薛倩倩,王益德,徐 丹,李風(fēng)森

(新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院,新疆 烏魯木齊 830000)

幽門螺桿菌(H.pylori)是一種帶有鞭毛的主要定植于胃內(nèi)的革蘭陰性菌,感染該菌可導(dǎo)致胃部炎癥、潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴瘤、胃癌等多種疾病。H.pylori感染了全球近一半人[1],據(jù)報道,我國H.pylori感染的患病率為41.5%～72.3%[2]。一項最新的系統(tǒng)評價結(jié)果顯示,中國大陸的H.pylori總患病率為44.2%[95%CI(43.4%,5.5%)],估計有5.89億人感染H.pylori[3]。近年來越來越多的流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)H.pylori感染除了對消化系統(tǒng)疾病產(chǎn)生影響,還與胃外疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)等呼吸系統(tǒng)疾病密切相關(guān)[4]。Roussos等[5]研究發(fā)現(xiàn)COPD患者和對照組H.pylori感染率分別為77.8%和54.7%。丹麥一項流調(diào)顯示與未感染的女性相比,H.pylori血清陽性的女性慢性支氣管炎或COPD的患病率更高[OR=1.6,95%CI(1.1,2.5)][6]。

“聚于胃關(guān)于肺”出自《素問·咳論篇》,該理論高度概括了喘咳的病機,提示肺胃與喘咳關(guān)系密切,防治喘咳應(yīng)注意肺胃并重,從肺胃角度入手分析咳喘的病機對臨床防治COPD具有重要指導(dǎo)意義,這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)消化系統(tǒng)常與呼吸系統(tǒng)共病相互契合。多數(shù)醫(yī)家認同H.pylori總屬中醫(yī)“邪氣”范疇,并且不同中醫(yī)證型與H.pylori感染階段有關(guān),認為此種外邪侵犯是造成脾胃功能受損的重要原因[7]。故筆者擬基于“聚于胃關(guān)于肺”探討H.pylori感染與COPD患病的相關(guān)性,現(xiàn)分述如下。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)H.pylori與COPD患病相關(guān)機制

COPD是一種以肺氣腫或慢性支氣管炎為臨床特征的慢性氣流受限性肺部疾病,高齡、煙霧暴露、使用傳統(tǒng)生物質(zhì)燃料或煤等因素均證實是該病的獨立危險因素[8]。除此之外,多項研究認為H.pylori感染與COPD患病關(guān)系密切[9],另有動物實驗發(fā)現(xiàn)H.pylori對肺的致病機制可能與促炎因子釋放、內(nèi)皮功能障礙等造成的肺損傷有關(guān)[10]。目前,關(guān)于H.pylori感染在COPD等呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病機制研究日益增加,筆者查閱相關(guān)文獻并對已明確及有爭議的內(nèi)容進行了匯總整理。

1.1宿主免疫反應(yīng) 有證據(jù)表明,機體會在H.pylori侵犯后產(chǎn)生異己成分做出防御反應(yīng),通過分泌白細胞介素(IL)-4、IL-10、腫瘤壞死因子(TNF)-α等促炎因子使得血液中炎癥水平升高進而形成非特異性免疫反應(yīng)[11]。隨著腸道菌群研究的深入,愈多證據(jù)表明消化系統(tǒng)是機體持續(xù)炎癥反應(yīng)的主要來源,并可作為調(diào)節(jié)炎癥軸的驅(qū)動器及調(diào)制器[12]。上述現(xiàn)象為病原微生物通過全身免疫反應(yīng)方式參與消化系統(tǒng)以外疾病提供了基本條件。進一步有研究發(fā)現(xiàn)H.pylori對宿主的影響不僅局限在消化道和血液,也可通過免疫應(yīng)答方式影響肺臟等多種重要的靶器官,例如Kienesberger等[13]研究通過觀察6個月H.pylori與小鼠宿主的互作關(guān)系發(fā)現(xiàn)該菌對機體產(chǎn)生的抗體反應(yīng)可影響到肺組織,使得肺內(nèi)出現(xiàn)細胞內(nèi)黏附分子(CAM)-1、CAM-5等金屬蛋白酶和內(nèi)皮功能障礙相關(guān)標志物的免疫應(yīng)答基因表達顯著上調(diào)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為影響COPD病程的關(guān)鍵因素與肺部及全身的慢性炎癥反應(yīng)有關(guān),該病是由多種炎癥細胞、促炎介質(zhì)等共同參與的氣道、肺組織、血管及機體的進行性慢性炎癥性疾病,炎癥細胞可分泌IL-4、IL-10、TNF-α等細胞因子,細胞因子又可反作用于炎癥細胞進而構(gòu)建出細胞因子、炎癥細胞的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[14]。因此,宿主對H.pylori感染后誘發(fā)的機體免疫反應(yīng)可誘導(dǎo)肺組織受損進而加重COPD疾病進程。

1.2肺發(fā)育不良 肺臟的發(fā)育過程分為出生之前的宮內(nèi)發(fā)育及生后發(fā)育共兩個階段,上述過程易受到包括遺傳、營養(yǎng)、環(huán)境等因素的影響,特別是生后發(fā)育階段受到外界微生物環(huán)境等因素的影響較大[15]。多項流行病調(diào)查研究均發(fā)現(xiàn)兒童時期是H.pylori感染的重要年齡階段,最新柳葉刀的一項包含152 650例兒童的薈萃分析結(jié)果顯示:全球兒童H.pylori感染的總體患病率為32.3%[95% CI(27.3%,37.8%)],提示H.pylori感染在全球兒童和青少年中仍然非常普遍[16]。我國一項系統(tǒng)評價顯示,盡管中國H.pylori感染率近幾十年來呈下降趨勢,但是在兒童及青少年人群中的負擔(dān)仍較大[3]。需要注意的是兒童時期正是肺部發(fā)育與生長的關(guān)鍵時刻,如果此階段受到細菌感染等各種因素導(dǎo)致肺發(fā)育不良可引發(fā)肺功能整體水平的下降,會顯著增加COPD的患病風(fēng)險。究其原因可能分別與鐵元素吸收障礙、營養(yǎng)缺乏、機體炎癥反應(yīng)等因素有關(guān):①Darvishi等[17]研究發(fā)現(xiàn)缺鐵性貧血患兒H.pylori感染率顯著高于非缺鐵性貧血患兒(81.3% VS 14.3%),而鐵元素缺乏與否正是影響肺臟發(fā)育及加速COPD疾病進展的重要原因[18],所以H.pylori感染導(dǎo)致的鐵元素吸收障礙可能是影響患兒肺臟發(fā)育的原因之一。②營養(yǎng)不良與肺臟的發(fā)育至關(guān)重要,可通過影響其肺泡數(shù)量、肺組織膠原和彈性纖維減少等方式對肺發(fā)育及支氣管發(fā)育不良產(chǎn)生影響[19]。波蘭的一項前瞻性研究顯示H.pylori感染是造成當(dāng)?shù)厍嗌倌隊I養(yǎng)狀況較差的獨立危險因素[20],Kopacova等[21]的研究顯示,H.pylori感染與較低身高關(guān)系密切;另有研究發(fā)現(xiàn),H.pylori感染是影響兒童的生長速度的重要因素,H.pylori陽性患兒其成年后身高較低,而身高是肺活量的主要預(yù)測指標[22]。所以H.pylori感染后導(dǎo)致消化系統(tǒng)功能異常引起營養(yǎng)缺乏或不足同樣可能是引起肺發(fā)育不良重要原因。③Vestbo等[23]研究發(fā)現(xiàn)激活NLRP3炎癥小體后可上調(diào)炎癥細胞因子表達,進而通過抑制肺表面活性蛋白表達的方式干擾肺間質(zhì)發(fā)育,此外,炎癥反應(yīng)也可通過激活NF-κB抑制VEGF和VEGFR2以及上調(diào)炎癥介質(zhì)影響肺臟發(fā)育[24],H.pylori感染引起的宿主免疫應(yīng)答誘發(fā)包括肺臟在內(nèi)的機體炎癥反應(yīng)已在前面進行闡述,那么我們有理由推測H.pylori感染引起的長期慢性非特異性炎癥反應(yīng)同樣是減緩肺發(fā)育或誘導(dǎo)肺異常發(fā)育的原因之一。

1.3衰老表型 衰老是機體各個組織器官功能隨著年齡增長而發(fā)生進行性退變的過程,是體內(nèi)外包括遺傳、環(huán)境污染等多種因素共同作用的結(jié)果。隨著全球老齡化的到來,衰老表型的相關(guān)研究逐漸成為生命科研領(lǐng)域的熱點問題[25]。近年來多項研究均發(fā)現(xiàn)COPD是一種加速的肺老化疾病,其疾病進程與機體衰老快慢密切相關(guān),這為該病的發(fā)生、發(fā)展開辟了視野[26]。多項研究發(fā)現(xiàn)了一些與衰老相關(guān)標志物參與COPD疾病進程[27-28]。Sirtuins是一種去乙?；?參與包括細胞分化、細胞衰老、炎癥反應(yīng)等多種生物學(xué)作用,其中SIRT1作為Sirtuins家族的重要一員,可通過對轉(zhuǎn)錄因子、組蛋白等多種蛋白修飾的賴氨酸殘基方式進行乙?；M而調(diào)控相關(guān)基因的表達。Shin等[29]使用褪黑色素誘導(dǎo)SIRT1高表達可降低炎癥介質(zhì)水平,進而對COPD發(fā)揮潛在治療作用。同樣,Klotho也是抗衰老的重要潛在作用靶點,其在衰老及抗衰老相關(guān)疾病進程中發(fā)揮極為重要的調(diào)控作用[30]。Gao等[31]研究發(fā)現(xiàn)在COPD患者肺組織中抗衰老基因Klotho表達顯著減低,并通過動物實驗觀察到COPD患者氣道上皮細胞Klotho表達降低與氧化應(yīng)激、炎癥和凋亡增加相關(guān),這為COPD疾病進展與肺老化加速相關(guān)的機制提供了新的見解。Li等[32]采用體外實驗發(fā)現(xiàn)Klotho激動劑對于COPD的治療可能與其抑制CSE刺激細胞中的ERK、Akt和IGF-1的磷酸化進而減弱自噬表型發(fā)揮抗衰老作用有關(guān)。H.pylori感染同樣是造成機體衰老的重要原因,并且參與調(diào)控Klotho、SIRT1等多個衰老相關(guān)基因的表達:自噬是一種保護細胞和生物免受細菌感染的進化保守過程,Wang等[33]觀察到H.pylori可以通過下調(diào)SIRT1抑制自噬通量的方式促進其細胞內(nèi)生存和定植,因此通過靶向SIRT1上調(diào)其表達減緩衰老的途徑對于降低H.pylori感染對機體造成的損傷具有重要意義。而且,Wang[34]觀察到H.pylori感染等多種原因造成胃部腫瘤患者中抗衰老基因Klotho表達下調(diào),提示通過高表達Klotho進而參與調(diào)控衰老進程方式可能對于減緩或抑制H.pylori感染向腫瘤發(fā)生發(fā)展具有潛在應(yīng)用價值。

1.4胃內(nèi)容物誤吸 伴有食管外癥狀的胃食管反流病,尤其是伴有咳喘等表現(xiàn)的胃食管反流病越來越受到人們的關(guān)注[35],H.pylori可以通過胃內(nèi)容物誤吸而移植到呼吸道的方式引起呼吸系統(tǒng)及全身的免疫反應(yīng);而且,食管內(nèi)的酸性物質(zhì)可激活神經(jīng)軸鎖反射這種引起局部神經(jīng)反射方式誘導(dǎo)IL-5、IL-6、IL-8等促炎物質(zhì)的釋放引起炎癥連鎖反應(yīng);此外,H.pylori影響氣道也可通過免疫細胞、神經(jīng)源介質(zhì)等直接引起呼吸道上皮組織的損傷[36]?？梢?比鄰關(guān)系造成反流H.pylori移植至呼吸道引起氣道慢性炎癥、氣道重塑、損傷肺組織同樣可能在誘發(fā)或持續(xù)性加重COPD臨床表現(xiàn)方面發(fā)揮一定作用,見圖1。

圖1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于H.pylori暴露與COPD患病的作用機制

2 中醫(yī)學(xué)“聚于胃關(guān)于肺”理論探討H.pylori侵襲脾胃與COPD關(guān)系

COPD是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病,屬于中醫(yī)學(xué)“喘證”“肺臟”等范疇,其病因多樣,機制復(fù)雜,受到眾多古今醫(yī)家廣泛討論?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中關(guān)于喘咳“聚于胃關(guān)于肺”的認識對后世影響深遠。無論西醫(yī)學(xué)還是祖國醫(yī)學(xué)對于咳喘的認知與“關(guān)于肺”相關(guān),自不待言。雖然中醫(yī)學(xué)認為“五臟六腑皆令人咳”,那么單將胃放到如此醒目的總結(jié)位置其重要程度可見一斑,故有“聚于胃”之說。內(nèi)經(jīng)中常以脾胃并論,揭示脾胃共作才能體現(xiàn)其意義[37],目前大多醫(yī)家也認為此處的“胃”指的是廣義之胃,即脾、胃,而“關(guān)于肺”則是指的是胃中之邪進入或影響及肺臟。不揣淺陋,筆者現(xiàn)將“聚于胃關(guān)于肺”相關(guān)理論進行梳理并探討H.pylori侵襲脾胃與COPD關(guān)系,茲淺析如下。

2.1“蓋胃為水谷之?！珰庀容斊w肺” 中醫(yī)學(xué)的藏象學(xué)說提到脾胃位于中焦,亦被認為“后天之本”,其在五行之中屬土,具有生化氣血之功,或作“氣血生化之源”。《馮氏錦囊秘錄》述:“至于脾胃……化源生發(fā)之機?！薄队駲C真藏論》曰:“五臟者,皆稟氣于胃,胃者,五臟之本也。”所以飲食入胃,經(jīng)其腐熟,配合脾之運化之功,脾氣散精上歸于肺,精微得以營養(yǎng)肺臟及全身,對于維持肺臟功能及機體的生命活動至關(guān)重要。《脾胃論》提到:“若胃氣之本弱,飲食自倍,則脾胃之氣既傷,而元氣亦不能充,而諸病之所由生也。”H.pylori感染屬于祖國醫(yī)學(xué)“邪氣”范疇,邪氣旺盛,侵犯脾胃,脾胃之氣虛弱或中氣虧虛,經(jīng)現(xiàn)代胃鏡檢查結(jié)果可多見慢性胃炎、慢性萎縮性胃炎等表現(xiàn),長期可損害消化系統(tǒng)的營養(yǎng)功能。故而胃之受納腐熟之功受損,則精微不足,肺臟失于濡養(yǎng)而疾病內(nèi)生。

2.2“脾為生痰之源,肺為貯痰之器” 在生理狀態(tài)下肺臟的功能得以實現(xiàn)需要精氣之濡養(yǎng),而精氣需要脾之運化產(chǎn)生,故脾可益氣助肺。在中醫(yī)五行學(xué)說中肺臟屬金,脾臟屬土,土生金即表現(xiàn)在肺之宣降行水、輸散津液之功需要脾之健運,運化水飲進行保障,兩者協(xié)調(diào),相互為用?！镀⑽刚摗分?“肺金受邪,由脾胃虛弱不能生肺,乃所生受病也?！彼栽诓±頎顟B(tài)下如若受到H.pylori等外邪侵擾后可致脾胃虛損,脾失健運,則水谷精微難歸正化,反而釀生濕濁、痰邪,浸漬肺臟則生咳喘。本課題組前期的一項系統(tǒng)評價研究結(jié)果顯示對于此類脾肺臟腑虛損所致喘咳,基于“培土生金”理論在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔以益氣健脾方藥相較于單純常規(guī)治療在改善COPD患者肺功能、減少臨床癥狀等方面具有明顯優(yōu)勢[38]。

2.3“胃主通降,肺主肅降” 《莊子·天運篇》曰:“意者有機緘而不得已耶?！薄皻鈾C”即氣的運動或包括“升降出入”運動的形式,其中機體又以“升”“降”這兩種方式多見。具體到臟腑,脾胃位于中焦,通連上下,故有“脾胃為氣機升降之樞紐”之論。肝主疏泄可輔脾升胃降之氣機正常運行,同時,肺主肅降與肝之升發(fā)相互協(xié)作,從而調(diào)理脾胃與肺臟氣機的升降運行。五臟六腑皆令人咳,其中肝火犯肺所致咳嗽的肝咳較為常見,葉天氏在治療肝咳時常以泄肝通胃法治之;現(xiàn)代醫(yī)家牟重臨針對喘嗽等肺部疾病,常采用“通腑而降肺氣”“肅降肺氣以通腑”之法調(diào)暢肺氣郁胃腑之氣機,常獲卓效[39]。

2.4“手太陰之筋,起于大指之上……散貫賁,合賁下抵季脅” 《黃帝內(nèi)經(jīng)》言:“經(jīng)脈者,所以行血氣而營陰陽,濡筋骨,利關(guān)節(jié)者也。”中醫(yī)經(jīng)絡(luò)學(xué)說與精氣血精液學(xué)說、藏象學(xué)說等理論互相輔翼,貫穿于醫(yī)學(xué)體系中的生理、病理、疾病診治等多個方面,在祖國醫(yī)學(xué)之中占有重要地位。脾臟與胃腑在經(jīng)絡(luò)體系中存在聯(lián)屬關(guān)系,兩者表里并行,足陽明胃經(jīng)屬胃而絡(luò)脾,足太陰脾經(jīng)屬脾而絡(luò)胃,《靈樞經(jīng)》提到:“太陰陽明為表里,脾胃脈也。”《素問》同述:“四肢者皆稟氣于胃,而不得至經(jīng),必因于脾,乃得稟也?！贝送?脾臟與肺臟同樣存在經(jīng)絡(luò)聯(lián)系,關(guān)系密切:兩者皆屬太陰,功能互用,經(jīng)氣相同、氣血互貫;而且肺經(jīng)與胃相關(guān)聯(lián),手太陰肺之經(jīng)筋循行至胃之賁門,《靈樞經(jīng)》述有:“手太陰之筋,起于大指之上……散貫賁,合賁下抵季脅。”在上述聯(lián)屬關(guān)系下,胃臟受H.pylori等外邪侵擾,循足陽明胃經(jīng)系到足太陰脾經(jīng),進而絡(luò)與同屬太陰之肺經(jīng),影響其經(jīng)氣及氣血運行可影響到手太陰肺經(jīng)正常功能的運作。

可見,醫(yī)學(xué)對于“聚于胃關(guān)于肺”的認識可從其營養(yǎng)疏布、健運化痰、氣機通降、經(jīng)絡(luò)聯(lián)屬這四個方面去理解,見圖2。生理狀態(tài)下胃發(fā)揮腐熟營養(yǎng)之功,脾之健運,將水谷精微物質(zhì)經(jīng)過經(jīng)絡(luò)聯(lián)屬疏布肺臟及全身,津液得以疏布,氣機達暢,則喘咳自消。如若受到H.pylori感染等外邪侵擾,在病理狀態(tài)則會出現(xiàn)胃失通降,脾失健運,痰濁自現(xiàn),則咳喘內(nèi)生;《醫(yī)貫·喘》認為“真元損耗,喘出于腎氣之上奔……及氣不歸元也?！笨葌螝?久病肺弱,加之脾胃營養(yǎng)疏布之功受損,也會加重其“本虛”之機。

圖2 基于“聚于胃關(guān)于肺”理論的H.pylori侵襲脾胃與COPD相關(guān)性

3 小 結(jié)

綜上,基于“聚于胃關(guān)于肺”理論,中醫(yī)學(xué)主要從“營養(yǎng)疏布、健運化痰、氣機通降、經(jīng)絡(luò)聯(lián)屬”四個方面重點闡述了脾胃與喘咳等肺部疾病的密切關(guān)系,并認為H.pylori感染在中醫(yī)病因?qū)W說中屬由口而入的外邪,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)則分別從宿主免疫反應(yīng)、反流H.pylori移植、肺臟發(fā)育、衰老表型等方面對H.pylori感染誘導(dǎo)或加重COPD的可能機制進行了初步探討。當(dāng)然,尚有一些問題未得到闡明:首先,由H.pylori感染誘導(dǎo)或加重COPD的研究類型仍多屬于橫斷面研究或回顧性分析,因果推論較差、證據(jù)等級偏低,因此兩者的具體關(guān)系仍有待大樣本多中心的前瞻性隊列及相關(guān)的高質(zhì)量系統(tǒng)評價進一步證實;其次,中醫(yī)藥現(xiàn)代化是傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然要求,而關(guān)于經(jīng)典中醫(yī)理論的研究對于指導(dǎo)臨床診斷與防治具有重要的臨床意義,目前“聚于胃關(guān)于肺”理論相關(guān)的肺臟與脾胃的關(guān)聯(lián)基礎(chǔ)研究仍然較少,其背后客觀物質(zhì)基礎(chǔ)和科學(xué)內(nèi)涵的尚未完全闡明;最后,需要注意的是,目前關(guān)于H.pylori感染與COPD患病的基礎(chǔ)研究多是基于體內(nèi)外實驗的間接機制探討,研究內(nèi)容相對表淺,隨著系統(tǒng)生物學(xué)、多組學(xué)等現(xiàn)代生物科學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展,對于深入了解宿主基因組和微生物基因組之間的相互聯(lián)系和相互作用、高通量方式篩選關(guān)鍵靶點及后續(xù)針對性開發(fā)相關(guān)藥物具有重要意義,從而為制定預(yù)防或治療該病提供新策略。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。