于思圓 黨大勝

血栓性疾病是由血栓的形成和栓塞兩種病理過(guò)程所導(dǎo)致的一類復(fù)雜多因素疾病。其中深靜脈血栓(DVT)最常見(jiàn)于臨床高齡患者,通常造成其他基礎(chǔ)疾病用藥困難、住院時(shí)間延長(zhǎng)以及住院率和醫(yī)療總成本的增加,并且有很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和致殘率［1-3］。在歐美國(guó)家,大約每10 萬(wàn)人中發(fā)生100 例DVT［4］。以前,DVT 被認(rèn)為是一種亞洲少見(jiàn)的疾病,但各大醫(yī)院近年來(lái)的逐漸增多的上報(bào)情況表明其在中國(guó)也成為常見(jiàn)病。當(dāng)今,此疾病在中國(guó)乃至亞洲被醫(yī)學(xué)界關(guān)注較少,應(yīng)當(dāng)?shù)玫阶銐虻闹匾?。血栓性疾病治療策略包括抗凝、溶栓、?dǎo)管介入、手術(shù)等。已有的研究表明［5］,有效和安全的抗凝劑可以降低高齡患者血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和減輕醫(yī)療成本的負(fù)擔(dān)。我國(guó)目前臨床一線抗凝藥物為肝素類、維生素K 拮抗劑(VKA)、直接口服抗凝劑(DOACs)［6］。華法林、肝素類抗凝藥物最明顯的缺點(diǎn)在于出血風(fēng)險(xiǎn)大、藥物與藥物/食物相互作用以及必須定期國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)監(jiān)測(cè)［2］。利伐沙班作用于Ⅹ因子,同時(shí)抑制內(nèi)源性、外源性凝血過(guò)程。有研究顯示［7］,對(duì)于高齡老年患者的血栓栓塞疾病,使用低劑量DOACs,尤其是利伐沙班作為抗凝策略治療具有較好的療效及安全性。低劑量的DOACs 處方是根據(jù)精確的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的,對(duì)于每種藥物以及應(yīng)用于心房顫動(dòng)(房顫)和其他血栓性疾病的情況是不同的［8］。雖然利伐沙班在靜脈血栓栓塞治療和預(yù)防方面的作用已在臨床試驗(yàn)中得到證實(shí),但在高齡人群中,由于基礎(chǔ)疾病多、肝腎功能不全而減少劑量時(shí)的療效和安全性的研究報(bào)道較少。隨著患者年齡的增加,利伐沙班導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)也將增大,即使高齡患者在臨床用藥時(shí)大多會(huì)采取減量,其體內(nèi)血藥濃度因衰老和疾病所致肝腎代謝排泄功能減退,仍會(huì)保持較高水平。一些研究表明,適當(dāng)減少劑量是安全有效的［9］,但關(guān)于低劑量在高齡患者中使用的療效和安全性和常規(guī)劑量是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的研究缺乏?？紤]到出血風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于高危患者而言,臨床用藥時(shí)經(jīng)常會(huì)超說(shuō)明書(shū)減量。且利伐沙班的經(jīng)濟(jì)成本比華法林高,且拮抗劑獲取困難,特殊人群的用藥風(fēng)險(xiǎn)大［10-12］,基于此,對(duì)于高齡人群而言,評(píng)價(jià)劑量減少利伐沙班的療效和安全性具有重要意義。因此,本研究對(duì)高齡患者服用利伐沙班低劑量(5 mg/d)、較低劑量(10 mg/d)和指南推薦常規(guī)劑量(15～20 mg/d)防治靜脈血栓的療效及安全性進(jìn)行比較,為臨床高齡患者選擇適宜的抗血栓治療的決策。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年1 月～2021 年3 月于遼寧省某醫(yī)院采用利伐沙班進(jìn)行預(yù)防、治療靜脈血栓,且連續(xù)用藥時(shí)間為1～3 個(gè)月(口服或鼻飼)的101 例患者為研究對(duì)象,年齡81～105 歲,平均年齡(92.87±4.18)歲。將患者根據(jù)用藥劑量不同分為組1(24 例)、組2(72 例)、組3(5 例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥80 歲且已發(fā)生栓塞或有高血栓風(fēng)險(xiǎn)；②無(wú)利伐沙班過(guò)敏或禁忌；③連續(xù)服藥時(shí)間≥1 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重度的血小板減少(<50×109/L)或近6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)出血［13］；②合并有顱內(nèi)創(chuàng)傷、腫瘤或6 個(gè)月內(nèi)存在出血性疾病者；③嚴(yán)重的腎功能或肝功能不全［肌酐清除率(Ccr)<30 ml/min 或非瓣膜性房顫的患者Ccr<15 ml/min；Child-Pugh 為B、C 級(jí)［14］］；④對(duì)利伐沙班過(guò)敏或有禁忌證者；⑤精神障礙疾病者；⑥合用或已用華法林、肝素類或其他抗凝藥物。

1.2 方法 所有患者均予以利伐沙班(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20180077,規(guī)格：10 mg/片)治療,組1：服用劑量為5 mg/d,即：2.5 mg b.i.d.或5 mg q.d.；組2：服用劑量為10 mg/d,即5 mg b.i.d.或10 mg q.d.；組3：服用劑量為15～20 mg/d,即15 mg q.d.或20 mg q.d.。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) ①比較三組一般資料,包括性別、合并疾病(高血壓病、糖尿病、冠心病、腦梗死、血栓性疾病)、合用抗血小板藥物及肝腎功能、凝血功能、血常規(guī)。②比較三組患者的新發(fā)血栓栓塞事件,包括缺血性腦卒中、周圍靜脈栓塞、心肌梗死、肺栓塞等。③比較三組出血事件發(fā)生情況,如嚴(yán)重出血(出血性腦卒中)、輕度出血(消化道、牙齦、鼻黏膜、眼結(jié)膜)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)資料應(yīng)用SPSS26.0 及stata 軟件處理。計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)后,偏態(tài)分布以四分位法表示,三組間比較選用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)；P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料比較 三組患者性別、合并疾病、合用抗血小板藥物、肝腎功能、凝血功能、血常規(guī)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組患者一般資料比較［n(%),M(P25,P75)］

2.2 三組患者新發(fā)血栓栓塞事件比較 三組患者用藥后觀察期內(nèi)均未出現(xiàn)新發(fā)血栓栓塞事件。

2.3 三組出血事件發(fā)生情況比較 用藥后觀察期內(nèi),三組均未發(fā)生嚴(yán)重出血事件,僅組2 出現(xiàn)1 例(1.39%)輕度的眼結(jié)膜出血,三組出血事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 三組出血事件發(fā)生情況比較(n,%)

3 討論

高齡患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)因多病共存、多藥合用［15］、低體重、活動(dòng)量小、長(zhǎng)期臥床以及用藥依從性逐漸下降而升高。自從DOACs 作為一種低風(fēng)險(xiǎn)的抗凝策略在臨床應(yīng)用中的益處得到證實(shí)以來(lái),研究人員對(duì)DOACs 家族中如利伐沙班的有效性和風(fēng)險(xiǎn)越來(lái)越感興趣［16-19］。有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明,低劑量抗凝劑利伐沙班有助于降低血栓栓塞癥的發(fā)生率［20,21］。而目前對(duì)于高齡患者使用小劑量利伐沙班防治血栓栓塞的療效和安全性,在臨床試驗(yàn)研究中尚未進(jìn)行充分探索,仍然存在不確定性。

在血栓栓塞臨床用藥的過(guò)程中,治療和預(yù)防的劑量存在差異,說(shuō)明書(shū)中規(guī)定預(yù)防的最低劑量是10 mg/d,治療的最低劑量是15 mg,不同疾病的治療方案也不盡相同［22-24］。本研究結(jié)果顯示,三組新發(fā)血栓栓塞事件、出血事件發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說(shuō)明書(shū)中明確標(biāo)示的不良反應(yīng)(低蛋白血癥、PLT 減少癥)也未出現(xiàn),表明利伐沙班實(shí)際應(yīng)用時(shí)減少劑量方案的血液學(xué)安全性良好；利伐沙班最多的不良反應(yīng)是出血,但相對(duì)于傳統(tǒng)抗凝藥而言風(fēng)險(xiǎn)較小,本研究結(jié)果中只出現(xiàn)了1 例(1.39%)輕度的眼結(jié)膜下出血,無(wú)嚴(yán)重出血事件發(fā)生,安全性良好。

本研究仍有以下局限：①作為回顧性研究,結(jié)論的穩(wěn)定性易受到選擇偏倚的影響；②數(shù)據(jù)存在某些無(wú)法消除的誤差。如潛在的殘留混雜因素如抗PLT 藥的合并使用、利伐沙班的劑量及頻次隨病情或檢查指標(biāo)短時(shí)間變更等,無(wú)法精準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)；③納入的樣本量較少,且觀察時(shí)間為用藥后1～3 個(gè)月,患者是否會(huì)在3 個(gè)月后出現(xiàn)栓塞事件,無(wú)法為評(píng)價(jià)確切療效提供遠(yuǎn)期的證據(jù),未來(lái)還需大樣本多中心前瞻性的隨訪觀察進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述,低劑量的利伐沙班用藥方案對(duì)需抗凝的高齡患者而言,用藥后療效及安全性良好且相似,因此,結(jié)合合理用藥的目的推薦高齡患者預(yù)防靜脈血栓的用藥最低劑量為5 mg/d,治療血栓的最低劑量為10 mg/d,用藥劑量須根據(jù)病情發(fā)展和臨床癥狀做出相應(yīng)調(diào)整。