朱賢兌，馮佳寧，岳永婷，呂旭東，張志斐，楊兆勇

·綜述·

藥物虛擬篩選常用的人工智能新算法

朱賢兌，馮佳寧，岳永婷，呂旭東，張志斐，楊兆勇

063210 唐山，華北理工大學(xué)藥學(xué)院（朱賢兌、馮佳寧、岳永婷、張志斐）；100050 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所代謝工程室（呂旭東、楊兆勇）

藥物開(kāi)發(fā)是一個(gè)非常耗費(fèi)時(shí)間與金錢(qián)的過(guò)程。有相關(guān)研究指出，典型創(chuàng)新藥物的開(kāi)發(fā)后期階段，即從新藥臨床試驗(yàn)到最終申請(qǐng)獲批平均需要 9.1 年，平均成本為 28.7 億美元，而這個(gè)數(shù)字還在不斷上升[1-3]。藥物虛擬篩選利用計(jì)算機(jī)強(qiáng)大的計(jì)算能力，通過(guò)特定的算法從結(jié)構(gòu)多樣性豐富的化合物庫(kù)中發(fā)現(xiàn)可能治療特定疾病的先導(dǎo)化合物，是創(chuàng)新藥物的開(kāi)發(fā)前期階段發(fā)現(xiàn)候選新藥的一種常用方法，與高通量篩選相比，具有更快、更經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn)。然而，隨著蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)量大幅增加，增大了建模的難度。再加上基于分子對(duì)接的虛擬篩選搜索化合物主要根據(jù)評(píng)分函數(shù)計(jì)算結(jié)果來(lái)判斷是否命中化合物，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)單一，既往的虛擬篩選暴露出準(zhǔn)確性低下和低效率的缺點(diǎn)。

近年來(lái)，人工智能（artificial intelligence，AI）技術(shù)，特別是其子領(lǐng)域機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning，ML）亦或深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）在圖像處理和自然語(yǔ)言處理方面取得了前所未有的突破。人工智能算法已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了模仿人類(lèi)的認(rèn)知功能，比如學(xué)習(xí)技能和解決實(shí)際問(wèn)題。對(duì)于生物以及化學(xué)領(lǐng)域浩瀚的數(shù)據(jù)海洋，人工智能算法均可將其“學(xué)習(xí)”分類(lèi)，然后再篩選過(guò)程中充分考慮這些因素，提高其準(zhǔn)確性[4-5]。再有絕大多數(shù)的 AI 算法是可以通過(guò)圖像處理單元（GPU）來(lái)進(jìn)行加速的[6]，GPU 硬件的大力發(fā)展，讓數(shù)以?xún)|計(jì)的化合物篩選變得很容易完成。本文著重介紹虛擬篩選中越來(lái)越被廣泛使用的人工智能或者機(jī)器學(xué)習(xí)的最新算法。

1 常用的虛擬篩選方法簡(jiǎn)介

建立龐大的結(jié)構(gòu)多樣的化合物庫(kù)能提高虛擬篩選結(jié)果的準(zhǔn)確度。虛擬篩選需要使用包含幾千到幾百萬(wàn)甚至上億的小分子數(shù)據(jù)庫(kù)，用來(lái)篩選特定靶點(diǎn)蛋白的有效結(jié)合劑或抑制劑。數(shù)據(jù)庫(kù)包含的小分子可以是已知的藥物分子、可以是優(yōu)化后合成的先導(dǎo)化合物，也可以是天然產(chǎn)物或者活性分子。目前免費(fèi)的用于虛擬篩選的化合物庫(kù)，比如 Pubchem、Zinc、Drugbank，它們各有優(yōu)劣，都包含了特定信息的小分子結(jié)構(gòu)。當(dāng)然也有很多商業(yè)的小分子數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)于虛擬篩選是免費(fèi)的，它們的優(yōu)勢(shì)在于可以直接購(gòu)買(mǎi)篩選到的小分子，而不用實(shí)驗(yàn)室化學(xué)合成[7-8]。

對(duì)化合物結(jié)構(gòu)的預(yù)處理是開(kāi)展虛擬篩選要完成的準(zhǔn)備工作。將 1D（SMILES）和 2D（SDF）格式的小分子轉(zhuǎn)化成 3D 格式，并且添加相應(yīng) pH 的氫原子。對(duì)于化合物結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)備有諸多過(guò)程，比如過(guò)濾掉金屬有機(jī)化合物和含反應(yīng)性基團(tuán)的化合物；去除鹽中的金屬離子，保留酸根和堿基部分；去除重復(fù)結(jié)構(gòu)；不同質(zhì)子化狀態(tài)結(jié)構(gòu)的枚舉；不同立體異構(gòu)體、環(huán)構(gòu)象、大環(huán)分子不同構(gòu)象的枚舉等。在這里，簡(jiǎn)單介紹關(guān)于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的選擇和處理。

根據(jù)靶蛋白的立體結(jié)構(gòu)建立化合物篩選模型是虛擬篩選是否成功的關(guān)鍵步驟。靶點(diǎn)蛋白的晶體結(jié)構(gòu)一般從 PDB 數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索和下載。如果沒(méi)有相關(guān)的結(jié)構(gòu)一般通過(guò)同源建模的方法構(gòu)建蛋白結(jié)構(gòu)，如 SWISS-MODEL、MODELLER，還有之后會(huì)介紹到的 AlphaFold2 等。對(duì)于蛋白結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)備，涉及到質(zhì)子化處理以及修補(bǔ)丟失殘基。

接下來(lái)就是最重要的一步，進(jìn)行小分子的虛擬篩選。如果是基于蛋白靶點(diǎn)的篩選，主要是指分子對(duì)接的過(guò)程。對(duì)于結(jié)合位點(diǎn)明確的靶點(diǎn)，則使用更加精確的對(duì)接盒子使篩選更加高效；對(duì)于結(jié)合位點(diǎn)未知的靶點(diǎn)，則涉及到預(yù)測(cè)蛋白結(jié)合位點(diǎn)的步驟，這會(huì)比盲對(duì)接的準(zhǔn)確度更高。利用各種對(duì)接軟件（如 Autodock）基于空間匹配和能量匹配進(jìn)行構(gòu)象搜索，這個(gè)過(guò)程一般為半柔性對(duì)接，即把小分子設(shè)置為柔性可扭轉(zhuǎn)狀態(tài)。這個(gè)過(guò)程涉及到構(gòu)象搜索算法和打分函數(shù)，這兩者與篩選對(duì)接的質(zhì)量息息相關(guān)。如果是僅僅基于配體的篩選，也就是說(shuō)已知目標(biāo)靶點(diǎn)抑制劑，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和化學(xué)相似性預(yù)測(cè)具有相似或更高活性的抑制劑小分子[9]。

最后，進(jìn)行候選小分子化合物的脫靶性以及吸收、分配、代謝、排泄和毒性（ADMET）預(yù)測(cè)。候選小分子對(duì)靶點(diǎn)蛋白的選擇性至關(guān)重要，它與副作用相關(guān)。目前可以用反向篩選的方法來(lái)判斷候選小分子存在的其他潛在的結(jié)合靶標(biāo)進(jìn)而評(píng)估其對(duì)目標(biāo)靶蛋白的選擇性[10]。對(duì)于 ADMET 預(yù)測(cè)可以使用在線服務(wù)器完成，實(shí)現(xiàn)快速估計(jì)生物利用度、選擇性、毒性和一般藥代動(dòng)力學(xué)特性，以便在最終實(shí)驗(yàn)測(cè)試之前更嚴(yán)格地篩選化合物。

2 虛擬篩選應(yīng)用的人工智能新算法

2.1 蛋白三維結(jié)構(gòu)建模

AlphaFold2（AF2）[11]無(wú)論在人工智能領(lǐng)域還是生命科學(xué)領(lǐng)域都是過(guò)去一年最具創(chuàng)新的方法。AF2 也被評(píng)為 2021 年度十大科學(xué)突破成果之一，并且居于首位。AF2 模型基于深度學(xué)習(xí)算法，是一種新穎的機(jī)器學(xué)習(xí)方法。它將蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的物理和生物知識(shí)，利用多序列比對(duì)（multiple sequence alignment，MSA）納入設(shè)計(jì)中，在多數(shù)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)中展示出接近實(shí)驗(yàn)結(jié)晶結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性，大大優(yōu)于現(xiàn)存其他蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法。該算法運(yùn)行的關(guān)鍵模塊稱(chēng)作“Evoformer”。該部分共有 48 個(gè)“Evoformer block”，每個(gè)“Evoformer block”的輸入和輸出都是包含橫向、縱向注意力機(jī)制，三角乘法更新及三角注意力機(jī)制。AF2 采用信息不斷在整個(gè)深度網(wǎng)絡(luò)來(lái)回循環(huán)流動(dòng)的思想，提高最終的推斷結(jié)構(gòu)的合理性與準(zhǔn)確性。由于 AF2 的高曝光，出現(xiàn)了針對(duì)其模型準(zhǔn)確性的質(zhì)疑[12-13]，但 AF2 對(duì)傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)測(cè)定方法的顛覆性影響不容忽視。

ESMFold[14]是由 Facebook 旗下的 MetaAI 團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)算法，其使用 ESM1b 算法預(yù)測(cè)超過(guò) 6 億多個(gè)宏基因組蛋白的序列（AF2 為 2.2 億個(gè)），預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性遜色于 AF2，但是預(yù)測(cè)速度是 AF2 的 60 倍，這將會(huì)使蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)擴(kuò)展到更大的數(shù)據(jù)規(guī)模。RoseTTAFold[15]是著名蛋白計(jì)算設(shè)計(jì)大師 David Baker 教授開(kāi)發(fā)的蛋白預(yù)測(cè)算法，也于 2021 年發(fā)表于期刊上，是僅次于 AF2 的蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)算法。

2.2 小分子結(jié)合口袋預(yù)測(cè)

DeepSite[16]是基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)方法。該網(wǎng)絡(luò)包括 4 個(gè)卷積層、2 個(gè)池化層、3 個(gè) Dropout 層和 2 個(gè)全連接層。該方法通過(guò)利用蛋白質(zhì)的幾何、化學(xué)和進(jìn)化特征用于尋找可能與小分子藥物化合物結(jié)合的蛋白結(jié)合口袋。該模型對(duì) 7622 個(gè)已知結(jié)合口袋的蛋白結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，并使用距離法和體積重疊法與 scPDB 結(jié)合位點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比對(duì)評(píng)估，均得到了很好的結(jié)果。該模型也有一些不足，比如并未考慮水分子在結(jié)合位點(diǎn)的影響，因?yàn)閷?duì)于小片段分子來(lái)說(shuō)，水分子也可看作是結(jié)合口袋的一部分。DeepSite 對(duì)所有用戶(hù)都是免費(fèi)的，根據(jù)輸入蛋白質(zhì)分子量的大小，預(yù)測(cè)時(shí)間可能會(huì)有所不同，通常耗時(shí) 2 min 左右。

DoGSiteScorer[17]也可用于預(yù)測(cè)藥物可藥性和確定藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中某些疾病修飾靶點(diǎn)。該模型是通過(guò)支持向量機(jī)（SVM）對(duì)可藥性位點(diǎn)進(jìn)行評(píng)分預(yù)測(cè)的，將尺寸、形狀和疏水性作為自動(dòng)藥物可藥性預(yù)測(cè)的重要全局口袋描述符。蛋白-蛋白結(jié)合位點(diǎn)也是小分子藥物的重要抑制靶點(diǎn)。PRED_PPI[18]是基于支持向量機(jī)（SVM）的一個(gè)相對(duì)全面的預(yù)測(cè)系統(tǒng)，可以用于預(yù)測(cè)五種生物中的蛋白-蛋白結(jié)合位點(diǎn)，包括人類(lèi)、酵母、果蠅、大腸桿菌和秀麗隱桿線蟲(chóng)。該方法對(duì)人類(lèi)蛋白質(zhì)相互作用檢測(cè)的平均準(zhǔn)確率為 90.67%，對(duì)秀麗隱桿線蟲(chóng)預(yù)測(cè)的平均準(zhǔn)確率最高（97.51%）。該方法可以通過(guò)訪問(wèn)在線網(wǎng)站隨時(shí)使用。

2.3 基于配體的篩選

Stokes 等[19]開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)了一個(gè)能夠預(yù)測(cè)具有抗菌活性分子的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。他們首先使用抑制大腸桿菌生長(zhǎng)的 2335 種不同分子的集合來(lái)訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，通過(guò)一組分子特征（原子序數(shù)、每個(gè)原子的鍵數(shù)、形式電荷、手性、鍵合氫數(shù)、雜化、芳烴性、原子質(zhì)量、鍵型、共軛、環(huán)隸屬、立體化學(xué)），超參數(shù)優(yōu)化和集成來(lái)增強(qiáng)模型。然后將模型用于一個(gè)超大小分子化合物庫(kù)（> 1.07 億個(gè)）去預(yù)測(cè)抗菌化合物，確定了 8 種在結(jié)構(gòu)上與已知抗生素相差很大的抗菌化合物。最終結(jié)合實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了廣譜抗生素 Halicin。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所汪小澗團(tuán)隊(duì)在開(kāi)發(fā) JAK2 抑制劑時(shí)基于 3 種不同類(lèi)型的指紋和極端梯度增強(qiáng)（XGBoost）方法，開(kāi)發(fā)了 3 組模型，每組包含一個(gè)分類(lèi)模型和一個(gè)回歸模型。首先在 PDB 和 BindingDB 數(shù)據(jù)庫(kù)中分別收集對(duì) JAK2 酶蛋白有活性和無(wú)活性的小分子進(jìn)行訓(xùn)練和測(cè)試，隨后多次針對(duì)活性大小進(jìn)行訓(xùn)練來(lái)完成回歸模型的構(gòu)建優(yōu)化。訓(xùn)練之后的分類(lèi)模型使用相同的測(cè)試集進(jìn)行虛擬篩選，結(jié)果優(yōu)于 Glide 和 Autodock Vina 的篩選結(jié)果?；貧w模型用于預(yù)測(cè)分類(lèi)模型鑒定出的活性分子的比活性值，訓(xùn)練后的回歸模型也表現(xiàn)出了優(yōu)秀的結(jié)果（2max= 0.80）[20]。

2.4 基于受體的篩選

牛津大學(xué) Scantlebury 等[21]提出了 PointVS 模型，一個(gè)基于機(jī)器學(xué)習(xí)的蛋白質(zhì)-藥物關(guān)聯(lián)打分函數(shù)，即用來(lái)預(yù)測(cè)結(jié)合親和度和姿態(tài)分?jǐn)?shù)。該模型使用了一種基于 E(n)-等變圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（EGNN）層的架構(gòu)。首先去除測(cè)試和訓(xùn)練集中的重疊蛋白三維結(jié)構(gòu)，然后對(duì) PointVS 在對(duì)接能力和評(píng)分能力測(cè)試上的性能進(jìn)行基準(zhǔn)測(cè)試。最后，使用特定屬性（gnina 的原子掩蔽和 PointVS 的邊緣“注意力”）來(lái)深入探索蛋白質(zhì)口袋中的重要結(jié)合區(qū)域，將其用于小分子片段細(xì)化的評(píng)分。與非機(jī)器學(xué)習(xí)方法相比，PointVS 在結(jié)合親和力的預(yù)測(cè)性能方面有了實(shí)質(zhì)性的改進(jìn)。PointVS 不是學(xué)習(xí)記憶配體信息，而是識(shí)別重要的相互作用，并且還是第一個(gè)基于機(jī)器學(xué)習(xí)的從蛋白質(zhì)目標(biāo)提取結(jié)構(gòu)信息的方法，這種方法對(duì)片段細(xì)化對(duì)接評(píng)分非常重要。

Adeshina 等[22]開(kāi)發(fā)了 vScreenML 模型，它是一個(gè)基于 XGBoost 框架構(gòu)建的虛擬篩選通用分類(lèi)器。團(tuán)隊(duì)采用自己開(kāi)發(fā)的數(shù)據(jù)集（D-COID）來(lái)訓(xùn)練模型，在評(píng)價(jià)結(jié)合能的能量打分函數(shù)中，模型使用了 Rosetta 能量函數(shù)、RF-Score（計(jì)算特定的成對(duì)分子間接觸發(fā)生的特征）、BINANA（分子間接觸的分析）、ChemAxon（配體特異性的分子描述符）和 Szybki（捕獲結(jié)合時(shí)丟失的配體構(gòu)象熵的項(xiàng)）。與其他8 個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)打分函數(shù)（nnscore[23]、RF-Score v1[24]、RF-Score v2[25]、RF-Score v3[26]、PLEClinear[27]、PLECnn[27]、PLECrf[27]和 RF-Score-VS[28]）相比，vScreenML 在統(tǒng)計(jì)學(xué)上表現(xiàn)出更好的結(jié)果。最后以人類(lèi)乙酰膽堿酯酶（AChE）作為靶標(biāo)，使用 vScreenML 模型對(duì)含有 7.32 億個(gè)化學(xué)分子的分子庫(kù)進(jìn)行了篩選，選取前 100 個(gè)作為候選抑制劑分子。結(jié)合實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了最有效的抑制劑 AC6，該化合物的 IC50為 280 nmol/L，i值為 173 nmol/L。

2.5 候選小分子不良反應(yīng)預(yù)測(cè)

藥物的選擇性或者毒性會(huì)造成藥物在體內(nèi)的不良反應(yīng)，對(duì)于藥物不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)對(duì)實(shí)驗(yàn)評(píng)估有一定的參考，也會(huì)有助于藥物候選量的進(jìn)一步過(guò)濾。Liu 等[29]開(kāi)發(fā)了基于 K 近鄰（KNN）的模型。該模型具有數(shù)據(jù)融合和分子相似搜索的高效準(zhǔn)確的特征，可以用于藥物庫(kù)與靶標(biāo)庫(kù)之間的脫靶效應(yīng)。該模型搭載在一個(gè)在線網(wǎng)站上，可以方便用戶(hù)使用。Xu 等[30]開(kāi)發(fā)了一種改進(jìn)的分子圖編碼卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（MGE-CNN）架構(gòu)的深度學(xué)習(xí)方法—— deepAOT。構(gòu)建了 3 種 AOT 模型：回歸模型（deepAOT-R）、多分類(lèi)模型（deepAOT-C）和多任務(wù)模型（deepAOT-CR）。該模型可以用于評(píng)價(jià)藥物的復(fù)合急性口服毒性（AOT）。經(jīng)過(guò)大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，證明了計(jì)算結(jié)果準(zhǔn)確無(wú)誤，但在人體中的評(píng)估準(zhǔn)確性有待考驗(yàn)。

3 展望

目前全世界整個(gè)藥物開(kāi)發(fā)產(chǎn)業(yè)步伐逐漸放緩，對(duì)新的實(shí)驗(yàn)技術(shù)方案或者開(kāi)發(fā)思路的渴求日益增多。在藥物篩選領(lǐng)域，應(yīng)用以機(jī)器學(xué)習(xí)為代表的人工智能技術(shù)可以克服一些既有算法的缺點(diǎn)。盡管通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)等人工智能技術(shù)取得的藥物篩選結(jié)果依然需要實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證成藥性，但具備的高效率將極大推動(dòng)創(chuàng)新藥物的發(fā)展。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2023.03.011

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81872782）；河北省自然科學(xué)基金（B2020209001）

張志斐，Email：zhangzhifeifei7208@163.com；楊兆勇，Email：zhaoyongy@imb.pumc.edu.cn

2023-04-24