCMSP數(shù)據(jù)庫和Ctyoscape3.9.0構(gòu)建了藥物靶成分相互作用網(wǎng)絡(luò)，根據(jù)入血成分的度值（degree）得到槲皮素（quercetin）、木犀草素（luteolin）、山奈酚（kaempferol）、黃芩素（baicalein）等關(guān)鍵入血成分，以及涉及到了補腎活血復(fù)方的109個活性成分。槲皮素、木犀草素、山奈酚是黃酮類化合物，黃酮類化合物已被證明對心血管疾病有效［14］。槲皮素槲皮素除了抗氧化、抗炎外，還可改善冠心病患者心臟的舒張功能，減少心絞痛時間與發(fā)作次數(shù)，能起到保護缺血心肌、抑制動脈粥樣硬化的形成進而達到防治冠心病和心絞痛的作用。山柰酚是天然的螯合劑，可螯合體內(nèi)的亞鐵和亞銅離子來減少羥自由基形成，發(fā)揮抗氧化作用。已有的研究顯示，木犀草素具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤及保護心血管、治療動脈硬化癥、糖尿病以及肥胖癥等作用［15］。黃芩素明顯降低 MDA 含量，減輕氧化應(yīng)激。SOD 是機體內(nèi)天然存在的超氧自由基清除因子，能調(diào)節(jié)血脂，預(yù)防動脈粥樣硬化以及高血脂引起的心腦血管疾病。吳澤成等研究表明黃芩素可提高機體抗氧化酶 SOD 的活性，增強對 ROS 的清除，發(fā)揮其強大的抗氧化能力，發(fā)揮對機體的保護作用。

PPI蛋白互作網(wǎng)絡(luò)作用圖顯示，補腎活血復(fù)方治療心絞痛的核心靶點包括STAT1、FOS、MYC、CTNNB1、EGFR、TP53、HIF1A、HSP90AA1、MAK1、ESR1、MAPK14、AKT1、STAT3等。GO富集分析過程表明補腎活血復(fù)方有效成分可能與氧化應(yīng)激，對脂多糖，活性氧化代謝有關(guān)，說明補腎活血復(fù)方的有效成分可能通過以上的生物過程在心絞痛的治療中發(fā)揮作用。KEGG分析得170條通路。顯示表明，動脈粥樣硬化是治療心絞痛的重要途徑。由于動脈粥樣硬化是一種嚴重的心血管疾病，由于動脈粥樣硬化會使心臟官腔狹窄，導(dǎo)致心臟血流減少，導(dǎo)致心絞痛的發(fā)生。

本研究將活性成分與核心靶點進行分子對接，分子對接表明關(guān)鍵活性成分與核心靶點能夠形成穩(wěn)定的空間結(jié)構(gòu)。并且總分在8.6分以上，提示MKPT1與luteolin、baicalein的結(jié)合力最強，為探索補腎活血復(fù)方抗心絞痛的綜合機制提供依據(jù)。

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（收稿日期：2022-08-22）