孫昭恒 丁 櫻 郭 婷 黃文龍

(1 河南中醫(yī)藥大學(xué)兒科醫(yī)學(xué)院,河南省鄭州市 450046;2 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科醫(yī)院,河南省鄭州市 450000)

【提要】 IgA腎病的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體異常免疫、腎臟炎癥反應(yīng)、足細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞的流失、細(xì)胞外基質(zhì)的形成密切相關(guān)。轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)作為一種多功能細(xì)胞因子,不僅在維持免疫耐受、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答方面發(fā)揮重要作用,還能夠調(diào)節(jié)多種類型細(xì)胞的生長、趨化、分化和凋亡,它的表達(dá)和活化與IgA腎病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),對疾病后期腎纖維化的形成有重要作用,是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。通過TGF-β1 信號通路尋找治療IgA腎病的分子生物學(xué)靶點(diǎn)成為IgA腎病治療的新方向?，F(xiàn)對TGF-β1通路在IgA腎病中的分子生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行綜述。

IgA腎病是全球最常見的原發(fā)性腎小球腎炎[1],其特點(diǎn)是以IgA為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)、毛細(xì)血管壁沉積[2],臨床表現(xiàn)包括無癥狀的尿檢異常(鏡下血尿和/或蛋白尿)、有明顯癥狀的腎臟異常(肉眼血尿、腎病綜合征),甚至進(jìn)行性腎功能不全,高達(dá)50%的患者在確診后的20年內(nèi)發(fā)展為終末期腎臟病[3]。既往研究表明,IgA腎病是由免疫炎癥介導(dǎo)的腎小球腎炎,但其發(fā)病機(jī)制尚未被完全闡明,目前最為公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制為多重打擊學(xué)說[4]:循環(huán)血中半乳糖缺乏的IgA1(galactose-deficient IgA1,Gd-IgA1)水平升高,N-乙酰半乳糖胺暴露(打擊1),被IgG和/或IgA1同型的天然抗聚糖抗體所識別(打擊2),形成包含Gd-IgA1的循環(huán)免疫復(fù)合物,聚集在腎小球的系膜區(qū)(打擊3),刺激系膜細(xì)胞增殖,分泌系膜基質(zhì)、細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子等,同時激活補(bǔ)體系統(tǒng),引起腎臟的免疫炎癥反應(yīng)和纖維化改變(打擊4)。在這一系列復(fù)雜的免疫應(yīng)答中,轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor β1,TGF-β1)作為一種多效性的信號分子,能夠激活多種復(fù)雜的信號通路,在IgA腎病發(fā)生與發(fā)展的不同階段起到不同的作用。本文總結(jié)了TGF-β1在IgA腎病發(fā)病不同階段的作用機(jī)制,對TGF-β1通路相關(guān)靶向藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在為調(diào)控 TGF-β1 通路治療IgA腎病提供理論依據(jù)。

1 TGF-β1通路概述

TGF-β家族有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4、TGF-β5五種亞型,但哺乳動物僅有TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三種亞型,它們雖然有著相似的分子結(jié)構(gòu),但由于氨基酸序列和激活狀態(tài)的不同,各亞型顯示出不同的功能和特性[5]。TGF-β1是含量最豐富的亞型,可由各種類型的腎細(xì)胞和炎癥細(xì)胞合成,它與TGF-β潛伏期相關(guān)蛋白、TGF-β結(jié)合蛋白形成潛在的復(fù)合體,分泌于細(xì)胞外基質(zhì)中[6]。未被激活的TGF-β1在絲氨酸蛋白酶纖溶酶、活性氧、凝血酶反應(yīng)蛋白1或整合素的作用下,經(jīng)過蛋白水解而被激活[7-8]。被激活的TGF-β1與受體相互作用,可激活SMAD依賴和SMAD非依賴的下游信號[9-10],被激活的TGF-β1還可以與TGF-β Ⅱ型受體(TGF-β type 2 receptor,TBR2)相結(jié)合,導(dǎo)致TGF-β Ⅰ型受體(TGF-β type 1 receptor,TBR1)發(fā)生磷酸化并募集,這種TGF-β1-TBR1-TBR2的活化復(fù)合物可使SMAD2和SMAD3發(fā)生磷酸化,然后磷酸化的SMAD2、SMAD3進(jìn)一步與SMAD4結(jié)合,形成SMAD復(fù)合物,從而反向調(diào)節(jié)編碼基因(如膠原蛋白、纖連蛋白、α-平滑肌肌動蛋白)和SMAD7基因的轉(zhuǎn)錄[11-12]。此外,TGF-β1還可以直接激活其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。這些途徑包括絲裂原激活蛋白激酶途徑[12]、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B途徑[13-14]、小鳥苷三磷酸結(jié)合蛋白(如Ras、Rho、Rac、Cdc42)、NOTCH信號通路[15-16]、整合素連接激酶與Wnt/β-連環(huán)素途徑[17-18],它們既可以作為獨(dú)立的信號通路,也可以作為匯聚到SMAD上的信號通路來抑制SMAD的活性,從而介導(dǎo)信號傳導(dǎo)。這些復(fù)雜的信號通路在TGF-β1調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、細(xì)胞外基質(zhì)形成、免疫抑制等過程中起重要作用[19-20]。

TGF-β1的表達(dá)和活化與IgA腎病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明,IgA腎病患者血清TGF-β1水平升高,血清TGF-β1水平與血清IgA、分泌型IgA和Gd-IgA1水平,以及IgA腎病病理分型相關(guān)[21]。還有研究顯示,IgA腎病患者外周血γδT細(xì)胞細(xì)胞核中TGF-β1水平升高[22]。另一項(xiàng)研究表明IgA腎病患者血清和腎小球中TGF-β1蛋白和mRNA的表達(dá)水平明顯高于健康人群,且隨WHO關(guān)于IgA腎病病理分級的增加而增加[23]。以上研究均證明TGF-β1是IgA腎病發(fā)生與發(fā)展的關(guān)鍵因子。

2 TGF-β1在IgA腎病啟動環(huán)節(jié)中的作用:穩(wěn)定或誘發(fā)

人體具有復(fù)雜的免疫機(jī)制,可以在準(zhǔn)確清除細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲等致病因素的同時,不對自身造成影響,從而維持機(jī)體平衡,這是由針對特定病原的效應(yīng)器產(chǎn)生的免疫反應(yīng),以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和抑制性細(xì)胞因子提供的反饋調(diào)節(jié)環(huán)路完成的[24]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以分為三種主要的CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞[25-27],其中兩種表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子叉頭盒蛋白P3(forkhead box protein P3,FOXP3),可在天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞或誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞自然誘導(dǎo)下,抑制促炎因子的產(chǎn)生,對維持自身免疫耐受起著關(guān)鍵作用。第三種是Ⅰ型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,它不表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子FOXP3,但在抗原刺激下可以分泌白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-10和TGF-β1[28-30]。TGF-β1一方面能夠抑制Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的活性,誘導(dǎo)幼稚CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄因子FOXP3[31-32],并通過調(diào)節(jié)FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制T細(xì)胞反應(yīng),在抑制T細(xì)胞反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用[25];另一方面,TGF-β1可以抑制外周幼稚CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖、存活和反應(yīng)性[33-34],對維持外周免疫穩(wěn)態(tài)和保持T細(xì)胞抵御病原的侵害至關(guān)重要。既往研究發(fā)現(xiàn),TGF-β1基因缺失的小鼠出生后會因全身炎癥反應(yīng)而迅速死亡[35],這說明TGF-β1在抑制自身免疫性炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。

TGF-β1通路的激活可能與IgA腎病的發(fā)生相關(guān)。TGF-β1通路的激活進(jìn)一步誘導(dǎo)原始T細(xì)胞分化為具有促炎作用的Th17細(xì)胞[36-37],介導(dǎo)機(jī)體的前炎癥反應(yīng),并與IL-10或IL-21一起誘導(dǎo)CD40激活的B細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镮gA+B細(xì)胞[38]。記憶B細(xì)胞在機(jī)體初次感染后即可形成,并在二次免疫反應(yīng)中迅速產(chǎn)生以IgA為主的免疫球蛋白[39],這個過程促進(jìn)了血液中IgA類抗體的大量形成。此外,TGF-β1還是一種IgA類轉(zhuǎn)換因子[40-41],它可通過SMAD2/3通路有效、獨(dú)立地激活抗體類別轉(zhuǎn)換[42]。如研究表明,TGF-β1可以負(fù)向調(diào)節(jié)B細(xì)胞的存活、增殖,并在成熟的B細(xì)胞向產(chǎn)生IgA的漿細(xì)胞分化的過程中,誘導(dǎo)免疫球蛋白與IgA發(fā)生類別轉(zhuǎn)換,促進(jìn)IgA類抗體的產(chǎn)生[43]。同時,一些細(xì)胞因子也可以增強(qiáng)這種轉(zhuǎn)換能力,如IL-10及其他細(xì)胞因子可以促進(jìn)TGF-β1介導(dǎo)的IgA發(fā)生抗體類別轉(zhuǎn)換[44-46]。也有研究發(fā)現(xiàn),由濾泡輔助T細(xì)胞產(chǎn)生的TGF-β1和IL-21可以協(xié)同產(chǎn)生豐富的IgA漿母細(xì)胞。在IL-21的作用下,TGF-β1可促進(jìn)幼稚B細(xì)胞的增殖和分化,并抑制IL-21誘導(dǎo)的IgG發(fā)生抗體類別轉(zhuǎn)換,從而促進(jìn)IgA類抗體的產(chǎn)生[47],這些TGF-β1的相關(guān)通路促進(jìn)了IgA類抗體的產(chǎn)生,使循環(huán)血中的IgA類免疫復(fù)合物增加,從而誘發(fā)IgA腎病的發(fā)生。

3 TGF-β1在IgA腎病發(fā)展環(huán)節(jié)中的作用:修復(fù)或破壞

在IgA腎病發(fā)展的不同階段,TGF-β1也發(fā)揮著不同的作用。在腎損傷早期的腎臟修復(fù)過程中,TGF-β1被證明是一種抗炎細(xì)胞因子[48]。最近研究表明,在新月體腎炎的小鼠模型中,TGF-β1會抑制炎癥細(xì)胞因子的釋放及巨噬細(xì)胞和CD3+T細(xì)胞的浸潤,以保護(hù)受損的腎臟[49]。TGF-β1也被證明可促進(jìn)巨噬細(xì)胞由促炎的M1向抗炎的M2表型轉(zhuǎn)變[50],這些短期內(nèi)通路的激活有利于腎臟的修復(fù)。然而,TGF-β1也會加重炎癥反應(yīng)。隨著病情進(jìn)展,IgA相關(guān)的免疫復(fù)合物沉積于腎臟,其與系膜細(xì)胞結(jié)合并被激活,觸發(fā)腎小球和腎間質(zhì)損傷,使得腎小球?yàn)V過屏障受損,足細(xì)胞和近端腎小管上皮細(xì)胞很可能被持續(xù)暴露在IgA相關(guān)的免疫復(fù)合物中[51],這種持續(xù)的細(xì)胞水平的損傷促進(jìn)了局部纖維蛋白凝塊的形成,并激活受損細(xì)胞的先天免疫反應(yīng)[52-54],在這種炎癥反應(yīng)下,受損的各類腎細(xì)胞及浸潤的炎癥細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子,其中就包括TGF-β1,TGF-β1又能自我誘導(dǎo)內(nèi)源性TGF-β1的合成,使TGF-β1進(jìn)一步增多[55]。這些TGF-β1可使炎癥細(xì)胞聚集到損傷部位[56],進(jìn)一步加重腎小球、腎間質(zhì)中的炎癥反應(yīng)。最近研究顯示,TGF-β1對炎癥反應(yīng)是驅(qū)動還是抑制,是由細(xì)胞外TGF-β1的水平及暴露于TGF-β1時細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的局部因素所決定的[57],這提示TGF-β1或許可以成為控制炎癥反應(yīng)的重要靶點(diǎn)。

足細(xì)胞、足突是腎小球?yàn)V過膜的重要組成部分,正常情況下,足細(xì)胞通過自噬來維持其穩(wěn)態(tài)[58],而IgA腎病過程中,足突廣泛融合,破壞足細(xì)胞自噬,導(dǎo)致足細(xì)胞功能障礙,出現(xiàn)形態(tài)異常、凋亡甚至脫落。隨著IgA腎病的進(jìn)一步發(fā)展,腎小球?yàn)V過膜受損,患者往往出現(xiàn)蛋白尿、血尿。有研究顯示,由IgA腎病患者血液中的IgA1與系膜細(xì)胞組成的培養(yǎng)液可以誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡[59]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),TGF-β1可以通過激活雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物通路來抑制足細(xì)胞自噬[60],從而破壞其穩(wěn)態(tài),并抑制足細(xì)胞內(nèi)主要細(xì)胞骨架蛋白的表達(dá)[61],導(dǎo)致足細(xì)胞功能障礙。同時,TGF-β1和C-X-C基序趨化因子配體1的協(xié)同作用又可以通過C-X-C基序趨化因子受體2進(jìn)一步誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡[62],這又造成足細(xì)胞的大量丟失,而足細(xì)胞丟失已被證實(shí)與IgA腎病的嚴(yán)重程度和疾病進(jìn)展有關(guān)[63]。此外,受到IgA1刺激的系膜細(xì)胞又通過串?dāng)_激活足細(xì)胞的腎素-血管緊張素系統(tǒng),使足細(xì)胞合成TGF-β1增多,從而使上述損傷加重[64-65]。文獻(xiàn)顯示,局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活和TGF-β1的合成是腎損傷的主要因素[66]。上述研究提示,在IgA腎病中,受到IgA相關(guān)免疫復(fù)合物刺激的腎小球系膜細(xì)胞可能通過促進(jìn)TGF-β1的產(chǎn)生而加速疾病進(jìn)展。

4 TGF-β1在IgA腎病后期進(jìn)展中的作用:纖維化的形成

纖維化是指大量激活的成纖維細(xì)胞沉積形成富含膠原的細(xì)胞外基質(zhì),逐漸替代健康的實(shí)質(zhì)組織,導(dǎo)致正常組織功能喪失,幾乎任何重復(fù)損傷或持續(xù)性損傷的組織都可以發(fā)展成纖維化。TGF-β1通路短期的激活可促進(jìn)腎臟損傷修復(fù),而持久的激活會導(dǎo)致腎臟纖維化。TGF-β的促纖維化作用最初是在動物研究中被發(fā)現(xiàn)的,研究團(tuán)隊(duì)給新生小鼠皮下注射TGF-β后發(fā)現(xiàn),TGF-β可刺激注射部位肉芽組織增生,并刺激成纖維細(xì)胞中膠原的形成[67]。最近研究發(fā)現(xiàn),TGF-β1主要通過TGF-β1受體的激活、SMAD3的磷酸化和核轉(zhuǎn)位來促進(jìn)腎纖維化的發(fā)展。在慢性腎臟病中,TGF-β1不僅能夠作用于腎臟系膜細(xì)胞和成纖維細(xì)胞,誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、遷移,激活和轉(zhuǎn)錄促纖維化分子,包括膠原、纖維連接蛋白和纖溶酶原激活物抑制物1[68-70],還能夠調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和miRNA的表達(dá),影響組織膠原的積累,誘導(dǎo)超過12種蛋白質(zhì)與膠原蛋白的表達(dá),這些蛋白都是膠原蛋白在組織中大量表達(dá)、積累所必需的。膠原蛋白被誘導(dǎo)表達(dá)后,自發(fā)地結(jié)合成微纖維,同時,TGF-β1誘導(dǎo)纖維連接蛋白、賴氨酰氧化酶、膠原周轉(zhuǎn)抑制物等的表達(dá),使這些物質(zhì)成為穩(wěn)定的基質(zhì)纖維膠原,從而導(dǎo)致腎的纖維化[7]。

腎小球系膜細(xì)胞通過提供正確的機(jī)械張力,產(chǎn)生各種細(xì)胞因子、生長因子和金屬蛋白酶,調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的轉(zhuǎn)換,維持腎小球正常的功能。因此,腎小球系膜細(xì)胞也是慢性進(jìn)行性腎臟疾病進(jìn)展為腎臟纖維化的主要效應(yīng)細(xì)胞[71],在多種因素觸發(fā)下,IgA腎病患者的腎小球系膜細(xì)胞被炎癥細(xì)胞因子激活,從而過度增殖[72],其增殖過程分泌大量TGF-β1[73],不僅進(jìn)一步促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞的增殖,還導(dǎo)致腎小管間質(zhì)的纖維化。進(jìn)行性的腎小管間質(zhì)纖維化由生長因子、代謝毒素及應(yīng)激分子等多種介質(zhì)調(diào)控[74-76],TGF-β1被認(rèn)為是其中關(guān)鍵的介質(zhì)[77-79]。TGF-β1觸發(fā)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞來誘導(dǎo)纖維化,這一過程被稱為上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[80]。同時,在腎小管上皮細(xì)胞中,TGF-β1可誘導(dǎo)自噬相關(guān)蛋白Beclin 1、自噬相關(guān)基因ATG5和ATG7的表達(dá),并以時間和劑量依賴的方式促進(jìn)自噬小體的聚集[81]。已有研究表明,這種TGF-β1驅(qū)動的自噬是腎小管分解的一種新機(jī)制,可導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化:在疾病的初期,腎小管細(xì)胞內(nèi)源性的TGF-β1可促進(jìn)腎小管周圍細(xì)胞的增殖和膠原沉積;在疾病后期,TGF-β1的表達(dá)量持續(xù)升高,并通過調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬過程使腎小管細(xì)胞完全分解,其分解的殘留物嵌入致密的膠原纖維組織中,導(dǎo)致管狀基底膜空洞、塌陷,引起廣泛的腎小管周圍纖維化和局灶性腎單位變性[82],使腎臟失去正常的組織結(jié)構(gòu),從而喪失正常功能。生物信息學(xué)研究發(fā)現(xiàn),TGF-β1/SMAD3介導(dǎo)的以Src為中心的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化是腎臟慢性炎癥進(jìn)展為腎臟纖維化的關(guān)鍵靶點(diǎn)。Src位于差異表達(dá)基因網(wǎng)絡(luò)的中心,是一種廣泛表達(dá)的非受體蛋白酪氨酸激酶,可被多種細(xì)胞表面受體激活,參與多種信號通路[83]。近期研究表明,Gd-IgA1和血漿凝溶膠蛋白可通過TGF-β1/SMADs信號通路發(fā)揮協(xié)同作用,這也可能是誘導(dǎo)IgA腎病患者腎小球纖維化的一個潛在機(jī)制[84]。

5 TGF-β1在IgA腎病治療中的應(yīng)用

基于TGF-β1治療IgA腎病的策略中,大致可分為以下兩種:(1)通過反義寡核苷酸、干擾RNA或中和抗體等方式直接抑制TGF-β1的功能或表達(dá)[85-87];(2)通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或阻斷血管緊張素Ⅱ受體等間接作用,減少腎組織TGF-β1的合成[88-90]。然而,如果直接靶向調(diào)控TGF-β1,TGF-β1的關(guān)鍵生理功能可能會由于TGF-β1通路的完全阻斷而中斷,包括抑制異常免疫、控制炎癥反應(yīng)、維持自身耐受和預(yù)防自身免疫性疾病,繼而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的增加,這種不利影響在小鼠身上表現(xiàn)得尤為突出[91]。因此,針對TGF-β1通路尋找新的靶點(diǎn),以治療包括IgA腎病在內(nèi)的慢性腎臟病,逐漸成為研究的熱點(diǎn)。在IgA腎病中,SMAD3被過度激活,上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化形成,加上炎癥細(xì)胞的聚集和膠原蛋白的積累,使得TGF-β1/SMAD3通路中的SMAD7降解被抑制[92],進(jìn)而使體內(nèi)TGF-β1/SMAD3/SMAD7信號傳導(dǎo)趨于平衡,以有效減少疾病后期的腎臟纖維化。3-去氮腺嘌呤A可以通過抑制zeste基因增強(qiáng)子同源物2的表達(dá)、增加SMAD7和磷酸酯酶與張力蛋白同源物的表達(dá)來抑制TGF-β1/SMAD3信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而抑制腎肌成纖維細(xì)胞的激活和腎纖維化的發(fā)展,還能有效抑制腎小管上皮細(xì)胞阻滯在G2/M期,減少TGF-β1和結(jié)締組織生長因子的產(chǎn)生,減輕單側(cè)輸尿管梗阻小鼠模型腎的纖維化[93]。細(xì)胞分裂自身抗原1是最近發(fā)現(xiàn)的TGF-β1信號的增強(qiáng)因子,也是抗炎因子NAD-依賴性去乙?；竤irtuin-1的抑制劑。以細(xì)胞分裂自身抗原1為靶點(diǎn),采用干擾RNA技術(shù)抑制其表達(dá),可以減弱TGF-β1誘導(dǎo)的SMAD3磷酸化,使纖維化靶基因的表達(dá)降低,從而抑制腎臟纖維化。該干預(yù)方法不會完全阻斷TGF-β1信號而影響其關(guān)鍵生理功能[94],與直接靶向調(diào)控TGF-β1或其受體相比,干擾細(xì)胞分裂自身抗原1表達(dá)的安全性更好,因此,細(xì)胞分裂自身抗原1可能是減少腎臟纖維化的有效、安全的靶點(diǎn)[95]。另有研究表明,腫瘤抑制因子p53是TGF-β1纖維化反應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄的協(xié)同調(diào)節(jié)因子,其可以與TGF-β1激活的SMADs通路結(jié)合,而通過藥理學(xué)和遺傳學(xué)方法靶向下調(diào)p53的表達(dá),可以減弱相關(guān)基因的表達(dá),減輕纖維化反應(yīng)[96]。此外,一些促纖維化的下游效應(yīng)因子也可能成為抑制纖維化的靶點(diǎn)。如纖溶酶原激活物抑制物1是一種絲氨酸蛋白酶抑制物[97],能夠抑制纖溶酶原激活系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn),纖溶酶原激活物抑制物1的特異性抑制劑SK-216可以阻斷TGF-β1通路誘導(dǎo)的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化,減少A549細(xì)胞產(chǎn)生的纖溶酶原激活物抑制物1和內(nèi)源性TGF-β1,從而減輕博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化程度,這個過程可能不是通過抑制SMAD或由細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶通路介導(dǎo)的[98],但仍可以作為一個潛在的抑制腎臟纖維化的靶點(diǎn)。

6 小結(jié)與展望

TGF-β1信號通路在IgA腎病的啟動環(huán)節(jié)、發(fā)展環(huán)節(jié)及后期進(jìn)展環(huán)節(jié)中均起到重要作用,它可以維持免疫耐受、發(fā)揮抗炎效應(yīng),又能在特定情況下加重炎癥反應(yīng),促進(jìn)體內(nèi)免疫復(fù)合物的產(chǎn)生;它既是腎臟損傷時細(xì)胞愈合的主要調(diào)節(jié)者,也可能會使平衡從生理性修復(fù)轉(zhuǎn)向過度的病理修復(fù),產(chǎn)生以膠原瘢痕組織堆積、硬化為特征的纖維化,損害器官功能,導(dǎo)致器官功能衰竭。后續(xù)還需進(jìn)一步研究IgA腎病中各類異常免疫應(yīng)答之間的關(guān)系,明確疾病不同階段 TGF-β1 信號通路的表達(dá)情況和相應(yīng)的分子機(jī)制,深入了解 TGF-β1 信號通路在IgA腎病發(fā)生與發(fā)展中的作用機(jī)制,尋找安全、有效的靶點(diǎn),為IgA腎病的靶向治療提供指導(dǎo)依據(jù)。