楊逸昊，陳詩惠，黎宗軍，賈丹丹，鄒 琴，蔡 毅，李其富

（1.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 海南 海口 570102；2.海南省熱帶腦科學(xué)研究與轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 海南 ?？?570102；3.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)心理科 海南 ?？?570102）

據(jù)報(bào)道，缺血性卒中成人6%～8%會(huì)出現(xiàn)卒中后癲癇發(fā)作［1］，對(duì)于65 歲以上老年人，出現(xiàn)新診斷癲癇的主要原因是腦卒中，已顯示占該年齡組新診斷癲癇的近50%［2］。而在所有卒中中，約87%為缺血性卒中，10% 為顱內(nèi)出血，3%為蛛網(wǎng)膜下腔出血［3］。盡管所有形式的中風(fēng)都與癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，與缺血性卒中相比，出血性卒中后癲癇的發(fā)病率更高［4］，癲癇發(fā)作或卒中后癲癇給卒中患者增加了額外負(fù)擔(dān)［5］。癲癇發(fā)作和中卒后癲癇都可能增加中風(fēng)的發(fā)病率和死亡率［6］。

卒中后不久的癲癇發(fā)作可導(dǎo)致代謝壓力和細(xì)胞死亡增加，從而導(dǎo)致梗塞面積、死亡率和負(fù)面功能結(jié)果的增加［7］，反復(fù)的癲癇發(fā)作可能導(dǎo)致受傷、認(rèn)知功能受損、喪失工作能力，并且生活質(zhì)量下降［8］。卒中后的癲癇發(fā)作分為急性癥狀性和遠(yuǎn)程癥狀性。急性癥狀性癲癇發(fā)作（也稱為早發(fā)型癲癇（early seizure，ES））發(fā)生在梗死后 7 天內(nèi)，被認(rèn)為是由卒中的毒性或代謝作用引起的。遠(yuǎn)程癥狀性癲癇發(fā)作（也稱為卒中后癲癇（late seizure，LS）是卒中后 1 周以上發(fā)生的無端癲癇發(fā)作［9］。急性癥狀性癲癇發(fā)作后癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)約為 30%，急性癥狀性癲癇發(fā)作不被視為癲癇，因?yàn)閺?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低［10-12］。相比之下，卒中后單次遠(yuǎn)程癥狀性癲癇發(fā)作后有超過60% 的癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，后者足以診斷癲癇［13］。

目前基于薈萃分析的缺血性卒中后卒中后癲癇的研究較少，本研究聚焦于急性缺血性腦卒中卒中后癲癇的危險(xiǎn)因素分析，同時(shí)建立一個(gè)可供臨床便捷使用的預(yù)測(cè)模型。綜合評(píng)估卒中后癲癇的危險(xiǎn)因素，并對(duì)高危人群進(jìn)行早期發(fā)現(xiàn)和個(gè)體化干預(yù)，可能是預(yù)防此類疾病最有效的策略。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 （1）檢查卒中后癲癇風(fēng)險(xiǎn)因素的研究，并報(bào)告這些風(fēng)險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)比（risk factors，RR）和相應(yīng)的95%置信區(qū)間（CI）。（2）隊(duì)列研究，包括前瞻性和回顧性隊(duì)列研究。

1.1.2 研究對(duì)象 （1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》急性缺血性腦卒中診斷；（2）年齡≥18 歲；（3）符合2014 年國際抗癲癇聯(lián)盟提出的卒中后癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 卒中后癲癇定義為卒中后1 周以上出現(xiàn)符合國際抗癲癇聯(lián)盟的診斷標(biāo)準(zhǔn)的癲癇。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）伴有癡呆、認(rèn)知障礙等精神系統(tǒng)疾??；（2）合并嚴(yán)重心、肝、腎、血液等系統(tǒng)疾?。唬?）凝血功能異常；（4）合并有腦腫瘤、腦外傷、免疫相關(guān)性腦內(nèi)外疾病。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索MEDLINE、Embase、Cochrane library、Web of Science、PubMed、CNKI 和 WanFang Data 數(shù)據(jù)，收集急性缺血性腦卒中卒中后癲癇的文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均為建庫至2022 年9 月1 日。此外，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，中文檢索詞急性缺血性腦卒中、癲癇、危險(xiǎn)因素、隊(duì)列研究等；英文檢索詞包括：Ischemic Stroke、Epilepsy、risk factors、cohort studies 等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

兩名研究者獨(dú)立選定隊(duì)列研究，之后進(jìn)行整理，意見不同時(shí)討論決定。如果兩人在討論后未得到統(tǒng)一意見，由第三人參與并給予統(tǒng)一意見。當(dāng)同一研究的重復(fù)研究出現(xiàn)時(shí)，只納入最新的研究，或具有最長隨訪期的研究。兩位研究者對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，提取研究設(shè)計(jì)類型、研究地點(diǎn)和公布的研究年份、患者人口學(xué)特征（年齡和性別）、入組患者數(shù)量和發(fā)病人數(shù)、隨訪時(shí)間、研究結(jié)果、確定的危險(xiǎn)因素、相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）其相應(yīng)的95%CI。對(duì)所納入文章質(zhì)量的評(píng)估，使用改良紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）用于評(píng)價(jià)研究質(zhì)量。改進(jìn)后的NOS是基于9 個(gè)項(xiàng)目的10 分評(píng)分系統(tǒng)。分?jǐn)?shù)越高，質(zhì)量越高。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

采用漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）和RR被近似認(rèn)為相同，在本研究中統(tǒng)稱為RR?？紤]到結(jié)果的可靠性，只將涉及兩個(gè)以上隊(duì)列研究的危險(xiǎn)因素納入meta分析。提取了每個(gè)研究的卒中后癲癇風(fēng)險(xiǎn)因素的RR及其95%CI，并使用隨機(jī)效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型生成了各研究的RR和95%CI的匯總估計(jì)。采用Cochrane Q 檢驗(yàn)和I2測(cè)定各研究的異質(zhì)性。I2值＞ 50%或Cochran Q 檢驗(yàn)P值小于0.10，異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；相反則選擇固定效應(yīng)模型。亞組分析通過對(duì)每個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分層。為了檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)健性，通過在每一輪中省略一項(xiàng)研究來進(jìn)行敏感性分析。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜ 0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)于異質(zhì)性評(píng)估，P＜ 0.10 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)分析使用R 軟件4.1.1 及Review Manager 軟件版本5.4進(jìn)行。

1.6 建立模型

建模隊(duì)列來自7 個(gè)前瞻性隊(duì)列和3 個(gè)回顧性隊(duì)列的系統(tǒng)綜述和薈萃分析?？偣灿?41 948 例急性缺血性腦卒中患者來自歐洲（包括意大利、挪威、瑞典和芬蘭）、亞洲（中國臺(tái)灣）和美洲（美國）。所有研究均報(bào)告了危險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)比（RRs）和相應(yīng)的95%CI，根據(jù)Sullivan 等［14］提出的積分系統(tǒng)開發(fā)一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。從上述的系統(tǒng)回顧和meta 分析中選擇預(yù)測(cè)模型中包含的所有危險(xiǎn)因素提取各危險(xiǎn)因素的綜合RR值，根據(jù)合并RR及其對(duì)應(yīng)的95%可信區(qū)間計(jì)算各危險(xiǎn)因素的β系數(shù)。將β系數(shù)乘以10 并四舍五入。根據(jù)meta 分析和臨床實(shí)踐指南對(duì)預(yù)測(cè)模型中所有危險(xiǎn)因素進(jìn)行分類，并對(duì)每一類危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)分。將預(yù)測(cè)模型中所有成分的得分相加，計(jì)算出總分。P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

確定了707 篇潛在的相關(guān)文章，去除每個(gè)數(shù)據(jù)庫中重復(fù)文章399 篇，對(duì)余308 篇研究進(jìn)行初步標(biāo)題及摘要篩選，排除258 篇（例如基礎(chǔ)研究、合并早發(fā)型癲癇、病例報(bào)道、會(huì)議文章等情況）。其余50 篇文章進(jìn)行全文閱讀，確定了10 篇文章最終納入本文薈萃分析（表1），總共病例數(shù)為141 948 例，卒中后癲癇數(shù)為3 702 例（圖1）。根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表，納入薈萃分析的10 項(xiàng)研究均為高質(zhì)量研究，得分均在8 分以上（表2）。

表1 納入薈萃分析的10 個(gè)隊(duì)列的基線特征Tab 1 Baseline characteristics of the 10 cohorts included in the meta-analysis

表2 10 個(gè)隊(duì)列研究的紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)估量表Tab 2 Newcastle-Ottawa quality assessment scales for the 10 cohort studies

圖1 對(duì)急性缺血性卒中患者發(fā)生卒中后癲癇的危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)搜索和研究選擇的流程圖Fig 1 Flow chart of literature search and study selection for risk factors for post-stroke epilepsy in patients with acute ischaemic stroke

2.2 危險(xiǎn)因素的分析

在系統(tǒng)回顧和薈萃分析中確定了9 個(gè)危險(xiǎn)因素。這些因素依次為梗死面積（4.67）、卒中復(fù)發(fā)（2.48）、卒中病因（1.70）、卒中嚴(yán)重性（2.11）、NIHSS 評(píng)分（2.59）、早發(fā)性癲癇（7.20）、皮層病灶（3.83）、卒中亞型（9.57）、心血管事件（1.78）。9 個(gè)危險(xiǎn)因素的詳細(xì)信息和森林圖見表3、4 和圖2～15?？紤]到臨床實(shí)踐的可行性，對(duì)每個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行亞組分析及敏感性分析，并粗略對(duì)漏斗圖進(jìn)行觀察。見圖16～18。

表3 納入薈萃分析的9 個(gè)危險(xiǎn)因素Tab 3 Nine risk factors included in the meta-analysis

表4 卒中后癲癇危險(xiǎn)因素的總體RR 值及其95%置信區(qū)間Tab 4 Overall RR values of risk factors for post stroke epilepsy and their 95% confidence intervals

圖2 梗死面積和卒中后癲癇的關(guān)系Fig 2 Relationship between infarct size and post stroke epilepsy

圖3 卒中復(fù)發(fā)和卒中后癲癇的關(guān)系Fig 3 Relationship between stroke recurrence and post stroke epilepsy

圖4 卒中病因和卒中后癲癇的關(guān)系Fig 4 Relationship between stroke etiology and post stroke epilepsy

圖5 卒中嚴(yán)重性和卒中后癲癇的關(guān)系Fig 5 Relationship between stroke severity and post stroke epilepsy

圖6 卒中嚴(yán)重性和卒中后癲癇的關(guān)系的敏感性分析Fig 6 Sensitivity analysis of the relationship between stroke severity and post stroke epilepsy

圖7 NIHSS 評(píng)分和卒中后癲癇的關(guān)系Fig 7 Relationship between NIHSS scores and post stroke epilepsy

圖8 NIHSS 評(píng)分和卒中后癲癇的關(guān)系的亞組分析Fig 8 Subgroup analysis of the relationship between NIHSS scores and post stroke epilepsy

圖9 早發(fā)性癲癇和卒中后癲癇的關(guān)系Fig 9 Relationship between early-onset epilepsy and post stroke epilepsy

圖10 早發(fā)性癲癇和卒中后癲癇的關(guān)系的敏感性分析Fig 10 Sensitivity analysis of the relationship between early-onset epilepsy and post stroke epilepsy

圖11 皮層病灶和卒中后癲癇的關(guān)系Fig 11 Relationship between cortical lesions and post stroke epilepsy

圖12 卒中亞型和卒中后癲癇的關(guān)系Fig 12 Relationship between subtype of stroke and post stroke epilepsy

圖13 卒中亞型和卒中后癲癇的關(guān)系的亞組分析（部分前循環(huán)梗死）Fig 13 Subgroup analysis of the relationship between stroke subtype and post stroke epilepsy（partial anterior circulation infarction）

圖14 卒中亞型和卒中后癲癇的關(guān)系的亞組分析（全前循環(huán)梗死）Fig 14 Subgroup analysis of the relationship between stroke subtype and post stroke epilepsy（total anterior circulation infarction）

圖15 心血管事件和卒中后癲癇的關(guān)系Fig 15 Relationship between cardiovascular events and post stroke epilepsy

圖16 皮層病灶和卒中后癲癇的關(guān)系的漏斗圖Fig 16 Funnel plot of the relationship between cortical lesions and post stroke epilepsy

圖17 早發(fā)性癲癇和卒中后癲癇的關(guān)系的敏感性分析的漏斗圖Fig 17 Funnel plot for sensitivity analysis of the relationship between early-onset epilepsy and post stroke epilepsy

圖18 早發(fā)性癲癇和卒中后癲癇的關(guān)系的漏斗圖Fig 18 Funnel plot of the relationship between early-onset epilepsy and post stroke epilepsy

2.3 建立模型

最終風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中包含的風(fēng)險(xiǎn)因素是梗死面積（RR4.67，95%CI1.41-15.47；P=0.01）、卒中復(fù)發(fā)（RR2.48，95%CI2.01-3.05；P＜0.000 01）、卒中病因（RR1.70，95%CI1.34-2.15；P＜0.000 01）、卒中嚴(yán)重性（RR1.53，95%CI1.39-1.70；P＜0.000 01）、NIHSS 評(píng) 分（RR2.91，95%CI1.64-5.61；P=0.000 3）、早發(fā)性癲癇（RR5.62，95%CI5.08-6.22；P＜0.000 01）、皮層病灶（RR3.83，95%CI2.23-6.58；P＜0.000 01）、全 前 循 環(huán) 梗 死（RR18.94，95%CI10.38-34.57；P＜0.000 01）、部分前循環(huán)梗死（RR4.39，95%CI2.29-8.40；P＜0.000 01）、心血管事件（RR1.78，95%CI1.59-1.99；P＜0.000 01）。亞組及敏感敏感性分析見表5。表6 顯示了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中所包括的風(fēng)險(xiǎn)因素的涉及研究、樣本量、合并RR值（95%CI）、β 系數(shù)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。一個(gè)簡(jiǎn)單的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型如表7 所示。

表5 卒中后癲癇危險(xiǎn)因素的亞組分析或敏感性分析Tab 5 Subgroup analysis or sensitivity analysis of risk factors for late epilepsy

表6 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中包含的研究數(shù)量、匯總 RR（95% CI）、β系數(shù)和風(fēng)險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分Tab 6 Number of studies included in the risk prediction model，pooled RR （95% CI），beta coefficients，and risk scores for risk factors

表7 卒中后癲癇的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型Tab 7 Risk prediction model for late epilepsy

3 討論

目前對(duì)卒中后癲癇危險(xiǎn)因素的研究主要來自樣本量從幾百到幾千例的隊(duì)列研究。已有研究發(fā)現(xiàn)一些卒中后癲癇的危險(xiǎn)因素，例如卒中亞型、皮質(zhì)受累、大面積梗塞、卒中嚴(yán)重程度、和血管事件等［15-25］。但這些研究的結(jié)果并不完全一致，通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析來整合已有的研究結(jié)果。可以高質(zhì)量的提高統(tǒng)計(jì)效率，從而獲得可信度較高的結(jié)果。

本研究通過整合10 個(gè)高質(zhì)量的隊(duì)列研究，共納入141 948 個(gè)病例，合并了9 個(gè)危險(xiǎn)因素：梗死面積、卒中復(fù)發(fā)、卒中病因、卒中嚴(yán)重性、NIHSS 評(píng)分、早發(fā)性癲癇、皮層病灶、卒中亞型、心血管事件等。在了解危險(xiǎn)因素后，有針對(duì)性和及時(shí)的治療將延遲甚至預(yù)防卒中后癲癇的發(fā)展，減輕患者個(gè)人和國家的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對(duì)于卒中后癲癇的發(fā)生機(jī)制，有研究指出神經(jīng)血管單元完整性喪失、血腦屏障破壞、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、局部神經(jīng)膠質(zhì)增生、炎癥和突觸萌芽可能促進(jìn)癲癇發(fā)生，含鐵血黃素沉積物能夠誘導(dǎo)神經(jīng)元興奮性持續(xù)增加，多種因素的綜合作用導(dǎo)致了癲癇的發(fā)生［26］。

在本研究中，危險(xiǎn)因素大多聚焦于卒中本身的嚴(yán)重性，現(xiàn)有研究對(duì)于卒中亞型聚焦于出血與缺血之間，而本研究通過英國牛津郡社區(qū)卒中規(guī)劃提出的OCSP 分型法［27］對(duì)卒中進(jìn)行分型。可以看到全前循環(huán)梗死的患者發(fā)生卒中的概率很高，這可能與梗死的面積及梗死的部位相關(guān)。一些證據(jù)表明，中風(fēng)后癲癇也因受影響的皮質(zhì)區(qū)域而異。頂顳葉皮層、緣上回和顳上回的受累似乎與中風(fēng)后癲癇發(fā)生有關(guān)［28］。這也解釋了皮層受累與卒中后癲癇發(fā)生的相關(guān)性，有腦成像研究顯示涉及皮質(zhì)的大面積梗塞，特別是在大腦中動(dòng)脈區(qū)域，可能與更高的癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［29］。卒中后癲癇最相關(guān)的危險(xiǎn)因素是早發(fā)型癲癇，而早期癲癇發(fā)作表明在卒中后產(chǎn)生癲癇發(fā)作的易感性增加，所以容易出現(xiàn)癲癇發(fā)作［30］。同時(shí)住院時(shí)間的長短可能與癲癇發(fā)作直接相關(guān)。早期癲癇發(fā)作會(huì)增加住院時(shí)間。然而，住院時(shí)間的長短主要與卒中的嚴(yán)重程度有關(guān)。所以對(duì)于更嚴(yán)重的卒中患者的晚發(fā)型癲癇風(fēng)險(xiǎn)也很高，這反過來也可能具有更高的早期癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)［25］。而對(duì)于卒中的嚴(yán)重程度往往是有多方面的評(píng)價(jià)，從NIHSS 評(píng)分、梗死面積、梗死病因及住院天數(shù)等多種因素。

有研究已經(jīng)開發(fā)了卒中后癲癇的預(yù)測(cè)模型［18，21，31］。然而，這些預(yù)測(cè)模型大多數(shù)基于小型橫斷面研究或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的事后分析開發(fā)。本研究基于對(duì)10 項(xiàng)高質(zhì)量隊(duì)列研究的系統(tǒng)回顧和薈萃分析建立了新的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，大大提高了統(tǒng)計(jì)性能。開發(fā)了一個(gè)簡(jiǎn)單的預(yù)測(cè)模型，包括梗死面積、卒中復(fù)發(fā)、卒中病因、卒中嚴(yán)重性、NIHSS 評(píng)分、早發(fā)性癲癇、皮層病灶、卒中亞型、心血管事件等易于獲得的臨床數(shù)據(jù)。本研究的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型不需要復(fù)雜的計(jì)算，對(duì)患者和臨床醫(yī)生來說都更加方便和直觀。

然而，本研究有以下局限性。首先，由于研究設(shè)計(jì)和方法的差異，系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析的方法不可避免地存在異質(zhì)性。但可以通過進(jìn)一步調(diào)查來源并進(jìn)行亞組分析和敏感性分析來減少異質(zhì)性。其次，納入的人種以歐洲及亞洲人種為主，對(duì)非洲等以黑人為主要人種的地區(qū)的數(shù)據(jù)比較欠缺，基線風(fēng)險(xiǎn)可能因研究人群而異，因此模型的實(shí)施可能需要針對(duì)每個(gè)人群進(jìn)行調(diào)整，以提高新人群的表現(xiàn)［32］。最后，預(yù)測(cè)模型缺少了驗(yàn)證組，對(duì)于模型的可適性及普及性仍需進(jìn)一步的驗(yàn)證。

基于系統(tǒng)回顧和薈萃分析，本研究開發(fā)了一個(gè)簡(jiǎn)單的基線缺血性腦卒中后癲癇的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，該模型整合了臨床風(fēng)險(xiǎn)因素，包括梗死面積、卒中復(fù)發(fā)、卒中病因、卒中嚴(yán)重性、NIHSS 評(píng)分、早發(fā)性癲癇、皮層病灶、卒中亞型、心血管事件。

楊逸昊：負(fù)責(zé)選題、收集文章及納入數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理以及文章撰稿；李其富、鄒琴、蔡毅：對(duì)選題可行性評(píng)估、文章修訂、文章質(zhì)量考評(píng)；陳詩惠、黎宗軍、賈丹丹：納入文章質(zhì)量把控、數(shù)據(jù)收集。

作者聲明：文章為原創(chuàng)，內(nèi)容真實(shí)，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，內(nèi)容不涉及泄密，無一稿兩投，無抄襲，無內(nèi)容剽竊，無作者署名爭(zhēng)議，文責(zé)自負(fù)。