陳洪 魏文燦 魏小蘭

丙戊酸鈉為一線抗癲癇藥,可用于癲癇的全面發(fā)作,也可用于癲癇部分發(fā)作。該藥物口服經(jīng)胃腸道吸收,吸收快,具有抑制肝氧化、結(jié)合、環(huán)氧化的作用,同時藥代動力學(xué)上具有與血漿蛋白結(jié)合力高的特點,而且該藥物的半衰期短,和其他藥物聯(lián)合治療時,該藥物的半清除期為8～9 h。在精神科領(lǐng)域,丙戊酸鈉可以達到預(yù)防及治療躁狂發(fā)作的效果,且對雙相障礙也有良好療效,也可被用來治療難治性精神分裂癥,對于抗精神藥物所引起的沖動控制障礙以及遲發(fā)性運動障礙等精神疾病也有一定的治療效果。也就是說,丙戊酸鈉對精神疾病臨床使用已經(jīng)相當(dāng)普遍,并且效果明確。丙戊酸鈉在臨床上應(yīng)用的安全系數(shù)較高,但是也存在一些不良反應(yīng),特別是部分患者在使用丙戊酸鈉過程中會出現(xiàn)血漿纖維蛋白原降低的表現(xiàn)。本研究回顧性分析18 例精神疾病應(yīng)用丙戊酸鈉過程中出現(xiàn)血漿纖維蛋白原降低患者的臨床資料,為臨床安全用藥提供參考?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本科室2016 年12 月～2022 年11 月18 例精神疾病應(yīng)用丙戊酸鈉過程中出現(xiàn)血漿纖維蛋白原降低患者的臨床資料。納入標(biāo)準：患者無其他導(dǎo)致血漿纖維蛋白原變化的疾??；患者未接受可以改變血漿纖維蛋白原變化的方法；治療過程中,患者未采用可以提高血漿纖維蛋白原水平的藥物。排除標(biāo)準：肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病、或者有出血性病變的家族史等患者。

1.2 方法 回顧性分析患者的臨床資料,包括年齡、性別、疾病診斷、丙戊酸鈉的用藥持續(xù)時間、給藥劑量、停藥時間、停藥前初查血漿纖維蛋白原水平及停藥一段時間后復(fù)查血漿纖維蛋白原水平；對比18 例患者停藥前后血漿纖維蛋白原水平；分析治療及轉(zhuǎn)歸。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差()表示,采用配對樣本t檢驗。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者使用丙戊酸鈉的基本情況 18 例患者中,男5 例,女13 例；平均年齡(41.33±12.66)歲；精神分裂癥12 例,癲癇性精神病2 例,雙相情感障礙3 例,精神障礙1 例。患者均服用丙戊酸鈉緩釋片(規(guī)格：0.5 g/片),0.5 g/次,1～2 次/d；丙戊酸鈉用藥持續(xù)時間(4.58±3.30)個月,停藥時間(3.50±1.15)d。見表1。

表1 18 例患者使用丙戊酸鈉的基本情況

2.2 患者停藥前后血漿纖維蛋白原水平比較 停藥后,患者血漿纖維蛋白原水平為(2.79±0.66)g/L,高于停藥前的(1.26±0.30)g/L,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2,表3。

表2 配對樣本相關(guān)系數(shù)

表3 配對樣本檢驗

2.3 治療與轉(zhuǎn)歸

2.3.1 治療 18 例患者住院期間常規(guī)進行凝血功能檢查,發(fā)現(xiàn)血漿纖維蛋白原降低后均不再口服丙戊酸鈉,其余精神科治療方法不變。其中1 例因出現(xiàn)胸悶、心悸、全身出冷汗等,轉(zhuǎn)入血液科進行普通治療,未予以特殊處理,觀察3 d 后病情穩(wěn)定,又轉(zhuǎn)回精神科繼續(xù)觀察治療。

2.3.2 轉(zhuǎn)歸 18 例患者停藥后復(fù)查血漿纖維蛋白原水平均恢復(fù)到>2.0 g/L?；颊呶闯霈F(xiàn)出血及其他特殊不適。

3 討論

丙戊酸鈉是一線抗癲癇用藥,普遍應(yīng)用于癲癇患者的治療中,也頻繁應(yīng)用于精神科精神分裂癥、雙相情感障礙等疾病中,由于其安全性較好,所以被臨床廣泛應(yīng)用。嚴文君［1］在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉用于精神科臨床中可以有效改善患者的精神癥狀,提高患者的生活質(zhì)量,進一步減輕患者的攻擊風(fēng)險,且臨床發(fā)現(xiàn)該藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較低。檢索文獻也發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉在臨床使用中有一些不良反應(yīng),常見的不良反應(yīng)包括肝功能受損,還有可能對血氨、血細胞三系等產(chǎn)生不良影響。溫愛華等［2］回顧性研究了丙戊酸鈉治療17 例癲癇患者的臨床資料,并根據(jù)患者臨床狀態(tài)、既往治療、藥物反應(yīng)和肝臟血液功能等動態(tài)變化特征等對患者肝功能損害狀況進行了研究,結(jié)果證實將丙戊酸鈉用于癲癇患者治療中,有較高的肝臟損傷風(fēng)險,為提升用藥效果以及用藥安全,除謹慎用藥外,還應(yīng)注意加強對患者肝功能的監(jiān)測,一旦出現(xiàn)異常情況,應(yīng)立即停止用藥,并進行保肝治療。同時,丙戊酸鈉也會導(dǎo)致患者出現(xiàn)高氨血癥,余菲等［3］收治了1 例復(fù)雜高氨血癥老年患者,經(jīng)過臨床分析發(fā)現(xiàn)是丙戊酸鈉引起的,停用丙戊酸鈉后,患者血氨逐漸降至正常。有研究報道丙戊酸鈉會導(dǎo)致三系血細胞減少/血小板減少等,王冬雪等［4］曾報道1 例73 歲男性患者因癲癇口服丙戊酸鈉緩釋片(0.5 g,q.d.)治療,用藥2 個月后患者入院復(fù)查血常規(guī)時出現(xiàn)三系減低,停用后,人體血細胞三系降低狀況逐漸改善。2 周后檢查血常規(guī)三系血細胞恢復(fù)正常。同時也有丙戊酸鈉在使用中出現(xiàn)抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征的臨床報道,陳雪雁等［5］在診治1 例表現(xiàn)為全身乏力、雙下肢水腫、低鈉血癥患者時,經(jīng)過臨床分析發(fā)現(xiàn)患者為長期服用丙戊酸鈉引起抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征。停用丙戊酸鈉后癥狀緩解。對于血漿纖維蛋白原降低的影響,國內(nèi)外也有報道,但多是個案報告。董生等［6］在中國通過回顧性調(diào)查的方式,共收集了15 例癲癇患者,結(jié)果證明丙戊酸鈉可致血漿纖維蛋白原水平降低。以上丙戊酸鈉出現(xiàn)的不良反應(yīng),大部分是在癲癇治療中發(fā)現(xiàn),在精神疾病的使用中,還有待發(fā)現(xiàn)研究。

血漿纖維蛋白原是從血漿中分離出來的,是一類高分子可溶性糖蛋白,其由肝臟合成,分子量達到330000～340000,等電點5.5,沉降常數(shù)7.7～7.9［7,8］。該分子是一個呈長條狀的二聚體,其長約50～60 nm,同時存在3 對多肽鍵,以二硫鍵連接［9-13］。許多研究表明血漿纖維蛋白原水平的改變和凝血功能障礙、出血性病變、彌漫性毛細血管內(nèi)出血以及應(yīng)激狀態(tài)等都有關(guān)系,同時還與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心肌梗死以及腦血管病等有關(guān)［14-20］。

在正常人體中,血漿纖維蛋白原的濃度大約為2～4 g/L。血漿纖維蛋白原在血液凝固過程中具有非常關(guān)鍵的作用,在凝血酶的影響下,血漿纖維蛋白原也產(chǎn)生結(jié)構(gòu)變化,之后凝聚為不可溶性的纖維蛋白,成為形成血栓的主要成份,進而發(fā)揮它的凝血作用［21,22］。原發(fā)性血漿纖維蛋白原降低相對來說罕見,當(dāng)血漿纖維蛋白原<1.0 g/L 時,人體會更有機會發(fā)生出血問題。本研究18 例患者中,5 例血漿纖維蛋白原<1.0 g/L,但均未發(fā)現(xiàn)出血。常見的某些病變也能夠引起血漿纖維蛋白原的降低,尤其是較嚴重的肝損傷,如由某種原因引起的肝壞死、晚期慢性肝病變、肝硬化等,均有可能引起血漿纖維蛋白原的降低［23］。

董燕等［24］在丙戊酸鈉對癲癇兒童纖維蛋白原的作用研究中,通過回顧性分析 所有滿足入選要求應(yīng)用丙戊酸鈉治療的159 例癲癇患兒的臨床資料,探討血漿纖維蛋白原水平改變的影響因素,結(jié)論顯示男性患兒、癲癇綜合征患兒服用丙戊酸鈉易引起血漿纖維蛋白原水平降低,及時輸注纖維蛋白原、加服左卡尼丁可治療丙戊酸鈉所致纖維蛋白原降低。而關(guān)于由丙戊酸鈉所致血漿纖維蛋白原降低,本研究認為最有可能的機理在于丙戊酸鈉及其代謝產(chǎn)物會對肝的蛋白質(zhì)代謝過程形成一過性的不良影響,且丙戊酸鈉的代謝過程可導(dǎo)致肝細胞形成微小囊性脂肪結(jié)構(gòu)改變,同時抑制β 氧化,這些方式與血漿纖維蛋白原降低相關(guān)。隨著丙戊酸鈉的停用,血漿纖維蛋白原很快恢復(fù)正常。本研究搜集的18 例患者停用藥物幾天后復(fù)查凝血像,血漿纖維蛋白原均恢復(fù)正常,由此看來,丙戊酸鈉導(dǎo)致的血漿纖維蛋白原下降及時停藥,是可以恢復(fù)正常的。但也存在不同觀點,李亞娟等［25］通過分析丙戊酸鈉治療腦卒中后癲癇患者療效及對凝血指標(biāo)的影響,認為應(yīng)用丙戊酸鈉治療的患者血液凝固指標(biāo)相對較好,原因在于丙戊酸鈉可抑制腦組織內(nèi)部炎癥反應(yīng),進而保護神經(jīng)元,進而達到避免炎癥因子對凝血-抗凝系統(tǒng)的影響,最后達到保護人體血液凝固系統(tǒng)穩(wěn)定的效果。

本研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉常用劑量也會導(dǎo)致血漿纖維蛋白原降低,且在用藥后不同時期出現(xiàn),大多是在數(shù)月后發(fā)生,最短的為服用半個月后就發(fā)生,但都在停藥后短期內(nèi)就可以恢復(fù),且患者均未發(fā)生出血現(xiàn)象。對此建議,在精神科患者應(yīng)用丙戊酸鈉的療程中,需要定時檢測凝血常規(guī),防止發(fā)生丙戊酸鈉導(dǎo)致血漿纖維蛋白原降低的風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)患者發(fā)生血漿纖維蛋白原降低時,并未出現(xiàn)肝功能異常,還有待以后進一步研究。