譚文彬，李 佳

南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東廣州 510010

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，其中胰島素抵抗和胰島β 細(xì)胞功能障礙是兩大重要發(fā)病機(jī)制，β 細(xì)胞總數(shù)(β-cell mass，BCM)減少和(或)功能減退是其主要的病理生理改變。目前，糖尿病的診斷及評(píng)估主要依賴于生化指標(biāo)，如空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白、胰島素水平、C 肽水平、β 細(xì)胞功能的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估等。但上述生化指標(biāo)的應(yīng)用存在一定的局限性，如無法準(zhǔn)確反映胰島BCM 變化。同時(shí)，臨床上也很少關(guān)注DM 患者胰腺的影像學(xué)改變。胰腺作為分泌胰島素的器官，隨著糖尿病的發(fā)生、發(fā)展也會(huì)發(fā)生相應(yīng)病理改變。若能夠追蹤到這些病理變化，并從不同層面將其可視化，將有助于更好地了解糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。近年來，許多學(xué)者在糖尿病胰腺可視化領(lǐng)域展開了深入研究，從不同角度拓寬了糖尿病胰腺的觀察層面，并已初顯成效。尤其是基于磁共振及核醫(yī)學(xué)成像的BCM 成像技術(shù)取得了重大進(jìn)展，顯著提高了BCM 量化檢測(cè)的精度，使我們可以更直觀地了解BCM 的動(dòng)態(tài)變化。因此，影像學(xué)可能會(huì)成為除了生化指標(biāo)外，對(duì)糖尿病進(jìn)行早期預(yù)警和監(jiān)測(cè)的一種非侵入性臨床手段以及評(píng)估糖尿病的潛在工具。然而，盡管糖尿病胰腺成像技術(shù)取得令人矚目的發(fā)展，但目前該領(lǐng)域的研究大多局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)層面，缺乏臨床應(yīng)用的可靠數(shù)據(jù)，各類成像技術(shù)的臨床普適性及推廣應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步評(píng)估。

本文就糖尿病胰腺超聲、CT、磁共振及核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，以期增加臨床醫(yī)師對(duì)糖尿病患者胰腺影像學(xué)變化的認(rèn)識(shí)，推動(dòng)糖尿病預(yù)測(cè)、診斷、治療、隨訪等研究，為糖尿病胰腺影像學(xué)檢查方法的開發(fā)與發(fā)展提供參考。

1 超聲成像技術(shù)在糖尿病胰腺成像中的應(yīng)用

臨床上胰腺超聲檢查主要用于觀察胰腺大小、輪廓及胰腺回聲。而糖尿病糖脂代謝紊亂問題突出，可導(dǎo)致脂肪異位沉積，引起超聲下器官回聲增強(qiáng)。Oh 等[1]的一項(xiàng)分析胰腺回聲增強(qiáng)及其危險(xiǎn)因素的研究發(fā)現(xiàn)，中重度的胰腺回聲增強(qiáng)是糖尿病前期和(或)糖尿病的良好預(yù)測(cè)因子，文中還提出胰腺回聲增強(qiáng)與血糖控制不良相關(guān)，是反映血糖控制水平的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)[2]。由此推測(cè)，超聲觀察胰腺的回聲改變，對(duì)篩查糖尿病有一定價(jià)值。但傳統(tǒng)二維超聲圖像的判讀受儀器和主觀因素的影響較大，難以保證診斷的準(zhǔn)確性，同時(shí)僅從這些方面描述糖尿病胰腺也缺乏特異性。而近年來，超聲彈性成像技術(shù)和超聲造影(contrastenhanced ultrasound，CEUS)技術(shù)的應(yīng)用，拓寬了常規(guī)超聲的觀察層面，在糖尿病胰腺可視化中初顯成效。

1.1 超聲彈性成像技術(shù) 超聲彈性成像技術(shù)是根據(jù)不同組織在外力作用下產(chǎn)生形變程度的不同，采集組織受壓前后回聲信號(hào)移動(dòng)幅度，來判別其彈性大小、推斷組織發(fā)生病變可能性的技術(shù)。He 等[3]發(fā)現(xiàn)合并DM 微血管病變的患者，其胰腺剪切波速度(shear wave velocity，SWV)顯著升高(P＜0.01)，且胰體SWV 值升高的患者，其微血管并發(fā)癥發(fā)生率顯著升高(OR=39.25， 95%CI：3.72 ～ 415.30)。Nouran 等[4]使用剪切波彈性成像，其所測(cè)得彈性模量在初發(fā)T1DM 患兒中較低，在病程較長、合并糖尿病腎病和神經(jīng)病變的T1DM 患兒中較高，表明胰腺僵硬程度與1 型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)患者病程持續(xù)時(shí)間相關(guān)。據(jù)此，胰腺超聲彈性成像技術(shù)可作為評(píng)估DM 微血管病變的工具，提示DM 相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，但其是否可以間接反映DM 微血管病變的嚴(yán)重程度，還需進(jìn)一步驗(yàn)證。同時(shí)，目前該項(xiàng)技術(shù)的研究主要用于評(píng)估胰腺占位性病變，用于評(píng)估糖尿病血管病變的可行性仍需要大樣本數(shù)據(jù)支持。

1.2 超聲造影 CEUS 是在常規(guī)超聲的基礎(chǔ)上，通過靜脈注射造影劑，捕獲靶器官血流分布和灌注情況的成像技術(shù)。St Clair 等[5]使用低劑量鏈脲佐菌素(可引起β 細(xì)胞損傷而無明顯的高血糖)處理小鼠，通過CEUS 獲取其胰腺血流動(dòng)力學(xué)信息，發(fā)現(xiàn)小鼠胰腺血液再灌注速率顯著增加，表明CEUS 可檢測(cè)非高血糖狀態(tài)下與β 細(xì)胞損傷相關(guān)的胰腺血流動(dòng)力學(xué)變化。此外，Ramirez 等[6]用CEUS 檢測(cè)T1DM 小鼠的胰島炎癥后指出，與非DM 小鼠相比，在T1DM 早期階段即可檢測(cè)到小鼠胰腺和胰島內(nèi)造影劑特異性積累，并且其積累量與胰島炎癥浸潤水平相關(guān)，提示CEUS 可作為篩查糖尿病早期患者的有效工具之一。此成像技術(shù)所使用的微泡造影劑已獲批在超聲心動(dòng)圖及肝成像中使用[6]，表明此項(xiàng)技術(shù)具備臨床安全性。但目前該技術(shù)在糖尿病胰腺評(píng)估中尚無相關(guān)判讀及評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，且如何實(shí)現(xiàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成果向臨床轉(zhuǎn)化，仍有待進(jìn)一步研究。

2 計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)成像技術(shù)在糖尿病胰腺成像中的應(yīng)用

目前臨床上DM 患者胰腺CT 檢查大多集中于描述胰腺形態(tài)、體積、密度及與周圍組織關(guān)系。雖然胰腺的形態(tài)學(xué)變化在一定程度上可反映DM 的病程進(jìn)展，但僅評(píng)估形態(tài)學(xué)變化并不能完全反映胰腺功能變化。而CT 紋理分析和灌注成像技術(shù)可視化了傳統(tǒng)胰腺形態(tài)學(xué)以外的改變，使我們可以更加深入地了解DM 患者胰腺情況。

2.1 CT 紋理分析技術(shù) CT 紋理分析技術(shù)是指通過一定的圖像處理技術(shù)提取出組織紋理特征，獲得紋理的定量或定性描述的處理過程。蘇麗平等[7]發(fā)現(xiàn)，DM 及血糖調(diào)節(jié)受損患者相比健康人群，胰腺紋理模式更粗糙、強(qiáng)度值差異更大，且DM 患者胰腺成像外觀更暗，密度更不均。提示胰腺紋理分析在診斷DM 及提高血糖調(diào)節(jié)受損和DM鑒別能力方面的潛力，有助于早期發(fā)現(xiàn)胰腺功能減退。Jang 等[8]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者CT 紋理分析具有較高的方差、球形度、灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix，GLCM)熵和較低的GLCM對(duì)比度。但CT 紋理分析技術(shù)用于觀察糖尿病胰腺的研究較少，臨床適用性僅有少數(shù)研究結(jié)果支撐。

2.2 CT 灌注成像 CT 灌注成像是一種在靜脈快速團(tuán)注造影劑時(shí)，對(duì)靶組織進(jìn)行連續(xù)掃描，并利用不同的數(shù)學(xué)模型，計(jì)算出灌注參數(shù)值，從而對(duì)組織血流灌注情況作出評(píng)價(jià)的成像工具。鄒斌[9]對(duì)2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)進(jìn)行胰腺CT 灌注分析，發(fā)現(xiàn)T2DM 組胰腺毛細(xì)血管通透性、達(dá)峰時(shí)間高于對(duì)照組，血容量、血流量低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；而血糖控制不佳組與控制理想組的比較中，也觀察到了相同的結(jié)果，說明該技術(shù)可為DM 診斷及疾病治療評(píng)估提供參考依據(jù)，但目前其在糖尿病胰腺可視化方面研究較少，有待進(jìn)一步改善和評(píng)估。

3 磁共振成像技術(shù)在糖尿病胰腺成像中的應(yīng)用

由于可以任意方位及多參數(shù)對(duì)比成像，磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)成像技術(shù)具有優(yōu)秀的空間分辨率和軟組織對(duì)比度。此外，其包含的多種成像序列以及分析技術(shù)可較全面地評(píng)價(jià)糖尿病胰腺的結(jié)構(gòu)和功能變化。近年來，MRI灌注成像技術(shù)的發(fā)展，極大地豐富了我們對(duì)胰腺本身供血血管，尤其是胰腺β 細(xì)胞周圍脈管系統(tǒng)病變的了解，為探究糖尿病的發(fā)病機(jī)制提供了另一角度。

3.1 彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI) ?ahan 等[10]使用DWI 分析T2DM 患者胰腺表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)，發(fā)現(xiàn)DM 組的胰腺平均ADC 值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)，且與年齡、糖化血紅蛋白(glycated haemoglobin A1c，HbA1c)水平及疾病病程呈正相關(guān)。表明胰腺ADC 值有望作為評(píng)估胰腺功能的新指標(biāo)，在推斷DM 病程及制定隨訪策略中發(fā)揮作用。但Tokunaga 等[11]有關(guān)暴發(fā)性T1DM 胰腺DWI 的研究，發(fā)現(xiàn)患者胰腺ADC 值顯著降低，且與血糖水平呈負(fù)相關(guān)，與血pH 值呈正相關(guān)，與年齡、HbA1c 水平無關(guān)。暴發(fā)性T1DM 患者的胰腺ADC 值顯著降低，可能間接反映其病情的嚴(yán)重程度，表明DWI 可能是診斷暴發(fā)性T1DM 的有效工具。但如何解釋上述兩項(xiàng)研究的ADC 值差異，同時(shí)其是否受病程長短、發(fā)病急緩、糖尿病類型等因素影響，仍需進(jìn)一步闡明，而在澄清DM 胰腺與ADC 值的關(guān)系之前，此技術(shù)尚不能應(yīng)用于臨床DM 胰腺評(píng)估實(shí)踐中。

3.2 磁共振灌注成像

3.2.1 動(dòng)態(tài)造影增強(qiáng)磁共振成像 動(dòng)態(tài)造影增強(qiáng)磁共振成像是指通過快速、連續(xù)、重復(fù)的成像方法，獲取組織注入造影劑前后的圖像，觀察造影劑在組織中流入、擴(kuò)布以及廓清的情況，從而推斷組織微循環(huán)功能。Canzano 等[12]發(fā)現(xiàn)，T1DM患者β 細(xì)胞缺失的胰島脈管系統(tǒng)血管管徑更小、密度更高，而β 細(xì)胞尚存的脈管系統(tǒng)表現(xiàn)卻截然相反。這些改變表明胰島β 細(xì)胞可能在維持胰島脈管系統(tǒng)方面起著重要作用，換言之，胰島脈管系統(tǒng)的改變可能導(dǎo)致β 細(xì)胞功能缺陷或β 細(xì)胞丟失。然而，這兩者之間的因果關(guān)系，即胰腺微循環(huán)改變是DM 發(fā)展的結(jié)果，還是引發(fā)DM 的病因，仍需進(jìn)一步研究。

3.2.2 血氧水平依賴磁共振成像(blood oxygen leveldependent MRI，BOLD-MRI) BOLD-MRI 是以體內(nèi)脫氧血紅蛋白為對(duì)比，反映組織血氧水平變化的成像技術(shù)。血糖水平升高可刺激胰島素分泌增加，胰島β 細(xì)胞呼吸運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，耗氧量增加，引起脫氧血紅蛋白生成增多、β 細(xì)胞缺氧，從而導(dǎo)致β 細(xì)胞凋亡和功能障礙[13]。由此測(cè)定的葡萄糖刺激后胰島β 細(xì)胞耗氧量增加率，可能間接反映β 細(xì)胞功能變化，且目前已有BOLD-MRI 用于評(píng)估DM 患者腎缺氧改變的相關(guān)報(bào)道[14]。據(jù)此，BOLD-MRI 可作為評(píng)估β 細(xì)胞功能的新方法，但由于監(jiān)測(cè)技術(shù)的限制及容易受自身呼吸運(yùn)動(dòng)及胃腸道蠕動(dòng)影響的特點(diǎn)[15]，胰腺BOLD 成像實(shí)施難度較大，且鮮有相關(guān)報(bào)道，因此其臨床適用性還有待進(jìn)一步研究。

3.2.3 動(dòng)脈自旋標(biāo)記磁共振成像(arterial spin labeling MRI，ASL-MRI) ASL-MRI 是一種利用動(dòng)脈血液中的水分子作為內(nèi)源性對(duì)比劑而實(shí)現(xiàn)血流成像的功能磁共振技術(shù)。有學(xué)者利用胰腺ASL-MRI 觀察到正常人口服葡萄糖后，與葡萄糖刺激胰島素分泌模式一致的胰腺血流量變化[16]。這提示胰腺ASL-MRI 具有通過監(jiān)測(cè)胰腺血流變化、間接反映血糖調(diào)節(jié)能力的潛在價(jià)值。同樣的，目前該技術(shù)在DM 胰腺可視化領(lǐng)域的研究較少，需要進(jìn)一步完善及評(píng)估。

4 分子探針及分子成像技術(shù)在糖尿病胰腺成像中的應(yīng)用

糖尿病發(fā)生、發(fā)展與胰島BCM 減少和β 細(xì)胞功能減退密切相關(guān)，而在DM 病程中，兩者的變化并不完全一致。在胰島素分泌不足引起的高血糖癥狀出現(xiàn)之前，BCM 就已開始逐漸減少。因此，準(zhǔn)確檢測(cè)BCM，了解其動(dòng)態(tài)變化，對(duì)早期篩查、診斷DM、研究糖尿病發(fā)病機(jī)制及病程演變具有重大意義。然而血漿C 肽水平等常規(guī)生化檢測(cè)并不能提供有關(guān)BCM 的直接信息。以往檢測(cè)BCM 主要依賴胰腺活檢等侵入性手段，但由于操作的創(chuàng)傷性，研究多局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和尸體解剖層面。近年來，MRI 及核醫(yī)學(xué)成像等非侵入性技術(shù)的發(fā)展，為BCM 定量檢測(cè)提供了新的成像方法，而實(shí)現(xiàn)這一技術(shù)的基礎(chǔ)是多種胰島β 細(xì)胞特異性探針的開發(fā)。有研究指出，為保證BCM 測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確性，特異性探針與β 細(xì)胞的結(jié)合力需高于周圍外分泌組織1 000 倍以上[17]。而經(jīng)過多次更新及深入研發(fā)，目前多數(shù)探針已經(jīng)顯示出胰腺組織的高度親和力，但由于胰島僅占胰腺體積的1% ～ 2%，如何在保證體積非常小的胰島特異性定位的同時(shí)，避免胰周組織器官的非特異性攝取及胰腺非β 細(xì)胞共定位的干擾，一直是限制此項(xiàng)技術(shù)發(fā)展及向臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的主要瓶頸。因此，盡管基于磁共振及核醫(yī)學(xué)成像的β 細(xì)胞成像技術(shù)極具發(fā)展前景，但缺乏有說服力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，導(dǎo)致此項(xiàng)技術(shù)目前局限應(yīng)用于臨床前實(shí)驗(yàn)層面。

4.1 基于核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)的特異性探針

4.1.1 抗體 - 抗原靶向探針抗二肽基肽酶6(dipeptidyl peptidase 6，DPP6)納米抗體 DPP6 是一種胰島α 和β 細(xì)胞特異性表達(dá)的生物標(biāo)志物，其在胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞的表達(dá)量比外分泌細(xì)胞高出近20 倍，并且炎癥反應(yīng)及代謝水平均不會(huì)顯著改變其表達(dá)量[18]，提示DPP6 是BCM 成像的特異性靶標(biāo)?；谶@一發(fā)現(xiàn)，Demine 等[19]制備了一種靶向抗DPP6 納米抗體4hD29，隨后通過99mTc 標(biāo)記的4hD29 納米抗體在移植人胰島EndoC-βH1 細(xì)胞大鼠模型中進(jìn)行β 細(xì)胞顯影，結(jié)果顯示該探針特異性結(jié)合人胰島細(xì)胞，且其信號(hào)強(qiáng)度與細(xì)胞移植數(shù)量呈正相關(guān)。此外，在使用[68Ga]NCS-NOTA標(biāo)記的4hD29 納米抗體檢測(cè)移植Kelly 人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(一種與人類β 細(xì)胞DPP6 表達(dá)水平相似的細(xì)胞系)大鼠的顯影情況時(shí)也觀察到了相似的結(jié)果[19]。然而，目前關(guān)于4hD29 納米抗體的應(yīng)用仍局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，同時(shí)胰腺α 細(xì)胞輕度表達(dá)DPP6 也進(jìn)一步限制了其在量化人內(nèi)源性BCM 中的推廣使用。

4.1.2 受體靶向探針

(1) 胰高血糖素樣肽-1 受體(glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R)靶向探針：研究表明GLP-1R 在β 細(xì)胞中高度表達(dá)，在其他胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞和胰腺外分泌組織中不表達(dá)或表達(dá)量極低，同時(shí)胰外器官如腸道、肝、腎表達(dá)量均低于胰腺[20]，表明GLP-1R 是BCM 成像的另一個(gè)極具潛力的特異性靶標(biāo)。但由于體內(nèi)二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP4)可快速降解胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)，所以GLP-1 血漿半衰期極短，不能作為理想的放射性標(biāo)記示蹤劑。因此，研究人員開發(fā)了不受DPP4 降解的GLP-1類似物，如腸促胰素類似物多肽3(exendin-3)和腸促胰素類似物多肽4(exendin-4)[21]。Li 等[22]通過GLP-1R 靶向探針[68Ga]Ga-HBED-CC-MAL-Cys39-exendin-4([68Ga]Ga-4)評(píng)估BCM 生物學(xué)特性的研究發(fā)現(xiàn)，[68Ga]Ga-4 特異性聚集于正常大鼠胰腺組織中。與正常對(duì)照大鼠相比，DM 大鼠胰腺攝取示蹤劑減少(減少約62%)。此外，該探針還表現(xiàn)出快速的達(dá)峰時(shí)間和快速腎清除率。另外，Boss 等[23]觀察68Ga-NODAGA-exendin-4 探針在人體的生物分布情況，發(fā)現(xiàn)其在腎的攝取量最高，其次是胰腺，胰周器官如肝、脾、腸道攝取較少。值得注意的是，Joosten 等[24]的一項(xiàng)探討高血糖和胰島炎癥對(duì)自發(fā)性T1DM 小鼠對(duì)[111In]In-DTPA-exendin-3攝取影響的研究顯示，該探針特異性結(jié)合于小鼠胰腺，同時(shí)示蹤劑攝取量不受胰島炎癥或高糖毒性的影響，且胰腺示蹤劑攝取量隨DM 病程延長或BCM 降低而減少，兩者之間存在線性關(guān)系。然而，該項(xiàng)研究也同時(shí)指出，β 細(xì)胞完全喪失的小鼠，其胰腺仍可攝取[111In]In-DTPA-exendin-3，表明該探針還靶向結(jié)合胰島β 細(xì)胞外的胰腺組織，導(dǎo)致高估了BCM 測(cè)量值[24]。另外，Eriksson 等[25]研究了胰腺攝取68Ga-DO3A-VS-Cys40-exendin-4 的物種差異性，發(fā)現(xiàn)不同物種間胰腺攝取存在顯著差異，表明不同物種間β 細(xì)胞GLP-1R 分布密度不同。盡管GLP-1R 是BCM 成像中最具潛力的生物靶標(biāo)，但由于其物種變異性，使得我們難以建立可靠的動(dòng)物模型，這將影響探針的開發(fā)，限制動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的成果向人體推廣應(yīng)用。

(2) G 蛋白偶聯(lián)受體44 (G-protein-coupled receptors 44，GPR44)靶向探針：據(jù)報(bào)道，GPR44在人胰腺或其他大型動(dòng)物(如非人靈長類動(dòng)物和豬)的β 細(xì)胞中高度表達(dá)，在外分泌胰腺或其他內(nèi)分泌組織中鮮有表達(dá)，由此被認(rèn)為是極具發(fā)展前景的監(jiān)測(cè)BCM 的生物標(biāo)志物[21]。有學(xué)者利用GPR44 靶向放射性配體[11C]AZ12204657 對(duì)人胰腺切片進(jìn)行體外放射自顯影，發(fā)現(xiàn)在非DM 胰腺切片中，[11C]AZ12204657主要集中分布于在胰島組織中；在T2DM 患者胰腺中，示蹤劑局部結(jié)合于β 細(xì)胞功能正常的胰島相；而在β 細(xì)胞缺乏的T1DM 患者胰腺切片中沒有觀察到示蹤劑的特異性結(jié)合[26]。Cheung 等[27]用11C 標(biāo)記選擇性GPR44拮抗劑MK-7246，觀察豬體內(nèi)GPR44 生物分布情況，發(fā)現(xiàn)胰腺在成像背景上顯示清晰，然而該研究也觀察到胰腺與示蹤劑結(jié)合率較低，同時(shí)示蹤劑經(jīng)肝、膽及腸道排泄，可能會(huì)影響胰頭及胰體部成像觀察[28]。

(3) 多巴胺受體靶向探針：研究已證實(shí)多巴胺D2 受體(dopamine D2 receptor，D2R)、多巴胺D3受體(dopamine D3 receptor，D3R)與人胰島β 細(xì)胞共定位，并且D2R、D3R 可介導(dǎo)多巴胺抑制葡萄糖刺激所引起的胰島素分泌[29]。同時(shí)T1DM 患者胰腺免疫組化分析中未觀察到D2R、D3R 或胰島素的免疫染色，提示β 細(xì)胞功能減退或數(shù)量減少可同時(shí)伴有D2R、D3R 的喪失[30]，據(jù)此，多巴胺受體可能是潛在的BCM 檢測(cè)靶標(biāo)。Bini 等[30]使用D3R 特異性探針11C-(+)-PHNO 標(biāo)記顯影，發(fā)現(xiàn)健康對(duì)照組胰腺平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值較T1DM 組顯著增高，但該探針主要經(jīng)腎、膀胱排泄，因此同時(shí)也觀察到成像背景上腎的高信號(hào)影，同時(shí)鑒于11C 半衰期(t1/2=20 min)較短，其臨床應(yīng)用會(huì)進(jìn)一步受到限制。

4.1.3 小分子探針 胰腺是兼具內(nèi)、外分泌功能的器官，同時(shí)接受交感和副交感神經(jīng)的雙重支配，且與神經(jīng)組織一些共有的基因表達(dá)，提示在一定程度上，胰腺有著與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞相似的基因表達(dá)產(chǎn)物和探針結(jié)合位點(diǎn)，如囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(vesicle monoamine transporter 2，VMAT2)已被證實(shí)在中樞系統(tǒng)及胰島β 細(xì)胞中共同表達(dá)。研究顯示，VMAT2 在胰腺內(nèi)分泌組織中高度表達(dá)，且表達(dá)量顯著高于胰腺外分泌細(xì)胞。免疫組化分析指出VMAT2 與β 細(xì)胞共定位[31]。綜上所述，VMAT2是特異性良好的β 細(xì)胞靶標(biāo)，同時(shí)神經(jīng)組織示蹤劑二氫丁苯那嗪(dihydrobubenazine，DTBZ；VMAT2的特異性配體)亦可用于BCM 成像。肖見飛等[32]通過18F-FP-(+)-DTBZ 定量T1DM 動(dòng)物模型胰島BCM 的研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，T1DM 大鼠在0.5 個(gè)月、1 個(gè)月、4 個(gè)月胰腺平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值較對(duì)照組顯著降低，并且與其空腹血糖水平呈顯著負(fù)相關(guān)。Cline 等[33]通過18F-FP-(+)-DTBZ量化T2DM 患者BCM，觀察到與正常組相比，T2DM 胰腺中探針攝取量顯著降低。研究還指出，探針與VMAT2 的結(jié)合率與β 細(xì)胞功能呈正相關(guān)，與HbA1c 水平、病程持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。表明BCM 減少導(dǎo)致了β 細(xì)胞功能減退，引起血糖代謝紊亂。

值得注意的是，目前對(duì)于VMAT2 靶向探針的適用性仍存在爭(zhēng)議。盡管上述探針表現(xiàn)出特異性胰腺顯影，但在肝及胰腺外分泌組織中也同樣攝取明顯。同時(shí)約44%的胰多肽細(xì)胞也共表達(dá)VMAT2[32]，由此我們可能會(huì)高估BCM 的測(cè)量值，提示該探針對(duì)β 細(xì)胞結(jié)合的特異性并不理想，對(duì)BCM 定量檢測(cè)存在一定局限性。

4.2 基于MRI 成像技術(shù)的特異性探針 Zn2+是參與胰島素加工、儲(chǔ)存和信號(hào)傳遞的重要離子，是維持胰腺正常功能的重要組成部分。與其他細(xì)胞相比，胰島β 細(xì)胞含有較高濃度的Zn2+，并且其主要集中在胰島素顆粒中，與胰島素共分泌釋放[34]。因此，基于Zn2+的探針可能是BCM 定量檢測(cè)的有用工具。Thapa 等[35]使用鋅基MRI 造影劑GdDO3A-monoPEPMA 衍生物進(jìn)行非侵入性胰腺顯影，發(fā)現(xiàn)該探針特異性聚集于胰腺，其中以β 細(xì)胞密度較高的胰尾部為著；而注射0.9%氯化鈉注射液組的小鼠，胰腺圖像未顯示出明顯增強(qiáng)信號(hào)，并且發(fā)現(xiàn)STZ 誘導(dǎo)糖尿病小鼠胰尾部信號(hào)低于正常對(duì)照組小鼠。Clavijo Jordan 等[36]利用Zn2+敏感性示蹤劑Gd-CP027，檢測(cè)到葡萄糖刺激后β 細(xì)胞中Zn2+與胰島素共分泌所導(dǎo)致的胰腺信號(hào)增強(qiáng)，同時(shí)還觀察到與β 細(xì)胞分布相似的局部信號(hào)增強(qiáng)。綜上所述，鋅基MRI 探針在BCM 定量檢測(cè)上顯示出良好潛力，但與其他探針相似，此類探針缺乏可靠的臨床研究證據(jù)，此外該探針除結(jié)合富含Zn2+胰島β 細(xì)胞外，還結(jié)合胰腺非β 細(xì)胞，其β 細(xì)胞特異性仍有待進(jìn)一步提高。

5 影像學(xué)技術(shù)在糖尿病胰腺成像應(yīng)用中的不足及展望

常用的影像學(xué)技術(shù)如超聲、CT、MRI，除了描述DM 胰腺的形態(tài)學(xué)變化外，還提供了胰腺紋理特征、組織水分子彌散情況、灌注狀態(tài)等重要信息，尤其是灌注成像技術(shù)方面的發(fā)展，使我們能夠更為深入地了解胰島脈管系統(tǒng)與β 細(xì)胞功能之間的關(guān)系。而基于磁共振及核醫(yī)學(xué)成像的β 細(xì)胞成像技術(shù)已被廣泛探索用于評(píng)估BCM 及其與糖尿病之間關(guān)系，尤其是其結(jié)合各類β 細(xì)胞特異性靶標(biāo)及探針的檢測(cè)與開發(fā)，為評(píng)估糖尿病患者BCM 和β 細(xì)胞功能提供了新選擇。值得注意的是，盡管這些快速發(fā)展的成像技術(shù)顯示出了巨大的潛力，在更好地認(rèn)識(shí)糖尿病發(fā)生機(jī)制及病程發(fā)展起到了重要作用，但同時(shí)也存在了不可忽視的缺點(diǎn)：一是目前多數(shù)糖尿病胰腺成像技術(shù)尚未在臨床實(shí)踐中得到廣泛應(yīng)用，少數(shù)技術(shù)，如取得飛躍性發(fā)展的BCM 成像技術(shù)，現(xiàn)階段雖然有人體研究的相關(guān)數(shù)據(jù)報(bào)告，但更多是停留在臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)層面；二是由于缺乏大規(guī)模臨床研究，目前各類糖尿病胰腺成像技術(shù)并無統(tǒng)一的評(píng)價(jià)方法及判讀標(biāo)準(zhǔn)，且各技術(shù)均有其適用范圍且各分子探針成像質(zhì)量參差不齊，尚缺乏各技術(shù)或各分子探針之間的比較研究，導(dǎo)致難以界定適合各實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ突虿煌颊咦罴训某上穹椒?；三是盡管各分子探針已具有較高的胰腺或胰島組織敏感度及特異度，但胰腺非β 細(xì)胞及胰周器官的非特異性攝取干擾，還是給糖尿病胰腺成像質(zhì)量帶來極大挑戰(zhàn)。

因此，為了滿足糖尿病患者胰腺影像學(xué)評(píng)估的臨床需求，除了需要更多的臨床研究數(shù)據(jù)來支撐其有效性及安全性外，還需要開發(fā)制備敏感度及特異度更高的分子探針，同時(shí)完善各類成像技術(shù)之間、各種候選探針之間的頭對(duì)頭比較實(shí)驗(yàn)，建立健全各成像技術(shù)的評(píng)價(jià)方法及判讀標(biāo)準(zhǔn)。但就目前而言，糖尿病胰腺成像，尤其是可視化β 細(xì)胞技術(shù)，仍是有待攻克的難題。

6 結(jié)語

糖尿病的早期診斷及干預(yù)治療是疾病管理中的重要一環(huán)。而胰島BCM 變化貫穿于疾病發(fā)生發(fā)展全過程，所以監(jiān)測(cè)其動(dòng)態(tài)變化對(duì)了解DM 發(fā)病及進(jìn)展、獲取β 細(xì)胞功能信息、制定臨床干預(yù)治療措施及隨訪策略具有重要意義。目前，臨床工作中我們所依賴的DM 相關(guān)生化指標(biāo)，無法準(zhǔn)確反映BCM 的動(dòng)態(tài)改變，同時(shí)我們極少關(guān)注到胰腺影像學(xué)在揭示糖尿病發(fā)生、發(fā)展機(jī)制中也可扮演重要角色，通過各種成像技術(shù)可視化糖尿病患者胰腺，可為我們提供有關(guān)DM 的可靠信息。本文中所提及的相關(guān)影像學(xué)技術(shù)已展現(xiàn)出極大的應(yīng)用價(jià)值潛力，但多數(shù)技術(shù)局限于臨床前實(shí)驗(yàn)研究層面，尚未廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。個(gè)別技術(shù)有少量最新研究數(shù)據(jù)支持、各成像技術(shù)仍在探索及發(fā)展階段，這也表明該領(lǐng)域具有良好的發(fā)展前景。這些快速發(fā)展的成像技術(shù)也許會(huì)在不久的將來為我們揭示DM 胰腺中蘊(yùn)含的與疾病發(fā)生發(fā)展、組織損傷、甚至病理演變等有關(guān)的重要信息。

作者貢獻(xiàn)譚文彬：述評(píng)主要撰寫人，完成相關(guān)文獻(xiàn)資料的收集、整理和分析及論文初稿的寫作；李佳：項(xiàng)目構(gòu)思者及負(fù)責(zé)人，指導(dǎo)論文寫作。兩位作者均閱讀并同意最終文本。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突。