韓利民，左銀春，劉嬌，胡蕖

重慶市長(zhǎng)壽區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科1、檢驗(yàn)科2，重慶 401220

胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome，ⅠAS)是低血糖癥的罕見(jiàn)病因之一，其特征是由于血清中存在高濃度胰島素自身抗體(insulin autoantibodies，ⅠAA)而引起的自發(fā)性高胰島素性低血糖。在采用口服藥物或胰島素治療的2 型糖尿病患者中，低血糖的病因常被認(rèn)為是藥物性低血糖引起，故ⅠAS 在臨床中容易被忽視，尤其是高齡患者。近年來(lái)，ⅠAS的發(fā)生率較前增加，多項(xiàng)研究表明其主要與基因易感性、使用含巰基類(lèi)藥物或外源性胰島素密切相關(guān)，但高齡ⅠAS 高齡鮮有報(bào)道。因此，本文就我院1 例高齡ⅠAS 患者的診療過(guò)程進(jìn)行病例分享，旨在進(jìn)一步提高醫(yī)護(hù)人員對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男性，82 歲，因“口干、多飲20 年，血糖控制欠佳半年”于2021 年7 月8 日入院。20 年前患者發(fā)現(xiàn)血糖升高，最初口服二甲雙胍、格列齊特等藥物降糖，于2年前因血糖控制欠佳開(kāi)始使用胰島素[優(yōu)泌樂(lè)50，精蛋白鋅重組賴(lài)脯胰島素混合注射液(50R)]降糖至今，血糖未規(guī)律監(jiān)測(cè)。近半年來(lái)，患者自訴夜間偶出現(xiàn)心慌、乏力，無(wú)大汗，進(jìn)食后可好轉(zhuǎn)，未重視?；颊呒韧懈哐獕翰∈?，長(zhǎng)期口服“阿利沙坦酯片”，血壓控制可；有闌尾炎、前列腺手術(shù)史，余無(wú)特殊。個(gè)人史：無(wú)煙酒不良嗜好。體格檢查：體溫(T)36.4℃，脈搏(P)90 次/min，呼吸(R)20次/min，血壓(BP)125/61 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體質(zhì)量指數(shù)(BMⅠ)18.82 kg/m2，腰圍76 cm；神志清楚，查體合作；甲狀腺陰性；心率90 次/min，律齊，各瓣膜未聞及雜音；雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；腹軟，右下腹可見(jiàn)陳舊性手術(shù)瘢痕，無(wú)壓痛、反跳痛；雙側(cè)足背動(dòng)脈搏動(dòng)有力，雙側(cè)觸覺(jué)、震動(dòng)覺(jué)大致正常。輔助檢查：入院隨機(jī)指血糖20.8 mmol/L，尿常規(guī)：葡萄糖(4+)、酮體(-)，糖化血紅蛋白9.7%，腎功：尿素氮10.9 mmol/L，光抑素C 1.28 mg/L，內(nèi)生肌酐清除率56 mL/min；血常規(guī)、血?dú)夥治?、大便常?guī)+隱性、凝血試驗(yàn)、電解質(zhì)、肝功、血脂、心肌酶譜、甲功、BNP、尿微量白蛋白未見(jiàn)明顯異常；眼底照相：雙側(cè)眼底未見(jiàn)明顯出血點(diǎn)及滲出，肌電圖：周?chē)窠?jīng)損害，心電圖、骨密度、四肢血流圖、心臟彩超、肝膽胰脾腎彩超未見(jiàn)明顯異常。

結(jié)合病史及以上輔助檢查結(jié)果，患者診斷“2型糖尿病合并周?chē)窠?jīng)病變、高血壓”明確，因此入院后采用胰島素持續(xù)皮下泵降糖，同時(shí)予以硫辛酸抗氧化、甲鈷胺營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，阿利沙坦酯片降壓治療。住院期間患者于凌晨及餐前反復(fù)出現(xiàn)心慌、乏力，監(jiān)測(cè)指血糖波動(dòng)在2.4～3.8 mmol/L，將胰島素減量后并未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，低血糖仍間斷發(fā)作。因患者低血糖病因不明確，故待低血糖發(fā)作時(shí)檢測(cè)靜脈血糖2.75 mmol/L，胰島素612.78 pmol/L，C 肽0.41 ng/mL，糖尿病相關(guān)抗體ⅠAA為47.5 COⅠ(0～1)，谷氨酸脫羧酶抗體、胰島素細(xì)胞抗體均為陰性，皮質(zhì)醇為17.16 μg/dL(4.26～24.85 μg/dL)，促腎上腺皮質(zhì)醇激素為64.77 pg/mL(7.2～63.4 pg/mL)，人生長(zhǎng)激素為2.05 ng/mL(0.003～0.971 ng/mL)；同時(shí)進(jìn)一步完善CEA、CA199、AFP均陰性，胸腹部CT未見(jiàn)明顯異常，胰島素釋放試驗(yàn)、C肽釋放試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 患者的OGTT、胰島素釋放試驗(yàn)和C肽釋放試驗(yàn)結(jié)果Table 1 Results of OGTT, insulin release test, and C- peptide release test of a patient

上述輔助檢查結(jié)果表明患者低血糖發(fā)作時(shí)，其內(nèi)源性C肽水平并不高，但體內(nèi)胰島素水平明顯升高，胰島素及C肽釋放試驗(yàn)結(jié)果也提示類(lèi)似結(jié)果，胰島素和C肽水平呈現(xiàn)典型的“分離現(xiàn)象”。結(jié)合患者ⅠAA呈強(qiáng)陽(yáng)性，故診斷為ⅠAS?；颊咴谠\斷ⅠAS明確后，治療上立即停用胰島素和含巰基類(lèi)藥物(硫辛酸)，采用阿卡波糖片、二甲雙胍緩釋片聯(lián)合降糖，同時(shí)調(diào)整患者飲食結(jié)構(gòu)，包括少食多餐，減少碳水化合物進(jìn)食量。經(jīng)上述處理后患者未再發(fā)作低血糖，1 個(gè)月后隨訪復(fù)查ⅠAA 為23.4 COⅠ(0～1)，較前下降近50%，半年后再次復(fù)查ⅠAA已轉(zhuǎn)陰。

2 討論

ⅠAS由日本學(xué)者Yukimasa Hirata及其同事在1970年首次提出并描述，其全球發(fā)病率小于1/100 000，已被認(rèn)為是繼胰島素瘤和胰腺外腫瘤之后引起低血糖的第三大病因[1-2]。盡管目前ⅠAS 的病因尚未完全清楚，但多項(xiàng)研究證實(shí)其首先與遺傳易感性有關(guān)。據(jù)報(bào)道ⅠAS的發(fā)生與HLA-DR4等位基因密切相關(guān)，其中以DRB1*0406 最常見(jiàn)，其他還包括DRB1*0403 和DRB1*0407[3-5]。此外，胰島素、含巰基類(lèi)等多種藥物也可誘發(fā)ⅠAS 的發(fā)生，其相關(guān)機(jī)制主要與免疫反應(yīng)激活有關(guān)[6]。一項(xiàng)近期的研究表明，容易導(dǎo)致ⅠAS發(fā)生的胰島素主要為預(yù)混人胰島素、預(yù)混胰島素類(lèi)似物，兩者分別占50.00%和48.61%[7]；而國(guó)內(nèi)多項(xiàng)數(shù)據(jù)也表明人胰島素或胰島素類(lèi)似物治療是糖尿病患者發(fā)生ⅠAS的常見(jiàn)誘因[8-16]。本例老年患者使用的胰島素為預(yù)混胰島素類(lèi)似物，符合我國(guó)人群發(fā)病的特點(diǎn)。

臨床上，ⅠAS的主要表現(xiàn)為反復(fù)自發(fā)性低血糖，在診斷時(shí)需與胰島細(xì)胞瘤、非胰島素瘤胰源性低血糖綜合征(noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome，NⅠPHS)、非胰島細(xì)胞腫瘤性低血糖(non-islet cell tumor hypoglycemia，NⅠCTH)等疾病相鑒別。但因ⅠAS常具有一些自身特點(diǎn)，如低血糖(血糖＜2.8 mmol/L)發(fā)作時(shí)常伴有高胰島素血癥、低C 肽水平、ⅠAA 陽(yáng)性，因此本例患者在診斷上并不困難。

治療上，大部分ⅠAS患者可通過(guò)去除誘因(如含巰基類(lèi)藥物、胰島素)、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)及藥物即可達(dá)到良好的治療效果，但少部分患者需要采用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、血漿置換術(shù)等方式治療。本例患者為輕型ⅠAS，停用胰島素、硫辛酸，采用阿卡波糖、二甲雙胍緩釋片治療后患者恢復(fù)較好，未再發(fā)生低血糖。

總之，ⅠAS已成為低血糖患者的常見(jiàn)病因之一，尤其對(duì)于曾使用胰島素治療的糖尿病患者，在排外藥物性低血糖后應(yīng)警惕該病，及時(shí)明確病因及處理可有效降低患者的死亡率。