趙 巍 何云燕

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院,廣西南寧市 530021;2 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科,廣西南寧市 530021)

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis,LCH)是一種較少見的疾病,主要表現(xiàn)為骨髓來源的朗格漢斯細(xì)胞異常增生[1],患者以<8歲的兒童多見[2]。目前,LCH的發(fā)病機(jī)制仍不明確,可能與克隆增殖等因素相關(guān)[3],其臨床表現(xiàn)多樣,如典型皮疹、肝脾及淋巴結(jié)腫大、外耳道流膿、血細(xì)胞減少等,且存在病死率和復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)[4]。近年來,隨著臨床分類、分型標(biāo)準(zhǔn)的修訂和治療方案的改進(jìn),LCH患兒的預(yù)后得到了較大改善,但對于合并有危險因素的LCH患兒,其治療效果及預(yù)后仍不理想。目前臨床上對影響該病生存時間的危險因素仍存在很多爭議,這會直接影響個體化治療方案的制訂與預(yù)后的評估。因此,本研究探討影響兒童LCH預(yù)后的危險因素,以期為LCH患兒的臨床個體化治療與預(yù)后評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2008年1月1日至2019年8月1日在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科住院治療的121例LCH患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合LCH診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];(2)病歷資料完整;(3)化療前均接受病理檢查;(4)配合隨訪。排除合并其他惡性腫瘤的患兒。所有患兒均按照LCH-Ⅲ方案進(jìn)行治療[6]。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集:收集LCH患兒的年齡、性別、臨床分類、重要器官受累情況、是否規(guī)律化療等一般臨床資料。臨床分類[6]:根據(jù)患兒受累臟器或受累系統(tǒng)數(shù)量,分為單系統(tǒng)LCH(single system LCH,SS-LCH)和多系統(tǒng)LCH(multiple system LCH,MS-LCH),SS-LCH為有1個臟器或系統(tǒng)受累,MS-LCH為有2個及以上臟器或系統(tǒng)受累。器官受累診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)血液系統(tǒng)受累,外周血血紅蛋白水平<10 g/L,或白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109/L,或血小板計(jì)數(shù)<100×109/L,伴或不伴骨髓受累;(2)脾臟受累,超聲證實(shí)脾臟左鎖骨中線肋下≥2 cm;(3)肝臟受累,超聲證實(shí)肝臟右鎖骨中線肋下≥3 cm和/或肝功能受損,或經(jīng)組織病理診斷;(4)肺臟受累,CT證實(shí)肺典型改變,或經(jīng)組織病理/細(xì)胞學(xué)診斷;(5)骨組織受累,PET/CT影像學(xué)檢查及病灶骨組織病理活檢證實(shí);(6)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累,顱面部、眼眶、眼球或耳部受累。堅(jiān)持全程化療者為規(guī)律化療,中途退出化療者為不規(guī)律化療。

1.2.2 病理檢查:全部患者均于化療前取病灶組織進(jìn)行病理檢查。初診[7]:光鏡下可見典型的LCH細(xì)胞。診斷[7]:在初診基礎(chǔ)上,以下4項(xiàng)中≥2 項(xiàng)指標(biāo)陽性。(1)三磷酸腺苷酶陽性;(2)CD31/S-100蛋白陽性;(3)α-D-甘露糖酶陽性;(4)花生凝聚素受體陽性。確診[7]:在初診基礎(chǔ)上,以下3項(xiàng)中≥1項(xiàng)指標(biāo)陽性。(1)朗格素陽性;(2)CD1a抗原(T6)陽性;(3)電鏡檢查發(fā)現(xiàn)病變細(xì)胞內(nèi)含Birbeck顆粒。

1.2.3 隨訪:以確診時間為隨訪開始時間,并以患兒死亡作為研究終點(diǎn),末次隨訪時間為2019年12月31日,采取電話方式進(jìn)行隨訪,1個月隨訪一次,隨訪時間最短5個月,最長143個月,中位隨訪時間為43個月。生存時間定義為患兒發(fā)病至死亡的時間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以中位數(shù)表示;采用log-rank檢驗(yàn)比較生存時間;采用COX回歸模型(后退法)分析LCH患兒預(yù)后不良的影響因素。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況 隨訪截止時,共有82例(67.77%)患兒繼續(xù)治療,30例(24.79%)患兒死亡,9例(7.44%)患兒失訪。121例LCH患兒生存時間為0.5～143個月,中位生存時間為27個月。

2.2 不同臨床特征LCH患兒生存時間的比較 年齡、是否存在血液系統(tǒng)受累、是否存在脾臟受累、是否存在肝臟受累、是否存在肺臟受累、是否存在骨組織受累、臨床分類及是否規(guī)律化療均與LCH患兒的生存時間有關(guān)(均P<0.05);性別、是否存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累均與LCH患兒的生存時間無關(guān)(均P>0.05)。見表1。

表1 不同臨床特征LCH患兒生存時間的比較

續(xù)表1

2.3 影響LCH患兒預(yù)后的COX回歸分析 以121例LCH患兒的預(yù)后情況作為因變量,以所有臨床特征作為自變量,進(jìn)行COX回歸分析(后退法),賦值情況見表2。結(jié)果顯示,年齡≤2歲、男童、血液系統(tǒng)受累、未規(guī)律化療均是LCH患兒預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素(均P<0.05)。見表3。

表2 變量賦值情況

表3 影響LCH患兒預(yù)后的COX回歸分析

3 討 論

LCH為一種較少見的疾病,可以發(fā)生在任何年齡段,但發(fā)病高峰年齡為1～4歲,其臨床表現(xiàn)多樣,輕者僅累及皮膚、骨骼,重者可累及肝、脾、肺、血液系統(tǒng)等重要器官和系統(tǒng)。明確LCH患兒預(yù)后的影響因素,對制訂診療方案具有積極意義,從而有助于改善 LCH患兒的生活質(zhì)量、延長生存時間、降低死亡率。然而,目前臨床上對影響該病生存時間的危險因素尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),難以準(zhǔn)確評估LCH患兒的生存時間。因此,本研究探討影響LCH患兒預(yù)后的危險因素。

本研究結(jié)果顯示,性別為男是影響LCH患兒預(yù)后的獨(dú)立危險因素(P<0.05),這與法國LCH研究學(xué)組[8]的研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果還顯示,年齡≤2歲的LCH患兒較年齡>2歲的LCH患兒生存時間更短,且年齡≤2歲是影響LCH患兒預(yù)后的獨(dú)立危險因素(P<0.05),與既往研究結(jié)果[9-11]相似。洛杉磯兒童醫(yī)院對132例LCH患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn),年齡<1歲的MS-LCH組患兒死亡風(fēng)險較高[9]。有學(xué)者指出危險器官受累多見于≤2歲的LCH嬰幼兒[10]。此外,還有研究顯示,<4歲的LCH患兒無進(jìn)展生存期較短[11]。

本研究結(jié)果顯示,MS-LCH患兒較SS-LCH患兒生存時間更短(P<0.05),但臨床分類不是影響LCH患兒預(yù)后的獨(dú)立危險因素(P>0.05),與羅琳琳等[12]的研究結(jié)果相似,但凌彥弢等[13]發(fā)現(xiàn)MS-LCH是影響成人LCH患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。本研究31例SS-LCH患兒中,放棄治療2例(6.45%),90例MS-LCH患兒中,放棄治療17例(18.89%)。考慮到本研究中MS-LCH患兒放棄治療的例數(shù)較多,MS-LCH是否為影響LCH患兒預(yù)后的獨(dú)立危險因素,還需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

本研究有14例(11.57%)LCH患兒存在血液系統(tǒng)受累,其中位生存時間僅為1.93個月,短于無血液系統(tǒng)受累的LCH患兒生存時間(P<0.05),且COX回歸分析結(jié)果顯示血液系統(tǒng)受累是影響LCH患兒預(yù)后的獨(dú)立危險因素(P<0.05),這與法國LCH研究學(xué)組的臨床研究結(jié)果一致[8]。此外,有38例(31.40%)LCH患兒存在肝臟受累,明顯高于Braier等[14]報告的19.78%(36/182),但低于上海兒童醫(yī)學(xué)中心吳方方等[15]報告的39.69%(52/131)。存在肝臟受累的LCH患兒的中位生存時間為6.83個月,存在脾臟受累的LCH患兒的中位生存時間為6個月,存在脾臟受累、肝臟受累的LCH患兒較無脾臟受累、無肝臟受累的LCH患兒生存時間更短(均P<0.05),但COX回歸分析結(jié)果顯示,脾臟受累及肝臟受累均不是影響LCH患兒預(yù)后的獨(dú)立危險因素(均P>0.05),與法國LCH研究學(xué)組的研究結(jié)果[8]存在差異,可能與本研究病例數(shù)較少、放棄治療的LCH患兒較多有關(guān)。

Ronceray等[16]回顧性分析420例MS-LCH患兒的臨床資料發(fā)現(xiàn),肺臟受累不是影響LCH患兒預(yù)后的獨(dú)立危險因素,與本研究結(jié)果一致。本研究有8例患兒出現(xiàn)肺臟受累,多為1～3歲的幼兒,其中有5例患兒放棄治療后死亡,3例堅(jiān)持治療的患兒中有2例存活,有1例死亡,中位生存時間僅為1.60個月。肺臟受累的LCH患兒較無肺臟受累的LCH患兒生存時間更短(P<0.05),但COX回歸分析結(jié)果顯示,肺臟受累不是影響LCH患兒預(yù)后的獨(dú)立危險因素(P>0.05)。有研究顯示[17],肺臟受累在成人LCH患者中更為常見,且與吸煙存在相關(guān)性,而肺臟受累的LCH患兒預(yù)后是否與吸入二手煙有關(guān)還有待研究證實(shí)。

既往研究對于骨組織受累是否影響LCH患兒預(yù)后也存在爭議。張莉等[18]的臨床研究顯示,81.3%(91/112)的LCH患兒存在骨組織受累,其中脊柱受累最常見,而脊柱受累中以胸椎、腰椎及頸椎受累多見,單純骨組織受累的LCH患兒預(yù)后較好,與本研究結(jié)論相似。本研究有84例患兒存在骨組織受累,其中75例患兒規(guī)律化療,化療后有6例患兒死亡,9例患兒放棄治療后死亡,中位生存時間為32.83個月,長于無骨組織受累的LCH患兒的中位生存時間(P<0.05),但COX回歸分析結(jié)果顯示,骨組織受累不是影響LCH患兒預(yù)后的獨(dú)立危險因素(P>0.05),與Totadri等[19]的研究結(jié)果不一致,可能與本研究為單中心研究、樣本量較小有關(guān)。

LCH患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累以垂體受累最為多見,可引起中樞性尿崩癥、生長遲緩等內(nèi)分泌功能異常表現(xiàn)[20]。本研究有9例患兒(1例SS-LCH、8例MS-LCH)存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累,7例接受規(guī)律化療的患兒中僅1例患兒(MS-LCH)死亡,而2例患兒(MS-LCH)放棄治療后均死亡,存活的6例患兒均合并尿崩癥,均在服藥后控制理想。本研究結(jié)果顯示,有無中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累對LCH患兒的生存時間無影響(P>0.05)。而Kilpatrick等[21]發(fā)現(xiàn)LCH相關(guān)尿崩癥的復(fù)發(fā)率高,嚴(yán)重影響LCH患兒的生存時間,與本研究結(jié)論相反,可能與本研究為單中心研究、樣本量較小、人群選擇存在偏倚有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn),未規(guī)律化療是影響LCH患兒預(yù)后的獨(dú)立危險因素(P<0.05),接受規(guī)律化療可以改善LCH患兒的預(yù)后,延長患兒的生存時間,與韓曉丹等[22]的研究結(jié)果相似。還有研究表明,6周初始化療無效是影響LCH患兒預(yù)后的獨(dú)立危險因素[12],進(jìn)一步提示化療是影響LCH患兒預(yù)后的重要因素。

綜上所述,年齡≤2歲、性別為男、血液系統(tǒng)受累、未規(guī)律化療均是影響LCH患兒預(yù)后的獨(dú)立危險因素。臨床上應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注該類患兒,及時制訂個體化治療方案并正確評估預(yù)后。本研究部分結(jié)論與既往研究結(jié)論不一致,可能與本研究為單中心研究、樣本量較小有關(guān),也可能與中途放棄治療的LCH患兒較多、人群選擇存在偏倚等有關(guān),今后還需要進(jìn)行多中心、大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。