王樹玲，張晶

·調(diào)查與研究·

從專利復(fù)審無效案件中探究醫(yī)藥發(fā)明創(chuàng)造性審查尺度

王樹玲，張晶

100088 北京，國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局光電部

近年來，隨著我國專利申請量大幅攀升，專利復(fù)審請求和無效宣告請求量也在不斷增長。藥品是一種特殊商品，關(guān)系到公眾的身體健康和生命安全，廣受百姓關(guān)注。與此同時(shí)，由于新藥研發(fā)周期長、投資大，而仿制藥相對容易，原研藥企和仿制藥企之間的知識(shí)產(chǎn)權(quán)糾紛也愈演愈烈[1]。

對于一件發(fā)明專利申請而言，“創(chuàng)造性”存在與否是決定該發(fā)明專利申請能否被授權(quán)以及在授權(quán)后的無效宣告中能夠維權(quán)、訴訟中能夠勝訴的關(guān)鍵[2]。無效宣告程序是專利公告授權(quán)后依當(dāng)事人請求而啟動(dòng)的、通常為雙方當(dāng)事人參加的程序[3]。在無效宣告程序中，無效宣告請求人可以請求將已授權(quán)專利全部無效或部分無效。專利權(quán)人可以通過主動(dòng)縮小專利權(quán)保護(hù)范圍而使已授權(quán)專利維持有效。無效宣告請求人請求無效宣告的理由可以是一種或數(shù)種，涉及的法律條款通常包括專利法第 26 條第 3 款、專利法第 26 條第4 款、專利法第 22 條第 2 款、專利法第 22 條第 3 款等。其中，已授權(quán)專利不具備創(chuàng)造性是無效宣告請求人最常用的理由。這是由創(chuàng)造性判斷的特點(diǎn)決定的。

具備創(chuàng)造性的發(fā)明必須同時(shí)滿足具有“突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)”和“顯著的進(jìn)步”兩大條件，兩者缺一不可[2-6]。為了使創(chuàng)造性的判斷標(biāo)準(zhǔn)盡可能客觀，我國采用了“三步驟”判斷模式。在審查實(shí)踐中，由于難以準(zhǔn)確站位本領(lǐng)域技術(shù)人員，即便依據(jù)相同的對比文件，不同審查員也可能得出不同的創(chuàng)造性結(jié)論。在復(fù)審無效宣告程序中，負(fù)責(zé)審理案件的通常是由三名經(jīng)驗(yàn)豐富的審查員組成的合議組。因此，復(fù)審無效案件的創(chuàng)造性審查結(jié)論相對比較客觀準(zhǔn)確，對于類似案件的創(chuàng)造性判斷具有一定的借鑒和指導(dǎo)作用。

下面通過若干個(gè)具體案例對無效宣告程序中醫(yī)藥發(fā)明創(chuàng)造性審查標(biāo)準(zhǔn)把握尺度進(jìn)行詳細(xì)分析探究。

1 案例解析

1.1 涉及藥物組合物本身的結(jié)構(gòu)改造

【案例 1】一種新穎的磺酰胺類化合物及其作為內(nèi)皮素受體拮抗劑的應(yīng)用。該案件無效審查決定（第 48183 號無效宣告請求審查決定書）針對的權(quán)利要求 1 如下：乙基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2-(5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺或丙基氨基磺酸(4-(5-(4-溴-苯基)-6-{2-[2- (5-溴-嘧啶基)氧基]乙氧基})嘧啶基)酰胺（圖 1）。

本案審理過程中，合議組認(rèn)為：將本專利化合物與證據(jù) 1 化合物相比，①嘧啶環(huán)-5 位取代基不同：本專利為 4-溴苯基，證據(jù) 1 為 4-甲基苯基；②嘧啶環(huán)-4 位磺酰胺部分不同：本專利與磺酰胺基的砜基相連的是乙基氨基（化合物 104）或丙基氨基（馬昔騰坦），證據(jù) 1 為叔丁基苯基。

結(jié)合本專利化合物、證據(jù) 1 化合物對于 ETA和 ETB受體的 IC50值可知兩者效果基本相當(dāng)。本專利實(shí)際解決的技術(shù)問題是提供一種結(jié)構(gòu)不同的對于 ETA和 ETB受體均有拮抗作用的化合物。

其他證據(jù)要么公開的是化合物主結(jié)構(gòu)為吡咯烷酮和吡唑酸，要么是嘧啶環(huán) 4-位的磺酰胺基部分為碳連磺酰胺基的結(jié)構(gòu)，要么系生物電子等排理論的一般性介紹，均未涉及本專利的內(nèi)皮素受體拮抗劑。在證據(jù) 1 認(rèn)為嘧啶環(huán)的4-位磺酰胺部分的變化與 ETA、ETB受體的活性有密切關(guān)系，且針對 4-位進(jìn)行的諸多取代基變化均指向在保留碳連磺酰胺基的前提下變化其他部分的情況下，現(xiàn)有證據(jù)尚不足以表明本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)采用生物電子等排理論將碳連磺酰胺基替換為氮連磺酰胺基，無法獲得將證據(jù) 1 中碳連磺酰胺基（即“-C-SO2-NH-”）變化為氮連磺酰胺基（即“-NH-SO2-NH-”）的啟示。

圖1 案例 1 涉及的化合物結(jié)構(gòu)圖（A：本專利化合物；B：證據(jù) 1化合物）

【案例 2】取代的噁唑烷酮和其在血液凝固領(lǐng)域中的應(yīng)用。該案件無效審查決定（第 45997 號無效宣告請求審查決定書）針對的權(quán)利要求 1 如下：具有圖 2結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽或水合物。

證據(jù) 1 公開了制備具有 Xa 的抑制特性的 5-{5-[4-氯苯甲酰基甲氨基）甲基]2-氧代噁唑烷-3-基} 芐脒化合物B。

合議組認(rèn)為本專利與證據(jù) 1 的區(qū)別在于：①權(quán)利要求 1 中噁唑烷酮右側(cè)為 5-氯噻吩-2-基，酰胺基氮原子上為氫，而化合物B 為 4-氯苯基、甲基；②權(quán)利要求 1 中亞苯基對位上為 3-氧代嗎啉-4 基，化合物B 為甲脒基；權(quán)利要求 1 中噁唑烷酮環(huán)是 S 異構(gòu)體，化合物B 未公開構(gòu)型。本專利實(shí)際解決的技術(shù)問題是：提供一種具有好的 Xa 抑制活性的化合物。

證據(jù) 1 的所有實(shí)施例均具有芐脒基或者甲脒基，這是結(jié)構(gòu)改進(jìn)的起點(diǎn)，即便進(jìn)行基團(tuán)改進(jìn)，也會(huì)在保留對 Xa 抑制活性有決定作用的芐脒結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行，該起點(diǎn)并非本專利中非脒結(jié)構(gòu)出發(fā)，兩者不具有類似的主結(jié)構(gòu)。在面對證據(jù) 1 時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員通常的認(rèn)識(shí)是保留芐脒、單脒基結(jié)構(gòu)，對于其他位置進(jìn)行改進(jìn)從而獲得對于 Xa 抑制活性的改進(jìn)，并不會(huì)保留亞苯基噁唑烷基氨結(jié)構(gòu)，而將芐脒、單脒基結(jié)構(gòu)替換。證據(jù) 2 給出了證據(jù) 1 作為 Xa 因子抑制劑必不可少的苯甲脒結(jié)構(gòu)，在證據(jù) 2 中介紹的非甲脒類化合物是本專利的抑制劑類型，未給出如何對苯基噁唑烷酮進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的技術(shù)教導(dǎo)以及證據(jù) 1 中與 Xa 因子結(jié)合部分使用其他基團(tuán)替代的技術(shù)啟示。

以上案例的創(chuàng)造性判斷啟示為：對于化合物的改進(jìn)，構(gòu)效關(guān)系是化合物類型發(fā)明中最為令人關(guān)注的內(nèi)容。改進(jìn)的第一步是尋找需要改進(jìn)的位點(diǎn)，而在本領(lǐng)域中根據(jù)基團(tuán)的性能或者其他結(jié)構(gòu)對于性質(zhì)的啟示對基團(tuán)進(jìn)行選擇，并不是在現(xiàn)有技術(shù)中不同結(jié)構(gòu)主體化合物中單獨(dú)的基團(tuán)簡單的拼湊。對于母體中包含取代基的化合物，即便本領(lǐng)域技術(shù)人員基于構(gòu)效關(guān)系有動(dòng)機(jī)改變?nèi)〈念愋?，如果現(xiàn)有技術(shù)中并不存在用特定新類型的取代基代替原有類型取代基的技術(shù)啟示，則這種改變具備創(chuàng)造性。

1.2 涉及老藥品新用途

【案例 3】β-阻斷劑在制備用于治療血管瘤藥物中的用途。該案件無效審查決定（第 46004 號無效宣告請求審查決定書）針對的權(quán)利要求 1 如下：一種 β-阻斷劑在制備用于治療嬰兒毛細(xì)血管瘤藥物中的用途，所述 β-阻斷劑為萘心安或其藥物鹽。

證據(jù) 1 的主題為“凋亡增加與嬰兒血管瘤發(fā)生退化同時(shí)發(fā)生”，公開了血管瘤是一種內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤，代表了由生長的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞組成的腫瘤中的病理性血管生成。

合議組認(rèn)為本專利權(quán)利要求 1 與證據(jù) 1 的區(qū)別在于：證據(jù) 1 沒有公開萘心安用于制備治療嬰兒血管瘤的藥物，僅由血管瘤標(biāo)本中觀察到凋亡增加與自然消退同時(shí)發(fā)生，而從理論上推測抗血管生成劑可能減弱血管瘤增生加快退化。本專利實(shí)際所解決的技術(shù)問題是：提供符合最接近現(xiàn)有技術(shù)機(jī)制的治療嬰兒血管瘤的藥物。

證據(jù) 2 研究了 β 阻斷劑誘導(dǎo)培養(yǎng)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，廣譜阻斷劑萘心安比 β2特異性阻斷劑 II118551 對于損傷這些細(xì)胞更有效；已經(jīng)證明了成年大鼠暴露于 β 阻滯劑（比如普萘洛爾）（廣譜）引起周圍肺組織中輕微的纖維化應(yīng)答即肺損傷，β 阻滯劑普萘洛爾是作為引起肺損傷的有害劑研究的。很多抗腫瘤藥物能夠通過啟動(dòng)細(xì)胞凋亡殺傷腫瘤細(xì)胞屬于非常上位且共性的機(jī)制，并不能直接確定制藥用途的技術(shù)方案?？紤]到嬰兒毛細(xì)血管瘤是一種先天性良性腫瘤，且嬰幼兒對于常見的細(xì)胞凋亡劑耐受性有限，本領(lǐng)域技術(shù)人員無法據(jù)此確認(rèn)常見細(xì)胞凋亡劑能夠用于嬰兒毛細(xì)血管瘤的治療。證據(jù) 2 完全引向另外的方向。站位證據(jù) 1，通常不容易在一份肺纖維化損傷機(jī)制的研究文獻(xiàn)中尋找啟示。

以上案例創(chuàng)造性判斷啟示為：對于“老藥新用”類發(fā)明，在創(chuàng)造性評判時(shí)需全面考慮體內(nèi)生理環(huán)境的復(fù)雜性、致病機(jī)制的多樣性和不確定性，厘清已知藥物新用途與其已有用途之間的關(guān)聯(lián)性，技術(shù)啟示是以技術(shù)問題為導(dǎo)向進(jìn)行的有目標(biāo)的探尋，結(jié)合合理預(yù)期判斷現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)能否構(gòu)成技術(shù)啟示，與解決技術(shù)問題合理相關(guān)的內(nèi)容才可能構(gòu)成技術(shù)啟示，避免出現(xiàn)基于現(xiàn)有技術(shù)沿著涉案發(fā)明的方向反推出涉案發(fā)明的技術(shù)方案。

1.3 涉及組分功能、用途特征的限定

【案例 4】滴眼液。該案件為無效宣告和訴訟案件，復(fù)審和無效審理部作出宣告專利權(quán)全部無效的審查決定（第 31135 號無效宣告請求審查決定書）。一審法院撤銷審查決定，二審法院撤銷一審判決，維持無效審查決定。

圖2 案例 2 涉及的化合物結(jié)構(gòu)圖（A：本專利化合物；B：證據(jù) 1化合物）

無效審查決定針對的權(quán)利要求 1 如下：一種抑制滴眼液中 16-苯氧基-15-脫氧-15,15-二氟-17,18,19,20-四去甲前列腺素 F2α 異丙酯含有率降低的方法，在含有 16-苯氧基-15-脫氧-15,15-二氟-17,18,19,20-四去甲前列腺素 F2α 異丙酯作為活性成分的滴眼液中，通過加入非離子性表面活性劑抑制了 16-苯氧基-15-脫氧-15,15-二氟-17,18,19,20-四去甲前列腺素 F2α 異丙酯在樹脂類容器上的吸附，且通過配合抗氧化劑，抑制了 16-苯氧基-15-脫氧-15,15-二氟-17, 18,19, 20-四去甲前列腺素 F2α 異丙酯的分解，從而抑制該滴眼液中 16-苯氧基-15-脫氧-15,15-二氟-17,18,19,20-四去甲前列腺素 F2α 異丙酯含有率的下降，其中，16-苯氧基-15-脫氧-15,15-二氟-17,18,19,20-四去甲前列腺素 F2α 異丙酯的濃度為 0.00005%～ 0.05%，非離子性表面活性劑是濃度為 16-苯氧基-15-脫氧-15,15-二氟-17,18,19,20-四去甲前列腺素 F2α 異丙酯濃度的至少 5 倍的聚山梨酯 80，抗氧化劑是濃度為 0.01%～ 0.1%的乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸鹽，樹脂類容器是聚丙烯。

證據(jù) 1 公開了一種眼用溶液，100 ml 眼用溶液中他氟前列素為 10 mg（重量體積比為0.01%）、濃甘油為 2500 mg、吐溫-80（即聚山梨酯 80）為 2000 mg、磷酸二氫鈉二水合物為 200 mg、滅菌純水適量、1 mol/L 鹽酸或 1 mol/L 氫氧化鈉適量、pH 為 6.0?？筛鶕?jù)需要使用等滲液、緩沖劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑以及防腐消毒劑來制備藥物。

合議組認(rèn)為：本專利抑制他氟前列素含有率降低的方法，通過加入非離子表面活性劑抑制該成分在樹脂類容器上的吸附，配合抗氧化劑抑制其分解，從而達(dá)到抑制他氟前列素含有率降低的技術(shù)效果。本專利記載的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)均是在他氟前列素滴眼液中加入非離子表面活性劑和（或）抗氧劑并將產(chǎn)品存儲(chǔ)一段時(shí)間后測定容器中化合物的存余率，抑制含有率降低體現(xiàn)為存儲(chǔ)穩(wěn)定性提高，“抑制活性成分在樹脂類容器上的吸附”“抑制活性成分的分解”并未得到直接驗(yàn)證，僅僅是對產(chǎn)生上述效果的原因進(jìn)行了闡釋。

證據(jù) 1 公開了他氟前列素滴眼液中含有非離子表面活性劑聚山梨酯 80，客觀上已經(jīng)公開了這種抑制他氟前列素含有率降低的技術(shù)手段并帶來相應(yīng)技術(shù)效果。本專利與證據(jù) 1 的區(qū)別在于：權(quán)利要求 1 中還加入了抗氧化劑乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸鹽；樹脂類容器為聚丙烯。本專利實(shí)際解決的技術(shù)問題是提供一種適宜存儲(chǔ)的他氟前列素滴眼液的配制方法。

證據(jù) 1 還教導(dǎo)了二氟前列腺素衍生物滴眼液配制的通用方法，包括加入乙二胺四乙酸鈉等穩(wěn)定劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)在證據(jù) 1 的滴眼液中再添加乙二胺四乙酸等。

證據(jù) 2 公開了用聚丙烯容器包裝的含水性前列腺素組合物的局部眼用藥品，且用聚丙烯包裝的含水性前列腺素組合物較用聚乙烯包裝的含水性前列腺素組合物更穩(wěn)定。證據(jù) 1 與證據(jù) 2 的主要成分種類大致相同。

以上案例創(chuàng)造性判斷啟示為：方法權(quán)利要求中的用途特征均應(yīng)予以考慮，但每個(gè)特征的實(shí)際限定作用應(yīng)最終體現(xiàn)在權(quán)利要求保護(hù)的整體技術(shù)方案上，并且應(yīng)當(dāng)區(qū)分該用途特征屬于基于發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品新的性能而做出的特定用途發(fā)明的技術(shù)特征，還是僅為已知產(chǎn)品或組分某種固有性質(zhì)或使用效果的描述。如果方法權(quán)利要求中的用途特征僅是機(jī)制的分析闡釋或者技術(shù)效果的描述，技術(shù)特征的集合也未起到超出本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)知范圍的效果，則無法使發(fā)明具備創(chuàng)造性。

2 結(jié)論

在專利申請的授權(quán)、確權(quán)過程中，均需客觀、公正地進(jìn)行權(quán)利要求創(chuàng)造性判斷，盡可能秉持相同的創(chuàng)造性審查標(biāo)準(zhǔn)尺度。無效宣告案件的多人合議審查模式可在一定程度上降低創(chuàng)造性判斷誤差，而且重大無效宣告案件的審查結(jié)論對于同類案件的審理具有較強(qiáng)的指導(dǎo)作用。關(guān)注重大無效宣告案件的審查結(jié)論和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對知識(shí)產(chǎn)權(quán)從業(yè)人員而言，有助于避免審查意見偏離正軌；對創(chuàng)新主體而言，有助于明確未來研發(fā)方向，避免陷入專利糾紛。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2023.03.014

王樹玲，Email：wangshuling@cnipa.gov.cn

2022-12-15