馮子夜，李松巖，滕 達(dá)，胡時(shí)棟，劉帛巖，楊星朋，杜曉輝

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心普通外科，北京 100853

全球結(jié)直腸癌發(fā)病率不斷升高，其發(fā)病率居所有惡性腫瘤第3 位，癌癥相關(guān)死亡率居第2 位[1]。肝是結(jié)直腸癌最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位[2]。結(jié)直腸癌患者中，約50%在疾病發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[3]，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者中30% ～ 50%在診斷為結(jié)直腸癌的同時(shí)發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶的存在，即同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移[4]。手術(shù)切除為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metastases，CLM)患者的首選治療方式，肝轉(zhuǎn)移灶切除為CLM患者提供了更高的預(yù)后水平。但由于肝轉(zhuǎn)移病灶分布范圍較廣、病灶與鄰近脈管關(guān)系復(fù)雜、手術(shù)入路規(guī)劃困難導(dǎo)致手術(shù)切除難度較大等因素可能影響手術(shù)切除效果，患者預(yù)后往往較差[5]。本研究的目的是分析CLM 患者的臨床表現(xiàn)，探索患者預(yù)后的關(guān)聯(lián)因素。

資料與方法

1 研究對(duì)象 選取2015 年4 月 - 2019 年3 月就診于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心并行同時(shí)性手術(shù)切除原發(fā)腫瘤及肝轉(zhuǎn)移腫瘤病灶的CLM 患者，所有患者術(shù)前均簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前通過(guò)影像學(xué)檢查(腹部增強(qiáng)CT、磁共振等)診斷為同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，行同時(shí)性手術(shù)切除腸道原發(fā)腫瘤病灶及肝轉(zhuǎn)移腫瘤病灶，術(shù)后病理檢查證實(shí)腸道原發(fā)病灶為腺癌或黏液腺癌，肝病灶為腸道轉(zhuǎn)移灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重器官功能障礙，合并自身免疫系統(tǒng)疾病，既往惡性腫瘤病史，診斷時(shí)即發(fā)現(xiàn)存在肝外轉(zhuǎn)移灶。所有患者簽署知情同意書(shū)，研究方案經(jīng)解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫審第S2021-340-01 號(hào))。

2 研究方法 收集納入患者的臨床資料、原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶特征、手術(shù)相關(guān)指標(biāo)。對(duì)患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，每3 個(gè)月1 次，了解患者生存狀態(tài)，以死亡為隨訪(fǎng)終點(diǎn)，隨訪(fǎng)截至2022 年3 月。根據(jù)患者肝轉(zhuǎn)移灶分布位置，將患者分為單側(cè)肝轉(zhuǎn)移組及雙側(cè)肝轉(zhuǎn)移組。為減少偏倚影響，利用傾向評(píng)分匹配方法，以新輔助治療及術(shù)后化療為匹配因素，匹配容差設(shè)置為0.05，對(duì)兩組患者進(jìn)行匹配。比較匹配后兩組患者生存時(shí)間及相關(guān)指標(biāo)，針對(duì)患者預(yù)后影響因素進(jìn)行單因素分析，將單因素分析中有顯著影響的因素納入多因素分析中，分析CLM患者預(yù)后的關(guān)聯(lián)因素。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用±或Md(IQR)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-Whitney 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。采用Kaplan-Meier法估計(jì)總生存期(overall survival，OS)，采用logrank 檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析。采用Cox 回歸模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 患者基本資料與生存情況 本研究對(duì)174 例患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，其中17 例患者失訪(fǎng)，共納入符合條件患者157 例，其中男性100 例，女性57 例。157 例患者中153 例(97.5%)在術(shù)后隨訪(fǎng)6 個(gè)月以上。其中115 例(73.2%)為單側(cè)肝轉(zhuǎn)移，42 例(26.8%)為雙側(cè)肝轉(zhuǎn)移。傾向評(píng)分匹配后共納入31 組患者。兩組患者在肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、OS 及3 年生存率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，性別、年齡、手術(shù)時(shí)間、肝轉(zhuǎn)移灶切除方式、出血量、新輔助治療、術(shù)后化療、原發(fā)灶位置、原發(fā)灶直徑、原發(fā)灶分化程度、T 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、靜脈癌栓、癌結(jié)節(jié)數(shù)量、轉(zhuǎn)移灶直徑、術(shù)前癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)水平、術(shù)前CA199水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基本資料及臨床資料比較Tab. 1 Comparison of basic and clinical data between the two groups

2 患者預(yù)后影響因素的單因素分析 本研究中所有患者的中位生存時(shí)間為29.0 個(gè)月。3 年總生存率為41.9%。單因素分析顯示，原發(fā)腫瘤位于右半結(jié)腸、病理證實(shí)原發(fā)腫瘤分化程度為低分化、雙側(cè)肝轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目＞3 個(gè)、術(shù)前CEA＞10 ng/mL 是減少患者OS 及3 年生存率的預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 總生存期預(yù)后因素的單因素分析Tab. 2 Univariate analysis of prognostic factors on overall survival

3 患者預(yù)后影響因素的多因素分析 將原發(fā)腫瘤位于右半結(jié)腸、病理證實(shí)原發(fā)腫瘤分化程度為低分化、雙側(cè)肝轉(zhuǎn)移灶分布、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目＞3 個(gè)、術(shù)前CEA＞10 ng/mL、術(shù)前CA199＞27 ng/mL 這6 個(gè)指標(biāo)進(jìn)一步納入多因素分析，結(jié)果顯示，原發(fā)腫瘤位于右半結(jié)腸(HR=4.067，95%CI：1.738 ～9.516，P=0.001)、分化程度為低分化(HR=2.482，95%CI：1.280 ～ 4.812，P=0.007)、雙側(cè)肝轉(zhuǎn)移(HR=2.263，95%CI：1.008 ～ 5.079，P=0.048)、術(shù)前CEA＞10 ng/mL (HR=2.230，95%CI：1.048 ～4.747，P=0.037)、術(shù)前CA199＞27 ng/mL (HR=2.049，95%CI：1.008 ～ 4.166，P=0.048)患者預(yù)后較差(表3)。根據(jù)每個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素估計(jì)的總生存期曲線(xiàn)見(jiàn)圖1。

圖1 根據(jù)獨(dú)立危險(xiǎn)因素比較肝切除術(shù)后總生存期的Kaplan-Meier 曲線(xiàn)A：原發(fā)腫瘤位置；B：分化程度；C：肝轉(zhuǎn)移灶分布位置；D：CEA 水平；E：CA199 水平Fig.1 Kaplan Meier curve for comparing overall survival after hepatectomy based on independent risk factorsA: Location of primary tumor; B: Differentiated; C: Location of metastases; D: CEA level; E: CA199 level

表3 總生存期預(yù)后因素的多因素分析Tab. 3 Multivariate analysis of prognostic factors on overall survival

討 論

對(duì)于評(píng)估可手術(shù)切除的CLM 患者來(lái)說(shuō)，行根治性切除術(shù)始終為首選治療方案，肝切除術(shù)可能為CLM 患者提供更長(zhǎng)的OS。以往研究表明，肝轉(zhuǎn)移灶的相關(guān)指標(biāo)，如肝腫瘤大小及數(shù)量、切緣陰性等均是影響患者預(yù)后的因素。由于肝轉(zhuǎn)移灶解剖位置的差異，行肝轉(zhuǎn)移灶根治性切除術(shù)之前，需要根據(jù)肝轉(zhuǎn)移灶的解剖位置，制定個(gè)體化的手術(shù)方案[5]。

在本研究中，根據(jù)肝轉(zhuǎn)移灶分布位置對(duì)CLM患者進(jìn)行分組，分析CLM 患者的臨床特征，進(jìn)而探索了患者預(yù)后相關(guān)因素。對(duì)比發(fā)現(xiàn)，單側(cè)肝轉(zhuǎn)移組患者相比于雙側(cè)肝轉(zhuǎn)移組患者，OS 更長(zhǎng)[19.00(13.0，37.0)個(gè)月vs38.00(20.0，48.0)個(gè)月]、3 年生存率更高(29.0%vs54.8%)。雙側(cè)肝轉(zhuǎn)移組患者肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目相對(duì)較多(P＜0.05)、分布范圍較廣、病灶與鄰近脈管關(guān)系復(fù)雜、手術(shù)入路規(guī)劃困難，增加了手術(shù)切除的難度，延長(zhǎng)了手術(shù)時(shí)間。多因素分析發(fā)現(xiàn)，CLM 患者行同時(shí)性肝切除術(shù)后預(yù)后不良與原發(fā)腫瘤位于右半結(jié)腸、原發(fā)腫瘤低分化、雙側(cè)肝轉(zhuǎn)移、術(shù)前CEA＞10 ng/mL 和術(shù)前CA199＞27 ng/mL 相關(guān)。

我們發(fā)現(xiàn)雙側(cè)肝轉(zhuǎn)移組患者相比于單側(cè)肝轉(zhuǎn)移組患者OS 及3 年生存率均較低，可能是由于肝轉(zhuǎn)移灶分布位置差異影響了肝切除術(shù)的切除范圍，而肝轉(zhuǎn)移灶切除的可行性主要取決于剩余肝體積和腫瘤與肝脈管的解剖關(guān)系[6]。充分了解肝轉(zhuǎn)移灶與周?chē)}管間的解剖關(guān)系，這對(duì)于幫助制定詳細(xì)的手術(shù)計(jì)劃及預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。肝細(xì)胞癌病灶即使緊貼肝靜脈或Glisson 鞘，也可剝離切除。但與肝細(xì)胞癌不同，CLM 患者肝轉(zhuǎn)移病灶具有較高的浸潤(rùn)能力，如果行剝離切除則會(huì)增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[7]。因此，行肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)時(shí)，應(yīng)保證充足的切除范圍，切緣陽(yáng)性是降低患者術(shù)后OS 的影響因素[8-10]。當(dāng)肝轉(zhuǎn)移病灶附著于大血管時(shí)，不論病灶大小，均需切除相應(yīng)血管，必要情況下需要行肝節(jié)段切除、半肝切除和門(mén)靜脈重建等術(shù)式[11-12]。

左右結(jié)腸胚胎時(shí)期起源不同、血供不同，其癌基因和抑癌基因的突變率也不同。既往研究發(fā)現(xiàn)右半結(jié)腸癌與MMR、KRAS、BRAF、miRNA-31相關(guān)，左半結(jié)腸癌與CIN、p53、NRAS、miRNA-146a、miRNA-147b、miRNA-1288 相關(guān)[13]。原發(fā)腫瘤的位置對(duì)輔助治療的效果具有一定的影響，與接受化療(FOLFOX 或FOLFIRI) + 貝伐單抗的患者相比，接受一線(xiàn)化療(FOLFOX 或FOLFIRI) +西妥昔單抗治療的左半結(jié)腸癌KRAS 野生型患者的OS 較右半結(jié)腸癌長(zhǎng)。研究表明，將抗EGFR 單克隆抗體西妥昔單抗添加到 FOLFIRI 中，可顯著改善KRAS 野生型左半結(jié)腸癌患者一線(xiàn)治療的無(wú)進(jìn)展生存期、OS 和客觀(guān)緩解率[14]。從病理學(xué)角度來(lái)看，與左半結(jié)腸癌相比，右半結(jié)腸癌病理類(lèi)型更傾向于低分化，多為黏液組織型，且右半結(jié)腸癌常伴有貧血、腸穿孔、梗阻等并發(fā)癥。以上因素可能導(dǎo)致原發(fā)腫瘤為右半結(jié)腸癌往往與預(yù)后較差相關(guān)。

術(shù)前行新輔助治療已經(jīng)被證實(shí)為影響患者預(yù)后的重要因素，術(shù)前行新輔助治療可以減少原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶腫瘤的大小、數(shù)量及分布，提高可切除性，術(shù)后輔助治療可降低復(fù)發(fā)率并可能改善預(yù)后[15-17]。當(dāng)前，針對(duì)CLM 患者的一線(xiàn)化療方案主要包括含奧沙利鉑和(或)伊立替康的氟尿嘧啶方案。NCCN 指南將FOLFOX(氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑)、FOLFIRI(氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康)、XELOX(卡培他濱和奧沙利鉑)和FOLFOXIRI(氟尿嘧啶、亞葉酸、奧沙利鉑和伊立替康)列為系統(tǒng)治療的一線(xiàn)方案[18]。一項(xiàng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前新輔助治療與OS 顯著提高相關(guān)[19]。

CEA 及CA199 是結(jié)直腸癌及肝癌的重要腫瘤標(biāo)志物。CEA 是一種糖蛋白癌胚抗原，在許多上皮性腫瘤中表達(dá)。70%的CRC 患者在診斷時(shí)CEA水平較高，這使其成為切除后治療和監(jiān)測(cè)疾病的一個(gè)很好的標(biāo)志。CA199 是一種高分子量的糖蛋白，可以釋放到血液中。該標(biāo)志物主要用于胰腺癌、結(jié)直腸癌和胃癌的診斷。CEA 與CA199 聯(lián)合檢測(cè)可提高結(jié)直腸癌的診斷敏感度。通過(guò)監(jiān)測(cè)CEA、CA199 水平可作為評(píng)估疾病分期和生存率的術(shù)后預(yù)后因素。術(shù)前其血清水平升高提示疾病晚期，術(shù)后隨訪(fǎng)過(guò)程中其血清水平升高強(qiáng)烈提示復(fù)發(fā)可能[20]，術(shù)前血清CEA 水平＞10 ng/mL[21]、CA199 水平＞27 ng/mL[22]是患者預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因素。原發(fā)腫瘤分化程度是影響CLM 患者預(yù)后的重要因素。低分化腫瘤有轉(zhuǎn)移的傾向，導(dǎo)致預(yù)后較差，而中高分化腫瘤的預(yù)后則較好[23]。

綜上所述，雙側(cè)肝轉(zhuǎn)移的CLM 患者肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)量相對(duì)更多、OS 及3 年生存率相對(duì)更低。原發(fā)腫瘤位于右半結(jié)腸、原發(fā)腫瘤低分化、雙側(cè)肝轉(zhuǎn)移、術(shù)前CEA＞10 ng/mL 以及術(shù)前CA199＞27 ng/mL可能是影響CLM 患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。針對(duì)具有以上特征的CLM 患者，圍術(shù)期應(yīng)考慮調(diào)整治療方案，手術(shù)治療前后增加輔助治療，以改善這類(lèi)高危人群預(yù)后。然而，本研究為單中心、回顧性研究，且樣本量較少，結(jié)果存在一定局限性，有待進(jìn)一步開(kāi)展多中心、大樣本、前瞻性研究驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)馮子夜：研究設(shè)計(jì)、實(shí)施，數(shù)據(jù)采集、分析、解釋?zhuān)恼伦珜?xiě)；李松巖：研究設(shè)計(jì)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，具體實(shí)施指導(dǎo)；滕達(dá)：數(shù)據(jù)采集、分析；胡時(shí)棟：數(shù)據(jù)采集、分析；劉帛巖：統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法可靠性；楊星朋：統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，數(shù)據(jù)解釋?zhuān)欢艜暂x：研究設(shè)計(jì)及具體實(shí)施指導(dǎo)。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突。

數(shù)據(jù)共享聲明本篇論文相關(guān)數(shù)據(jù)可依據(jù)合理理由從作者處獲取，Email：fzy18019090102@163.com。