趙志東，沈曉瑩，張小燕，劉晶晶，陳明敏，楊國翠，亓垚，凌奕男，秦賢舉

·論著·

LRPPRC的表達與結(jié)腸癌臨床指標和預后的相關性研究

趙志東，沈曉瑩，張小燕，劉晶晶，陳明敏，楊國翠，亓垚，凌奕男，秦賢舉

200235，上海市第八人民醫(yī)院普外科（趙志東、秦賢舉）；201203，上海芯超生物科技有限公司/生物芯片上海國家工程研究中心（沈曉瑩、張小燕、劉晶晶、陳明敏、楊國翠、亓垚、凌奕男）

研究 LRPPRC 表達與結(jié)腸癌臨床指標和預后的相關性。采用免疫組化技術檢測LRPPRC 在結(jié)腸癌組織的表達，實驗數(shù)據(jù)和臨床指標及預后的相關性分析使用SPSS 軟件，< 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。LRPPRC 在結(jié)腸癌組織的表達顯著高于癌旁組織。LRPPRC 蛋白表達和患者的原發(fā)腫瘤數(shù)量顯著正相關，而和預后顯著負相關，且是結(jié)腸癌預后的獨立預測因素。統(tǒng)計學分析顯示，右半結(jié)腸癌亞組的 T 分期、臨床分期和總生存期均顯著更差。同時，LRPPRC 的異常高表達和右半結(jié)腸癌組患者更多的原發(fā)腫瘤數(shù)量及更差的總生存期顯著相關，但其與左半結(jié)腸癌亞組的各項臨床指標及預后均無關。LRPPRC 的過表達促進了右半結(jié)腸癌的進展，它可能是右半結(jié)腸癌預后和治療的重要標記物。

LRPPRC； 左半結(jié)腸癌； 右半結(jié)腸癌；預后

結(jié)腸癌是一種全球范圍內(nèi)常見的消化道惡性腫瘤[1-2]。2020 年，全世界新增患者 190 萬例，近 93.5 萬人死亡；其已經(jīng)成為男性的第三大常見癌癥和女性的第二大常見癌癥[3]。目前，結(jié)腸癌的臨床治療以手術、放療和化療為主，但其五年生存率并沒有出現(xiàn)大幅度提高[4]。因此，篩選結(jié)腸癌預后相關的分子標志物仍然是該疾病的重要研究方向。

富含亮氨酸的五肽重復序列（leucine-rich pentatricopeptide repeat-containing，LRPPRC）也稱為 LRP130，是五肽重復蛋白家族的成員，由 Hou 等[5]于 1994 年首次在 HepG2 細胞中鑒定得到。LRPPRC 定位于細胞質(zhì)和線粒體，能發(fā)揮多種功能，包括穩(wěn)態(tài)、微管改變、RNA 穩(wěn)定性、DNA/RNA 結(jié)合、線粒體轉(zhuǎn)錄活性、代謝過程、RNA 核輸出等，同時也參與了多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[6-10]。前期的研究表明，LRPPRC 在包括肺腺癌[11-12]、前列腺癌[13-15]、胃癌[16-17]、膀胱尿路上皮癌[18]和胰腺癌[19]等各種癌癥組織和細胞系中表達增加，且與患者的預后呈負相關。2022 年的一篇關于大腸癌的研究，分析了 GSE103479 數(shù)據(jù)庫并發(fā)現(xiàn) LRPPRC 的高表達與 5-氟尿嘧啶治療患者的總生存率和無進展生存率顯著負相關[20]。而關于 LRPPRC 和結(jié)腸癌預后的相關性實驗驗證則鮮有報道。

在本研究中，我們使用免疫組化技術檢測了 LRPPRC 蛋白在結(jié)腸癌樣本的表達水平，然后使用 SPSS 軟件對實驗數(shù)據(jù)和患者臨床指標及預后的相關性進行分析。結(jié)果表明，LRPPRC 可能是右半結(jié)腸癌預后的重要標志物和潛在的治療靶點。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 組織樣本 結(jié)腸癌組織芯片（HColA180Su15）來源于上海芯超生物科技有限公司。包含101 例結(jié)腸癌石蠟組織點，其中 79 例匹配了對應的癌旁結(jié)腸黏膜石蠟組織點?；颊叩氖中g時間為2006 年7 月–2007 年5 月，統(tǒng)一隨訪到2015 年7 月，隨訪時間98 ～ 108 個月。具體臨床資料包括性別、年齡、病理分級、腫瘤尺寸、原發(fā)腫瘤數(shù)量、腫瘤發(fā)生部位和臨床分期等臨床信息（表1）。

1.1.2 實驗試劑 一抗 LRPPRC（21175-1-AP）購自武漢 Proteintech 公司；HRP 標記的二抗（DM827）和二氨基聯(lián)苯胺（DAB）購自 Dako 公司；PBST 緩沖液（P10033）購自上海雙螺旋公司；蘇木素購自南昌雨露公司。

1.1.3 實驗儀器 全自動免疫組化儀器（AS Link48）和免疫組化預處理系統(tǒng)（PT Link）購自Dako 公司；脫色搖床（STS-2）購自上海琪特公司；ST5020 多功能染色一體機和數(shù)字病理掃描儀（Aperio AT2）均購自德國 Leica 公司。

表1 LRPPRC 表達和全部結(jié)腸癌樣本的臨床資料相關性分析

Table 1 Correlation analysis between LRPPRC expression and clinical information of all colon cancer samples

臨床資料Clinical informationLRPPRC 低表達（n = 53）Low-LRPPRC (n = 53)LRPPRC 高表達（n = 45）High-LRPPRC (n = 45)相關系數(shù)Correlation coefficientP 值P value 性別 Sex 0.0620.544 男性 Male3123 女性 Female2221 缺失 Dismiss 0 1 年齡 Age 0.1800.087 ≤ 6015 7 > 603337 缺失 Dismiss 5 1 病理分級 Pathological grade –0.0650.526 一級 Grade I 0 0 二級 Grade II2625 三級 Grade III2720 缺失 Dismiss 0 0 腫瘤部位 Tumor site –0.0250.811 左半結(jié)腸癌 LCC2220 右半結(jié)腸癌 RCC2823 缺失 Dismiss 3 2 腫瘤尺寸 Tumor size 0.0630.543 ≤ 5 cm2820 > 5 cm2523 缺失 Dismiss 0 2 原發(fā)腫瘤數(shù)量 Number of primary tumors 0.2680.008 1 個5134 > 1 個 2 9 缺失 Dismiss 0 2 分期 T T stage 0.0630.544 T1 1 0 T2 2 3 T34133 T4 6 8 缺失 Dismiss 3 1 區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 Regional lymph node metastasis 0.0750.467 未轉(zhuǎn)移 No3425 轉(zhuǎn)移 Yes1919 缺失 Dismiss 0 1 遠處轉(zhuǎn)移 Distant metastasis 0.1930.057 未轉(zhuǎn)移 No5342 轉(zhuǎn)移 Yes 0 3 缺失 Dismiss 0 0 臨床分期 Clinical stage 0.0740.473 TNM 1 2 3 TNM 23222 TNM 31916 TNM 4 0 3 缺失 Dismiss 0 1

1.2 方法

1.2.1 免疫組化實驗（IHC） 組織芯片經(jīng)過脫蠟和抗原修復后加入稀釋好的一抗LRPPRC（1:2000）放置在4 ℃下孵育過夜，然后使用HRP 標記的二抗（DM827）孵育，再用PBST 緩沖液沖洗，用二氨基聯(lián)苯胺（DAB）顯色。蘇木素復染 1 min，自來水沖洗干凈，室溫晾干后封片。

1.2.2 實驗結(jié)果判讀評分 由病理老師判讀組織芯片的每個石蠟組織點的目標組織的染色情況。結(jié)腸癌組織點只判讀癌組織染色，癌旁組織點只判讀癌旁黏膜組織染色。記錄目標組織的細胞平均染色強度和染色百分率。染色強度計分為：無染色（0 分）、弱染色（1 分）、中等染色（2 分）和強染色（3 分）。染色百分率計分為：0%（0 分）、1% ～ 20%（1 分）、21% ～ 40%（2 分）、41% ～ 60%（3 分）、61% ～ 80%（4 分）、81% ～ 100%（5 分）?？傇u分 = 染色強度計分 × 染色百分率計分?？傇u分的區(qū)間為0 ～ 15 分。

1.3 統(tǒng)計學處理

去除由于實驗造成的脫落組織點，本實驗實際獲得 171 個組織點的免疫組化數(shù)據(jù)，合計 98 例癌組織及 73 例配套癌旁組織。癌組織的平均總評分約為 10.3 分，據(jù)此將所有結(jié)腸癌樣本分成兩組：IHC 總評分≥ 10 分為 LRPPRC 高表達組，IHC 總評分 < 10 分為 LRPPRC 低表達組。

分析 LRPPRC 表達和所有結(jié)腸癌患者的臨床指標相關性；根據(jù)原發(fā)腫瘤的發(fā)生部位將樣本分成左半結(jié)腸癌亞組（LCC）和右半結(jié)腸癌亞組（RCC），分別分析兩個亞組之間的臨床指標差異，以及各亞組內(nèi)臨床指標和 LRPPRC 表達的相關性。

采用 SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。LRPPRC 在癌和癌旁組織的表達差異采用成對方差分析，癌組織 LRPPRC 表達和各臨床指標的相關性采用 Spearman 相關分析；生存期單因素分析采用 Kaplan-Meier 法和 log-rank 檢驗，將單因素分析中具有統(tǒng)計學意義的變量納入 COX 多元回歸生存分析。< 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 LRPPRC 表達與全部結(jié)腸癌患者的臨床指標及預后的相關性分析

IHC 實驗結(jié)果顯示 LRPPRC 蛋白特異性表達在組織的細胞漿，其在癌組織的表達水平（10.54 ± 0.34）顯著高于癌旁組織（5.17 ± 0.32），< 0.001（圖 1）。臨床指標相關性分析發(fā)現(xiàn)，LRPPRC 蛋白表達與原發(fā)腫瘤數(shù)量顯著正相關（= 0.268，= 0.008），即 LRPPRC 高表達的結(jié)腸癌患者的原發(fā)腫瘤數(shù)量顯著更多；同時，LRPPRC 的過表達也和遠處轉(zhuǎn)移存在一定的正相關性，但值不顯著（= 0.193，= 0.057）；而性別、年齡、病理分級、腫瘤部位、腫瘤尺寸、T 分期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期等各個指標和 LRPPRC 的表達均不相關（> 0.05）（表 1）。生存分析表明，LRPPRC 表達和患者預后顯著負相關，LRPPRC 高表達的結(jié)腸癌患者擁有顯著更差的總生存期，（47.42 ± 5.80）個月 vs（72.58 ± 4.92）個月，= 0.004（圖 2），且該蛋白是結(jié)腸癌患者預后的獨立預測因子（= 0.014）（表 2）。同時，病理分級、腫瘤部位、原發(fā)腫瘤數(shù)量、T 分期和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等也分別是結(jié)腸癌預后的獨立預測因素（< 0.05）（表 2）。

圖1 結(jié)腸癌組織芯片的 LRPPRC 免疫組化染色圖片（A：結(jié)腸癌組織芯片的免疫組化全景圖；B：結(jié)腸癌組織；C：癌旁組織）

Figure 1 LRPPRC immunohistochemical staining picture of colon cancer tissue microarray (A: Immunohistochemical panorama of colon cancer tissue chip; B: Colon cancer tissue; C: Adjacent tissue)

圖2 采用 Kaplan-Meier 法和 log-rank 法分析 LRPPRC 表達和結(jié)腸癌患者的總生存期的相關性

Figure 2 Kaplan-Meier and log-rank method were used to analyze the correlation between LRPPRC expression and total survival time of patients with colon cancer

2.2 腫瘤發(fā)生部位與結(jié)腸癌臨床指標及預后的相關性分析

根據(jù)原發(fā)腫瘤的部位將所有病例分成左半結(jié)腸癌亞組（LCC）和右半結(jié)腸癌亞組（RCC）。其中，LCC 亞組包括結(jié)腸脾曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸等部位的原發(fā)結(jié)腸癌，合計 43 例；RCC 亞組包括回盲部、升結(jié)腸、結(jié)腸肝曲和橫結(jié)腸等部位的原發(fā)結(jié)腸癌，合計 53 例；另有 1 例患者出現(xiàn) LCC 和 RCC 雙原發(fā)灶，4 例患者未提供腫瘤發(fā)生部位的詳細描述，上述 5 例患者不計入分析。

統(tǒng)計學分析顯示：RCC 亞組的 T 分期和臨床分期顯著差于 LCC 亞組（= 0.020，= 0.041），而 LRPPRC 的表達、性別、年齡、病理分級、腫瘤尺寸、原發(fā)腫瘤數(shù)量、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移等臨床指標在兩亞組之間均沒有顯著差異（> 0.05）（表 3）。同時，RCC 組患者的總生存期也顯著低于 LCC 組，（53.72 ± 5.53）個月 vs（70.86 ± 5.52）個月，= 0.022（圖 3）。

2.3 LRPPRC 表達分別與左半結(jié)腸癌亞組（LCC）、右半結(jié)腸癌亞組（RCC）的臨床指標及預后的相關性分析

在 LCC 亞組中，LRPPRC 表達與各個臨床指標均沒有相關性（> 0.05）（表 4）。單因素生存分析表明，病理分級和原發(fā)腫瘤數(shù)量等與該亞組的總生存期顯著相關，病理分級差或原發(fā)腫瘤數(shù)量多的患者預后更短（= 0.010，= 0.046）（圖略）。多因素生存分析證實這兩個指標也分別是該組患者的獨立預后預測因子（= 0.007，= 0.008）（表 5）。但 LRPPRC 表達與 LCC 組預后并不相關（= 0.231）（圖 4A）。

表2 采用 COX 多元回歸生存分析所有結(jié)腸癌患者預后的獨立預測因素

Table 2 COX multiple regression survival was used to analyze the independent prognostic factors of total colon cancer patients

回歸系數(shù)B標準誤SE統(tǒng)計量Wald自由度dfP 值Sig.風險比Exp (B)95.0% 置信區(qū)間95.0% CI LRPPRC 表達 LRPPRC expression0.7440.3036.02310.0142.1041.162 ～ 3.810 病理分級 Pathological grade0.7090.3175.02210.0252.0331.093 ～ 3.781 原發(fā)腫瘤數(shù)量 Number of primary tumors0.9310.4424.42610.0352.5361.066 ～ 6.034 腫瘤部位 Tumor site0.7150.3254.84110.0282.0451.081 ～ 3.866 T 分期 T stage0.7920.3285.81710.0162.2081.160 ～ 4.201 區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 Regional lymph node metastasis1.1260.31013.1671< 0.0013.0831.678 ～ 5.662 遠處轉(zhuǎn)移 Distant metastasis0.7530.7700.95610.3282.1230.470 ～ 9.593

表3 原發(fā)腫瘤發(fā)生部位和結(jié)腸癌臨床指標的相關性分析

Table 3 Analysis of the correlation between the location of primary tumor and clinical indicators of colon cancer

臨床資料Clinical information左半結(jié)腸癌（n = 43）LCC (n = 43）右半結(jié)腸癌（n = 53）RCC (n = 53)相關系數(shù)Correlation coefficientP 值P value LRPPRC 表達分組 LRPPRC expression group –0.0250.811 低表達組 Low-LRPPRC2228 高表達組 High-LRPPRC2023 缺失 Dismiss 1 2 性別 Sex 0.0200.850 男性 Male2428 女性 Female1924 缺失 Dismiss 0 1 年齡 Age 0.1430.179 ≤ 6012 8 > 603040 缺失 Dismiss 1 5 病理分級 Pathological grade –0.0210.839 一級 Grade I 0 0 二級 Grade II2127 三級 Grade III2226 缺失 Dismiss 0 0 腫瘤尺寸 Tumor size 0.1980.055 ≤ 5 cm2521 > 5 cm1732 缺失 Dismiss 1 0 原發(fā)腫瘤數(shù)量 Number of primary tumors 0.0980.344 1 個3946 > 1 個 3 7 缺失 Dismiss 1 0 T 分期 T stage 0.2410.020 T1 1 0 T2 4 0 T33341 T4 410 缺失 Dismiss 1 2 區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 Regional lymph node metastasis 0.1480.150 未轉(zhuǎn)移 No2928 轉(zhuǎn)移 Yes1425 缺失 Dismiss 0 0 遠處轉(zhuǎn)移 Distant metastasis 0.1620.115 未轉(zhuǎn)移 No4350 轉(zhuǎn)移 Yes 0 3 缺失 Dismiss 0 0 臨床分期 Clinical stage 0.2090.041 TNM 1 4 0 TNM 22528 TNM 31422 TNM 4 0 3 缺失 Dismiss 0 0

圖3 采用 Kaplan-Meier 法和 log-rank 法分析原發(fā)腫瘤的發(fā)生部位和結(jié)腸癌總生存期的相關性

Figure 3 Kaplan-Meier method and log-rank method were used to analyze the correlation between the location of primary tumor and the total survival period of colon cancer

在 RCC 亞組中，LRPPRC 表達與患者的年齡（= 0.324，= 0.028）、原發(fā)腫瘤數(shù)量（= 0.326，= 0.020）等顯著正相關，與遠處轉(zhuǎn)移略有相關性（= 0.276，= 0.050），而與性別、病理分級、腫瘤尺寸、T 分期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期等指標均不相關（> 0.05）（表 4）。同時，LRPPRC 高表達（= 0.004）（圖 4B）、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（= 0.002）（圖略）和遠處轉(zhuǎn)移（< 0.001）（圖略）等分別與 RCC 組更差的總生存期顯著相關，前兩個指標也是這組患者預后的獨立預測因子（= 0.013，= 0.004）（表 6）。也就是說，在 RCC 亞組中，LRPPRC 高表達的患者擁有更高的年齡、更多數(shù)量的原發(fā)腫瘤和更差的總生存期。

3 討論

前期關于 LRPPRC 和各種癌癥的相關性研究均顯示了該基因的促癌功能。例如，Jiang 等[13]早在 2014 年就用 IHC 實驗證實前列腺癌樣本中的 LRPPRC 蛋白表達水平明顯高于前列腺增生樣本；超過 75% 的前列腺癌患者表達較高的 LRPPRC，而只有 10% 的前列腺增生患者具有類似水平的 LRPPRC 表達。同時，LRPPRC 水平與前列腺癌的腫瘤分級、轉(zhuǎn)移和血清前列腺特異性抗原水平呈正相關，而與手術 2 年后激素治療敏感性和總生存率呈負相關。2017 年的文獻進一步證實，LRPPRC和自噬相關標志物 UNC-51 樣激酶 1（ULK1）的高表達水平與轉(zhuǎn)移性前列腺癌的 Gleason 評分、血清前列腺特異性抗原（PSA）水平、雄激素剝奪治療后 PSA 水平和轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量等均顯著相關[15]。2022 年，Wang 等[19]通過 qPCR 實驗證實，胰腺癌癥組織中 LRPPRC 的 mRNA 表達顯著高于鄰近組織，LRPPRC 表達與總生存率呈負相關；LRPPRC 的敲除抑制了 PANC-1 細胞的惡性行為，包括增殖、遷移、侵襲、腫瘤形成和對化療藥物吉西他濱的耐藥性。類似的，LRPPRC 也被多篇文獻證實在包括肺腺癌[11-12]、胃癌[16-17]、膀胱尿路上皮癌[18]等各種癌組織中高表達，并與預后相關。而關于 LRPPRC 和結(jié)腸癌的預后相關性研究報道卻很少。

本研究中，關于結(jié)腸癌組織芯片的免疫組化實驗結(jié)果顯示，LRPPRC 蛋白主要表達在細胞漿中，其在癌組織的表達水平顯著高于癌旁組織。統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn)，LRPPRC 的異常高表達與結(jié)腸癌原發(fā)腫瘤的數(shù)量顯著相關；且高表達患者也擁有顯著更差的總生存期。這些結(jié)論都提示了 LRPPRC 對于結(jié)腸癌的促進作用。

歷年的研究表明，結(jié)腸癌可以按照原發(fā)腫瘤的發(fā)生部位分成左半結(jié)腸癌和右半結(jié)腸癌。兩者的組織來源并不相同，臨床表現(xiàn)和藥物治療也存在差異[21-26]。因此，我們將實驗病例分成左半結(jié)腸癌組（LCC）和右半結(jié)腸癌組（RCC），分別比較了兩組患者的臨床指標差異，以及各亞組臨床指標和 LRPPRC 表達的相關性。首先，我們發(fā)現(xiàn)，相較于 LCC 組，RCC 組患者的 T 分期、臨床分期和總生存期都顯著更差。其次，在 LCC 組中，患者的各項臨床指標及預后和 LRPPRC 的表達均沒有相關性。最后，在 RCC 組中，LRPPRC 異常高表達患者的原發(fā)腫瘤數(shù)量更多，總生存期也顯著更差，且較易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。由此推測，LRPPRC 可能主要在右半結(jié)腸癌中發(fā)揮促癌作用。

2022 年的一篇文獻分析了 GSE103479 數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)攜帶 p53 突變并高表達 LRPPRC 的結(jié)直腸癌患者的預后較差。更重要的是，p53 突變會造成化療誘導的 p53/miR-34a/LRPPRC/MDR1 信號通路激活丟失，并使得腫瘤對化療藥物 5-氟尿嘧啶產(chǎn)生耐藥。累積的 LRPPRC 和 LRPPRC 特異性結(jié)合多藥耐藥 1（MDR1）進一步促進了腫瘤耐藥性；而 LRPPRC 特異性抑制劑醋酸棉酚可通過誘導 LRPPRC 的降解，增強 5-氟尿嘧啶在細胞系及小鼠體內(nèi)對結(jié)直腸癌的療效[20]。結(jié)合該文獻和本文的研究結(jié)果，我們有理由推測，對于右半結(jié)腸癌患者使用 LRPPRC 特異性抑制劑可能會增加化療藥物的治療效果，而該抑制劑對左半結(jié)腸癌患者的療效可能存疑。

表4 LRPPRC 表達分別與左、右半結(jié)腸癌亞組的臨床指標的相關性分析

Table 4 Correlation analysis between LRPPRC expression and clinical indicators of left-sided and right-sided colon cancer subgroups

臨床資料Clinicalinformation左半結(jié)腸癌組 LCC group右半結(jié)腸癌組 RCC group LRPPRC 低表達（n = 22）Low-LRPPRC(n = 22)LRPPRC 高表達（n = 20）High-LRPPRC(n = 20)相關系數(shù)CorrelationcoefficientP 值P valueLRPPRC 低表達（n = 28）Low-LRPPRC(n = 28)LRPPRC 高表達（n = 23）High-LRPPRC(n = 23)相關系數(shù)CorrelationcoefficientP值P value 性別 Sex 0.2340.136 –0.0450.755 男性 Male15 9 1412 女性 Female 711 1410 缺失 Dismiss 0 0 0 1 Age 年齡 0.0920.569 0.3240.028 ≤ 60 75 7 1 > 601415 1721 缺失 Dismiss 1 0 4 1 病理分級 Pathological grade 0.0500.753 –0.2230.116 一級 Grade I 0 0 0 0 二級 Grade II11 9 1215 三級 Grade III1111 16 8 缺失 Dismiss 0 0 0 0 腫瘤尺寸 Tumor size 0.9120.940 0.1180.411 ≤ 5 cm1311 138 > 5 cm 9 8 1515 缺失 Dismiss 0 1 0 0 原發(fā)腫瘤數(shù)量 Number of primary tumors0.1150.476 0.3260.020 1 個2117 2717 > 1 個 1 2 1 6 缺失 Dismiss 0 1 0 0 T 分期 T stage –0.0460.777 0.1330.364 T1 1 0 0 0 T2 1 3 0 0 T31715 2217 T4 2 2 4 6 缺失 Dismiss 1 0 2 0 區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 Regional lymph node metastasis0.0340.832 0.0930.517 未轉(zhuǎn)移 No 1513 1611 轉(zhuǎn)移 Yes 7 7 1212 缺失 Dismiss 0 0 0 0 遠處轉(zhuǎn)移 Distant metastasis -- 0.2760.050 未轉(zhuǎn)移 No2220 2820 轉(zhuǎn)移 Yes 0 0 0 3 缺失 Dismiss 0 0 0 0 臨床分期 Clinical stage –0.0400.801 0.1450.309 TNM 1 1 3 0 0 TNM 21410 1611 TNM 3 7 7 12 9 TNM 4 0 0 0 3 缺失 Dismiss 0 0 0 0

表5 采用 COX 多元回歸生存法分析左半結(jié)腸癌亞組患者預后的獨立預測因素

Table 5 COX multiple regression survival method was used to analyze the independent prognostic factors of patients with left-sided colon cancer subgroup

回歸系數(shù)B標準誤SE統(tǒng)計量Wald自由度dfP 值Sig.風險比Exp (B)95.0% 置信區(qū)間95.0% CI 病理分級 Pathological grade1.4700.5437.33710.0074.3501.501 ～ 12.606 原發(fā)腫瘤數(shù)量 Number of primary tumors1.9020.7127.13710.0086.6971.659 ～ 27.028

圖4 采用 Kaplan-Meier 法和 log-rank 法分別分析 LRPPRC 表達和左半結(jié)腸癌（A）、右半結(jié)腸癌（B）亞組的總生存期的相關性

Figure 4 Kaplan-Meier and log-rank method were used to analyze the correlation between the expression of LRPPRC and the total survival time of left-sided (A) and right-sided (B) colon cancer subgroups

表6 采用 COX 多元回歸生存法分析右半結(jié)腸癌亞組患者預后的獨立預測因素

Table 6 COX multiple regression survival method was used to analyze the independent prognostic factors of patients with right-sided colon cancer subgroup

回歸系數(shù)B標準誤SE統(tǒng)計量Wald自由度回dfP 值Sig.風險比Exp (B)95.0% 置信區(qū)間95.0% CI LRPPRC 表達 LRPPRC expression0.8940.3606.15510.0132.4451.207 ～ 4.954 區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 Regional lymph node metastasis1.0750.3688.52110.0042.9311.424 ～ 6.034 遠處轉(zhuǎn)移 Distant metastasis1.3880.7133.79410.0514.008 0.991 ～ 16.206

2022 年，關于 p53 突變和結(jié)直腸癌預后的一篇高分文獻[27]發(fā)表在。研究了在 2017 年 11 月– 2021 年 1 月期間進行二代測序的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌數(shù)據(jù)。他們將 R175H、R248W、R248Q、R249S、R273H、R273L 和 R282W 等定義為“功能性 p53 突變”（“GOF p53 突變”），將所有其他突變 p53 定義為“非功能性 p53 突變”（“non-GOF p53 突變”），不發(fā)生 p53 突變的定義為野生型 p53。生存期分析顯示：與non-GOF p53 突變相比，GOF p53 突變與更差的總生存期具有顯著相關性，但此相關性僅存在于轉(zhuǎn)移性左半結(jié)直腸癌患者中。僅在攜帶 non-GOF p53 突變的患者中，轉(zhuǎn)移性右半結(jié)腸癌比轉(zhuǎn)移性左半結(jié)腸癌具有更差的總生存期；而在 GOF p53 突變或野生型 p53 亞組中，沒有這種關聯(lián)。后續(xù)可以考慮研究哪種 p53 突變和 LRPPRC 在結(jié)腸癌的作用機制相關，并測試 LRPPRC 抑制劑對其是否存在更加精準的靶向治療效果。

總之，我們的實驗研究發(fā)現(xiàn) LRPPRC 的異常高表達和右半結(jié)腸癌患者的總生存期顯著相關，LRPPRC 可能通過增加原發(fā)腫瘤的數(shù)量和促進遠處轉(zhuǎn)移來影響患者的預后。LRPPRC 是右半結(jié)腸癌預后和治療的重要標記物。

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Correlation between LRPPRC expression and clinical indicators as well as prognosis of colon cancer

ZHAO Zhi-dong, SHEN Xiao-ying, ZHANG Xiao-yan, LIU Jing-jing, CHEN Ming-min, YANG Guo-cui, QI Yao, LING Yi-nan, QIN Xian-ju

Author Affiliations: Department of General Surgery, Shanghai Eighth People's Hospital, Shanghai 200235, China (ZHAO Zhi-dong, QIN Xian-ju); Shanghai Biochip Co., Ltd./Biochip National Engineering Research Center, Shanghai 201203, China (SHEN Xiao-ying, ZHANG Xiao-yan, LIU Jing-jing, CHEN Ming-min, YANG Guo-cui, QI Yao, LING Yi-nan)

To study the correlation of LRPPRC expression with clinical information and prognosis of colon cancer.The expression of LRPPRC in colon cancer samples was detected by immunohistochemistry. The correlation between experimental data and clinical indicators as well as prognosis was analyzed by SPSS software, with< 0.05 being considered statistically significant.The expression level of LRPPRC in colon cancer tissues was significantly higher than that in adjacent tissues. LRPPRC protein expression was significantly and positively correlated with the number of primary tumors in patients, while negatively correlated with the prognosis, and is an independent prognostic factor. Subsequently, we divided all cases into left-sided colon cancer subgroup and right-sided colon cancer subgroup according to the location of the primary tumors. Statistical analysis showed that the T stage, clinical stage, and total survival time of the right-sided colon cancer subgroup were significantly worse than the left-sided colon cancer subgroup. At the same time, the high expression of LRPPRC was significantly associated with more tumor numbers and poorer overall survival in the right-sided colon cancer patients, while its expression has little association with the clinical indicators and prognosis of left-sided colon cancer subgroup.The expression of LRPPRC has significant correlation with the progression of right-sided colon cancer, which might be an important marker for the prognosis for the patients.

LRPPRC; left-sided colon cancer; right-sided colon cancer; prognosis

QIN Xian-ju, Email: qinxj@hotmail.com

10.3969/j.issn.1673-713X.2023.03.002

上海市科委科研計劃項目（19DZ2283100）；浦東新區(qū)科技發(fā)展基金產(chǎn)學研專項（PKX2021-S08）

秦賢舉，Email：qinxj@hotmail.com

2023-03-20