劉振霞，支方靜，董瑜

西北大學(xué)附屬醫(yī)院/西安市第三醫(yī)院口腔科，陜西 西安 710008

口腔潰瘍?cè)趦和谇火つぜ膊≈休^為常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為口腔內(nèi)多處出現(xiàn)黃白色潰瘍，患者常感劇烈疼痛或伴煩躁、發(fā)熱等癥狀，嚴(yán)重影響兒童日常生活及飲食[1]。兒童口腔潰瘍無(wú)顯著季節(jié)性，既可單獨(dú)發(fā)生也可伴隨手足口病、感冒等發(fā)生?？谇粷冸m為口腔小疾但易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重情況下可對(duì)人體免疫功能造成影響，引發(fā)代謝功能紊亂進(jìn)而阻礙患兒生長(zhǎng)發(fā)育[2]。目前臨床對(duì)于兒童口腔潰瘍的治療主要包括全身及局部治療兩種，為促進(jìn)患兒患處快速愈合，改善進(jìn)食情況，需探求更加快速有效的治療方式。維生素為維持機(jī)體正常身體技能與代謝所必需的一類化合物，雖在人體中含量較少，但為維持人體生命活動(dòng)不可或缺的重要物質(zhì)，尤其在兒童免疫調(diào)節(jié)、生長(zhǎng)發(fā)育、新陳代謝等生理活動(dòng)具有重要作用。相關(guān)研究表明血清抗體產(chǎn)生過(guò)程中存在維生素E 參與，其對(duì)體液免疫與機(jī)體免疫均具有調(diào)節(jié)作用，特別對(duì)于新生兒中的早產(chǎn)兒來(lái)說(shuō)，維生素E 的缺乏易導(dǎo)致其出現(xiàn)溶血性貧血，影響患兒身體健康[3]。近年來(lái)重組人表皮生長(zhǎng)因子(rhEGF)在臨床中的應(yīng)用逐漸廣泛，其具有促進(jìn)創(chuàng)面快速修復(fù)、刺激細(xì)胞增殖的作用[4]。目前rhEGF 聯(lián)合維生素E 應(yīng)用于兒童口腔潰瘍的治療效果如何尚待探究，基于此，本研究將探討rhEGF聯(lián)合維生素E在兒童口腔潰瘍中的應(yīng)用效果及其對(duì)患兒癥狀的改善情況，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月至2021 年12 月西安市第三醫(yī)院收治的164例口腔潰瘍患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《口腔黏膜病學(xué)》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≤8 歲；(3)患兒家屬提前知悉且同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期參與過(guò)相關(guān)試驗(yàn)或接受過(guò)免疫、抗炎等治療者；(2)對(duì)研究所用藥物過(guò)敏或不耐受者；(3)患兒依從性較差無(wú)法配合完成治療者；(4)合并有壞死性齦口炎、手足口病等口腔黏膜感染性疾病者；(5)嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良者。采用隨機(jī)數(shù)表法將患兒分為觀察組和對(duì)照組各82例，兩組患兒的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

表1 兩組患兒的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

表1 兩組患兒的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

組別例數(shù)性別 潰瘍程度年齡(歲)體質(zhì)量(kg)對(duì)照組觀察組χ2/t值P值82 82男性45(54.88)48(58.54)女性37(45.12)34(41.46)0.224 0.636 4.13±1.16 4.36±1.22 1.237 0.218 30.42±5.31 31.53±5.47 1.318 0.189Ⅰ度16(19.51)15(18.29)Ⅱ度55(67.07)58(70.73)Ⅲ度11(13.41)9(10.98)0.312 0.856

1.2 治療方法 兩組患兒均進(jìn)行常規(guī)治療，內(nèi)容包括對(duì)癥處理、抗感染、全身支持等。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用維生素E 治療。具體方法：保持患兒口腔干凈，采用生理鹽水對(duì)創(chuàng)面進(jìn)行沖洗，刺破維生素E膠丸(吉林省華港制藥有限公司，H22022956)并涂抹于患處，3 次/d。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用rhEGF 聯(lián)合維生素E 治療。rhEGF 具體治療方法：采用消毒棉簽將潰瘍表面擦拭使其保持干燥，將rhEGF金因肽噴霧劑(深圳市華生元基因工程發(fā)展有限公司，S20010038)噴灑于口腔潰瘍處，4 次/d (早、中、晚、睡前)，2噴/次，患兒用藥后需禁食30 min以保證藥物充分吸收；每日進(jìn)行口腔清潔保證口腔干凈，采用淡鹽水漱口，飯前便后需清潔患兒手部。觀察組維生素E食用方式及頻率與對(duì)照組一致。兩組患兒連續(xù)用藥1周。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 (1)療效：根據(jù)《常見(jiàn)疾病的診斷與療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[6]對(duì)兩組患兒療效進(jìn)行判定，用藥3 d內(nèi)潰瘍面積愈合或縮小，進(jìn)食情況正?；蚋纳萍礊轱@效；潰瘍面積愈合或顯著縮小(用藥5 d內(nèi))，進(jìn)食情況正常或改善即為有效；潰瘍面積未變化(用藥7 d 內(nèi))，進(jìn)食困難且水腫、充血等癥狀無(wú)改善即為無(wú)效，其中治療有效率=1-治療無(wú)效患兒數(shù)/例數(shù)×100%。(2)癥狀改善情況：通過(guò)門診隨訪或短信、電話、微信等形式記錄患兒止痛時(shí)間、潰瘍愈合時(shí)間，并采用視覺(jué)模擬評(píng)分量表(VAS)[7]對(duì)兩組患兒疼痛程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，VAS分值為0～10分，1～3分、4～7分、8～10分依次對(duì)應(yīng)可忍受、略微煩躁，表情痛苦且煩躁不安，患兒哭鬧不止，分?jǐn)?shù)越高患兒疼痛程度越嚴(yán)重；(3)細(xì)胞免疫功能：抽取患兒治療1 d 及治療1 周后空腹靜脈血4 mL，采用美國(guó)貝克曼流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組患兒T 淋巴細(xì)胞亞群：CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平；(4)不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況：統(tǒng)計(jì)兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，隨訪6 個(gè)月，1 次/月，統(tǒng)計(jì)兩組患兒口腔潰瘍復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間及組內(nèi)比較分別采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)與獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的治療效果比較 兩組患兒均進(jìn)行為期6 個(gè)月的隨訪，隨訪過(guò)程中無(wú)失訪患兒。觀察組患兒的治療總有效率為98.78%，明顯高于對(duì)照組的91.46%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.731，P=0.030＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒的治療效果比較(例)Table 2 Comparison of treatment effects between the two groups(n)

2.2 兩組患兒的癥狀改善情況比較 觀察組患兒的止痛時(shí)間、潰瘍愈合時(shí)間明顯短于對(duì)照組，VAS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒的癥狀改善情況比較(±s)Table 3 Comparison of symptom improvement between the two groups(±s)

表3 兩組患兒的癥狀改善情況比較(±s)Table 3 Comparison of symptom improvement between the two groups(±s)

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)82 82止痛時(shí)間(h)1.53±0.44 3.18±0.96 14.149 0.001潰瘍愈合時(shí)間(d)2.16±0.62 3.46±0.84 11.276 0.001 VAS評(píng)分(分)1.53±0.46 1.97±0.67 4.903 0.001

2.3 兩組患兒治療前后的細(xì)胞免疫功能比較兩組患兒治療前的T細(xì)胞亞群水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患兒的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高，CD8+水平降低，且觀察組患兒的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對(duì)照組，CD8+水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒治療前后的細(xì)胞免疫功能比較(±s)Table 4 Comparison of cellular immune function between the two groups before and after treatment(±s)

表4 兩組患兒治療前后的細(xì)胞免疫功能比較(±s)Table 4 Comparison of cellular immune function between the two groups before and after treatment(±s)

注：與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the control group after treatment,aP＜0.05.

組別觀察組CD4+/CD8+1.05±0.29 1.83±0.51a 12.039 0.001 1.06±0.27 1.42±0.34 7.509 0.001例數(shù)82對(duì)照組82時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值CD3+(%)62.07±6.22 74.07±7.29a 11.339 0.001 61.86±6.18 70.35±7.13 8.148 0.001 CD4+(%)33.14±4.52 46.27±5.99a 15.844 0.001 32.86±4.36 40.16±5.75 9.161 0.001 CD8+(%)31.22±4.31 25.88±3.09a 9.118 0.001 30.47±4.19 28.37±3.25 3.586 0.001

2.4 兩組患兒的不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況比較 治療期間兩組患兒均出現(xiàn)局部輕度刺激痛，隨后逐漸緩解，其中對(duì)照組9 例(10.98%)，觀察組4 例(4.88%)，兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.089，P=0.148)。隨訪期間，對(duì)照組患兒復(fù)發(fā)16例(19.51%)，觀察組復(fù)發(fā)7 例(8.54%)，觀察組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.096，P=0.043)。

3 討論

口腔潰瘍?cè)诶夏昙皟和后w中均具備高發(fā)病率，患者常伴有疼痛、口腔灼熱感、進(jìn)食受阻，其發(fā)病原因可能與生活習(xí)慣不良、消化系統(tǒng)疾病、免疫力低下等多種因素有關(guān)[8]。臨床上對(duì)于口腔潰瘍的治療遵循口腔清潔的原則，常采用潰瘍處涂藥的方式以促進(jìn)創(chuàng)面愈合，但治療過(guò)程緩慢、易反復(fù)發(fā)作、根治難度大，存在一定局限性[9]。若兒童存在口腔潰瘍則會(huì)對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育及營(yíng)養(yǎng)攝入造成一定影響，rhEGF 現(xiàn)階段主要用于燒傷創(chuàng)面、口腔潰瘍、消化道潰瘍等的治療但其在創(chuàng)面及胃液中的穩(wěn)定性較差，存在一定局限性。維生素E具有氧化活性，可保護(hù)細(xì)胞膜，對(duì)不飽和脂肪酸過(guò)氧反應(yīng)具有抑制作用。馬騰[10]采用將利多卡因與維生素E 對(duì)口腔潰瘍患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示患者傷口恢復(fù)情況好，進(jìn)一步表明維生素E在治療口腔潰瘍方面具有良好應(yīng)用價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示：觀察組患兒的治療總有效率明顯高于對(duì)照組，止痛及潰瘍愈合時(shí)間較對(duì)照組短，VAS評(píng)分少于對(duì)照組，提示采用rhEGF 聯(lián)合維生素E可顯著提升療效，改善患兒癥狀。究其原因，EGF 在血管內(nèi)皮、纖維細(xì)胞等中均有表達(dá)，可對(duì)靶細(xì)胞細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換產(chǎn)生影響，具有促進(jìn)表皮黏膜組織細(xì)胞增殖、分裂的作用[11]，rhEGF為基于DNA重組技術(shù)合成的EGF衍生物，兩者具有相同生物活性。口腔潰瘍患兒的EGF 濃度低于正常水平進(jìn)而造成EGF 濃度隨潰瘍數(shù)量增加而下降影響創(chuàng)口恢復(fù)[12]，故將rhEGF 金因肽噴霧劑噴灑于患兒口腔創(chuàng)口時(shí)rhEGF 與EGF 受體結(jié)合激活多種生化酶，刺激細(xì)胞趨化，在促進(jìn)黏膜創(chuàng)面修復(fù)的同時(shí)完善膠原組織構(gòu)建、促進(jìn)上皮組織及肉芽組織的形成及生成，加速創(chuàng)面愈合速度[13]。加之維生素E具備強(qiáng)抗氧化性，可有效預(yù)防硫氨基酸、維生素A等造成的強(qiáng)氧化作用，具有良好的胃黏膜保護(hù)效果[14]，因此創(chuàng)面愈合時(shí)間顯著縮短，患兒恢復(fù)更快。兒童口腔潰瘍與機(jī)體免疫活性細(xì)胞亞群失衡有關(guān)，2020 年王薇等[15]的研究表明T 細(xì)胞亞群與患兒復(fù)發(fā)性口腔潰瘍密切相關(guān)，患兒CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+較正常人群存在不同程度變化，由淋巴因子引發(fā)的異常自身免疫反應(yīng)在口腔中即表現(xiàn)為口腔黏膜淺表組織壞死、表皮破壞，故可將T 淋巴細(xì)胞亞群作為口腔潰瘍療效判定指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示：兩組患兒治療前T 細(xì)胞亞群水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后兩組患兒的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高，CD8+水平降低，且觀察組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對(duì)照組，CD8+水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示采用rhEGF 聯(lián)合維生素可顯著改善患兒細(xì)胞免疫功能。分析其原因可能為：rhEGF 可通過(guò)對(duì)Toll樣受體2(TLR2)表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)改善患者免疫功能，另相關(guān)研究表明維生素E 的缺乏可導(dǎo)致患者出現(xiàn)感染癥狀導(dǎo)致病灶擴(kuò)散，維生素E 可對(duì)白細(xì)胞聚集進(jìn)行調(diào)控，免疫調(diào)節(jié)作用顯著，故兩者聯(lián)合患者免疫功能得到顯著改善[16]。林巖等[17]與王定成等[18]的研究結(jié)果分別表明rhEGF 與維生素E 可對(duì)患者免疫功能造成影響，進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。本研究結(jié)果還顯示，治療期間兩組患兒均出現(xiàn)輕度刺激性，但無(wú)明顯差異；6個(gè)月的隨訪期間，觀察組患兒的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，提示兩者聯(lián)合可降低兒童口腔潰瘍復(fù)發(fā)率且安全性高。

綜上所述，rhEGF 聯(lián)合維生素E 可提升口腔潰瘍患兒治療有效率、改善癥狀及細(xì)胞免疫功能、降低復(fù)發(fā)率，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。但由于本研究所用樣本量及納入樣本范圍受限導(dǎo)致研究存在一定局限性，后續(xù)將開(kāi)展進(jìn)一步研究加以證實(shí)。