楊海燕,吳佳楠,董清梅,劉惠凌,彭思萍

深圳市中醫(yī)院,廣東518000

我國(guó)已成為全球糖尿病患病人數(shù)最多的國(guó)家[1],胰島素皮下注射是糖尿病治療的重要手段,胰島素注射相關(guān)皮下脂肪增生(lipohypertrophy,LH)是胰島素長(zhǎng)期皮下注射最常見的并發(fā)癥[2],國(guó)外LH的患病率為 28.7%～64.4%[3],根據(jù)國(guó)內(nèi)最新調(diào)查顯示,LH發(fā)生率為38.0%～76.3%[4]?；加蠰H比沒有LH病人發(fā)生不明原因低血糖的概率高6倍,發(fā)生血糖變異性的概率高7倍[5],人均胰島素使用量多11 U,據(jù)此估算每年將因此額外消耗20億元[6],給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。

LH的臨床表現(xiàn)為患病部位皮下組織出現(xiàn)增厚的“橡皮樣”改變或瘢痕樣改變,質(zhì)地堅(jiān)硬,其病理、生理學(xué)機(jī)制尚不明確,因此缺乏有效的治療方法[7]。國(guó)外治療LH的方法以手術(shù)為主[8],主要針對(duì)硬結(jié)面積較大的病人,但糖尿病病人LH以腹部為主,多為散在,硬結(jié)面積較小,不適合手術(shù)治療,傳統(tǒng)的治療方法主要采用硫酸鎂濕熱敷LH皮膚處[9],而該方法對(duì)中度及以上硬結(jié)作用并不顯著。

中醫(yī)適宜技術(shù)是中醫(yī)學(xué)中的特殊治療技術(shù),有著源遠(yuǎn)的歷史根基,又有著容易接受的醫(yī)學(xué)治療方法,也稱中醫(yī)傳統(tǒng)特色療法,具有簡(jiǎn)、便、效、廉等特點(diǎn)[10-12]。近年來有研究報(bào)道,中藥外敷[11-13]、艾灸[12]、雷火灸等中醫(yī)適宜技術(shù)有溫經(jīng)散寒、活血化瘀、消腫鎮(zhèn)痛的作用,能有效治療胰島素注射相關(guān)LH,恢復(fù)病人有效注射部位,療效顯著,但目前未見相關(guān)的Meta分析。本研究通過收集采用中醫(yī)適宜技術(shù)治療胰島素注射相關(guān)LH的臨床研究,應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)證據(jù),評(píng)價(jià)中藥外敷、灸法等中醫(yī)適宜技術(shù)對(duì)LH的影響,以期有效治療糖尿病病人LH,提高病人治療依從性和舒適度。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT);②研究對(duì)象:符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]的1型和2型糖尿病病人,年齡≥18歲;使用胰島素注射治療≥1年,且目前仍在注射胰島素,存在一定直徑(≥0.5 cm)的胰島素注射相關(guān)LH;③干預(yù)措施:對(duì)照組采用硫酸鎂濕熱敷或常規(guī)教育,試驗(yàn)組予以中醫(yī)適宜技術(shù)治療,包括灸法和中藥外敷等,其他常規(guī)治療包括疾病教育、胰島素規(guī)范注射方法及部位輪換教育等兩組一致;④結(jié)局指標(biāo),主要結(jié)局指標(biāo)為治療總有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%;次要結(jié)局指標(biāo)包括皮下硬結(jié)面積(在觸診基礎(chǔ)上,檢查者用測(cè)量工具測(cè)量皮下硬結(jié)的面積)、空腹及餐后2 h血糖和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①回顧性研究、綜述、系統(tǒng)性評(píng)價(jià)等非RCT臨床文獻(xiàn);②干預(yù)方式非中醫(yī)適宜技術(shù)的文獻(xiàn);③重復(fù)收錄的文獻(xiàn);④非中英文的文獻(xiàn);⑤研究對(duì)象未滿18歲,非注射胰島素,非人體試驗(yàn)的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

由2名研究者分別獨(dú)立檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMbase、the Cochrane Library,檢索范圍僅限于上述數(shù)據(jù)庫建庫至2022年7月1日發(fā)表的文獻(xiàn)。采用主題詞結(jié)合自由詞的方式,中文主要的檢索詞包括:“皮下脂肪增生”“胰島素脂肪肥厚”“皮下硬結(jié)”“皮下結(jié)節(jié)”“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)適宜技術(shù)”“艾灸”“雷火灸”“外敷”和“中藥硬膏”。英文數(shù)據(jù)庫以PubMed為例,采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索,檢索式如下:(((subcutaneous nodules[Title/Abstract])OR(lipohypertrophy[Title/Abstract]))OR(insulin lipohypertrophy[Title/Abstract]))AND(medicine,Chinese traditional[MeSH Terms]OR(medicine[All Fields]AND Chinese[All Fields]AND traditional[All Fields])OR Chinese traditional medicine[All Fields]OR(traditional[All Fields]AND(Chinese[All Fields]AND medicine[All Fields])OR traditional Chinese medicine[All Fields]))。

1.3 文獻(xiàn)篩選

由2名研究者檢索上述數(shù)據(jù)庫,并瀏覽審閱標(biāo)題和摘要,根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)全文進(jìn)行評(píng)估。如果相關(guān)數(shù)據(jù)丟失,則聯(lián)系原文作者。如果2位研究者之間有分歧,則通過討論解決,如還有分歧,則由第3位研究者決定。

1.4 資料提取

2名研究者提取以下資料:①納入文獻(xiàn)的題目、研究設(shè)計(jì)方案、發(fā)表時(shí)間、第一作者等;②研究對(duì)象的總數(shù)、年齡、性別;③中醫(yī)適宜技術(shù)的類型及干預(yù)時(shí)間;④結(jié)局指標(biāo),包括治療總有效率、LH的面積、不良反應(yīng)發(fā)生率和血糖值。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2名研究人員根據(jù)Cochrane Reviews Handbook 5.1.0推薦對(duì)RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)工具,對(duì)所有納入分析的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[15],并交叉核對(duì)結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Review Manager軟件(RevMan V.5.4)分析治療總有效率、LH的面積、不良反應(yīng)發(fā)生率和血糖值,治療總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,LH的面積和血糖值采用均方差(mean difference,MD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,計(jì)算各效應(yīng)值95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析,若P≥0.1且I2<50%,則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若P<0.1且I2≥50%,認(rèn)為有異質(zhì)性,采用逐一剔除單項(xiàng)研究的方法進(jìn)行敏感性分析排查異質(zhì)性來源,若無法明確臨床異質(zhì)性來源則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[16]。發(fā)表偏倚通過繪制漏斗圖評(píng)估[17]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程與結(jié)果

按照設(shè)定好的檢索式在相應(yīng)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索,共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)261篇,包括67篇英文文獻(xiàn),194篇中文文獻(xiàn),經(jīng)過逐層篩選,最終納入13篇[11-13,18-27]定性分析的文獻(xiàn),13項(xiàng)RCT研究,文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征(見表1)

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)顯示,僅5項(xiàng)研究提及隨機(jī)化方法,所有研究未提及盲法,4項(xiàng)研究單組樣本量少于30例,總體納入研究質(zhì)量不高,詳見表2。

2.4 Meta分析

2.4.1 中醫(yī)適宜技術(shù)治療LH的總有效率

本研究共納入13項(xiàng)RCT[11-13,18-27],涉及1 007例病人,但由于異質(zhì)性過高(P<0.01,I2=65%),逐一排除單項(xiàng)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行敏感性分析,提示蘇娟等[21]的研究為異質(zhì)性來源,排除其研究數(shù)據(jù)后共納入887例病人,分析提示試驗(yàn)組中醫(yī)適宜技術(shù)治療LH總有效率高于對(duì)照組。根據(jù)試驗(yàn)組采用的中醫(yī)適宜技術(shù)分為灸法組[12,18,20]和中藥外敷組[11,13,19,22-26],亞組分析結(jié)果顯示灸法組、中藥外敷組治療總有效率均高于對(duì)照組。詳見表3。

表3 Meta分析結(jié)果匯總表

2.4.2 LH硬結(jié)面積

本研究共納入3項(xiàng)RCT[12,18,21],分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組治療后LH硬結(jié)面積恢復(fù)比對(duì)照組多,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表3。

2.4.3 空腹血糖及餐后2 h血糖

本研究共納入2項(xiàng)RCT[21-22],分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組空腹血糖及餐后2 h血糖均低于對(duì)照組。詳見表3。

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

本研究共納入2項(xiàng)RCT[21,27],主要的不良反應(yīng)包括瘙癢(10.15%)和紅斑/潮紅(5.63%)。分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組皮下脂肪不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。根據(jù)不良反應(yīng)類別進(jìn)行亞組分析,分為瘙癢組和紅斑/潮紅組,結(jié)果顯示瘙癢和紅斑/潮紅發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表3、表4。

表4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.4.5 敏感性分析

從兩方面進(jìn)行敏感性分析。首先,采用逐一排除單個(gè)研究數(shù)據(jù),對(duì)治療總有效率進(jìn)行分析,提示蘇娟等[21]的研究可能為異質(zhì)性來源,將其移除后I2由65%下降至36%,其余研究移除后未見明顯變化,總效應(yīng)量未見明顯改變。其次,將治療痊愈率、治療顯著有效率、治療有效率分別作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析,效應(yīng)量的方向性及顯著性并未發(fā)生改變,提示本研究的分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

2.4.6 發(fā)表偏倚

因本研究只有治療總有效率納入的RCT超過10項(xiàng),將其作為主要結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖作為發(fā)表偏倚檢驗(yàn),結(jié)果提示各研究分布不完全對(duì)稱(見圖2),可能存在發(fā)表偏倚,考慮可能與以下因素相關(guān):納入研究采用的中醫(yī)適宜技術(shù)不一,治療時(shí)間跨度大,療程5～56 d,部分研究對(duì)象樣本量較少等。

圖2 治療總有效率漏斗圖

3 討論

3.1 中醫(yī)適宜技術(shù)能有效治療胰島素注射相關(guān)LH

LH是由于病人長(zhǎng)期不規(guī)范注射胰島素所致的一種皮下組織損傷,這種損傷由脂肪細(xì)胞和纖維蛋白組成,并且聚集在皮下組織中[28],會(huì)影響胰島素吸收[29],增加血糖控制難度,影響病人治療依從性和舒適度[6]。由于LH的病理、生理學(xué)機(jī)制尚不明確,臨床上缺乏有效的治療方法。中醫(yī)學(xué)并無胰島素注射相關(guān)LH的概念,現(xiàn)多認(rèn)為L(zhǎng)H屬中醫(yī)學(xué)“藥毒”范疇,毒邪內(nèi)侵,瘀血內(nèi)阻,絡(luò)脈不通,身體局部清竅失養(yǎng),氣行不暢,故見硬結(jié)。糖尿病屬本虛標(biāo)實(shí),以氣陰兩虛為本,以瘀血內(nèi)停為標(biāo),發(fā)生發(fā)展過程中的“毒邪”頑固難治,是糖尿病產(chǎn)生急、慢性并發(fā)癥的重要原因[30],治以活血、化瘀、散結(jié)為法,佐以益氣養(yǎng)陰,使氣行血暢、結(jié)散瘀消[31]。

中醫(yī)適宜技術(shù)又稱中醫(yī)藥適宜技術(shù),通常是指安全有效、成本低廉、簡(jiǎn)便易學(xué)的中醫(yī)藥技術(shù),是中醫(yī)學(xué)的重要組成部分,臨床上操作簡(jiǎn)單,病人體驗(yàn)佳,接受度高。本研究納入的中醫(yī)適宜技術(shù)主要涉及灸法和中藥外敷兩種技術(shù)。其中灸法包括艾灸[12]、雷火灸[18]和溫灸棒[20],主要是利用艾絨燃燒的溫?zé)岽碳ふ{(diào)動(dòng)經(jīng)絡(luò)之氣,通過不同灸法對(duì)經(jīng)絡(luò)穴位達(dá)到溫?zé)嵝缘拇碳ぷ饔?更好地發(fā)揮艾條溫經(jīng)散寒的藥性,加強(qiáng)機(jī)體氣血的運(yùn)行,達(dá)到調(diào)和氣血、疏通經(jīng)絡(luò)的作用,能有效治療胰島素注射相關(guān)LH,并且能縮短護(hù)理時(shí)數(shù),減少醫(yī)療費(fèi)用。中藥外敷主要包括香附四子散[21]、雙柏散[26]、四黃膏[19]、消炎止痛膏[22]、魚石脂膏[23]、紫草油貼敷[13]、云南白藥[25]和通瘀散[11]等藥物,發(fā)揮中藥活血化瘀、散寒通絡(luò)、清熱解毒、除濕療瘡的作用,臨床觀察消炎止痛膏、云南白藥等中藥能減少炎性物質(zhì)分泌、改善局部血液循環(huán),促進(jìn)LH的愈合。

本研究納入3項(xiàng)RCT的Meta分析顯示,試驗(yàn)組在治療后LH硬結(jié)面積恢復(fù)比對(duì)照組多,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可能與納入研究的樣本量小、研究存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能性高和檢驗(yàn)效能不足有關(guān)。

3.2 中醫(yī)適宜技術(shù)治療LH利于病人血糖控制,具有良好的安全性

本研究發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組空腹及餐后2 h血糖均低于對(duì)照組,納入的適宜技術(shù)為香附四子散熱熨和消炎止痛膏外敷,主要可能與熱熨擴(kuò)張血管及加快循環(huán)有關(guān),另一方面,中藥減輕了炎癥反應(yīng),加快LH愈合,恢復(fù)有效注射面積,繼而提高胰島素敏感性,促進(jìn)胰島素的吸收,從而降低病人空腹及餐后2 h血糖。在安全性方面,本研究納入中醫(yī)灸療+魚石脂軟膏和香附四子散熱熨兩項(xiàng)技術(shù),發(fā)現(xiàn)在治療LH時(shí),其不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,說明中醫(yī)適宜技術(shù)具有良好的安全性。主要的不良反應(yīng)包括瘙癢(10.15%)和紅斑/潮紅(5.63%),且試驗(yàn)組發(fā)生率均低于觀察組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與納入研究數(shù)量較少、研究樣本量不足、存在臨床偏倚有關(guān),期待未來更多大樣本量、高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。

3.3 研究的局限性

本研究的局限性主要包含以下3個(gè)方面:第一,中藥治療的長(zhǎng)期耐受性尚不清楚,納入的試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間1～8周,中醫(yī)適宜技術(shù)的長(zhǎng)期耐受性、安全性和副作用等問題尚未確定。其次,納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高,漏斗圖提示可能存在發(fā)表偏倚,大多數(shù)研究未執(zhí)行雙盲,部分未提及隨機(jī)分配,部分研究單組樣本量小于30例,可能存在選擇、實(shí)施、測(cè)量等多種偏倚。第三,在異質(zhì)性處理方面,亞組分析僅納入不同中醫(yī)適宜技術(shù)分組和不良反應(yīng)分組,而血糖及LH皮下硬結(jié)方面因缺乏有效數(shù)據(jù),無法進(jìn)行更具體的亞組分析。

4 小結(jié)

本研究最終納入13篇RCT,包括艾灸、雷火灸、四黃膏外敷、雙柏散外敷、溫灸棒、香附四字散熱熨、消炎止痛膏、魚石脂膏外敷、中藥通瘀散外敷、中醫(yī)灸療+魚石脂軟膏、紫草油、云南白藥聯(lián)合酒精和中藥貼敷13種中醫(yī)適宜技術(shù)。利用中醫(yī)適宜技術(shù)能有效地治療胰島素注射相關(guān)LH,比傳統(tǒng)技術(shù)安全性更高,適合臨床應(yīng)用。本研究納入的RCT對(duì)不良反應(yīng)、血糖、炎癥因子等次要結(jié)局指標(biāo)描述較少,且納入研究樣本量較少,可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。期待更多高質(zhì)量、大樣本的RCT予以驗(yàn)證中醫(yī)適宜技術(shù)對(duì)LH的治療效果。