張建麗，任峰，石春利，傘箭2

（1.華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司，河北 石家莊 052165；2.華北制藥股份有限公司，河北 石家莊 050015）

0 引言

三氧化硫三甲胺（結(jié)構(gòu)式如圖1 所示）為三氧化硫與三甲胺的復(fù)合物，因其反應(yīng)溫和，性質(zhì)穩(wěn)定，而被廣泛應(yīng)用于化工、制藥、生物工程、食品等領(lǐng)域，是一種重要的醫(yī)藥中間體，也是一種重要的硫酸酯化劑、磺化試劑[1-4]。例如在抗血栓藥物磺達(dá)肝癸鈉和抗菌藥物阿維巴坦鈉關(guān)鍵中間體制備中，三氧化硫三甲胺均用于羥基的硫酸酯化劑，三氧化硫三甲胺的質(zhì)量情況對藥物中間體的制備起著重要作用[5]。

圖1 三氧化硫三甲胺絡(luò)合物結(jié)構(gòu)式

目前尚沒有專屬性強(qiáng)、簡便準(zhǔn)確的方法測定三氧化硫三甲胺絡(luò)合物的含量，同時(shí)，滴定法測定其含量的分析方法未見報(bào)道。筆者根據(jù)化合物性質(zhì)，對三氧化硫三甲胺絡(luò)合物含量測定的滴定方法進(jìn)行探討，本方法準(zhǔn)確度高、操作簡便，適用于三氧化硫三甲胺絡(luò)合物的含量測定。

滴定分析法是化學(xué)定量分析方法中最重要的一個(gè)分析方法，它是一種簡便、快速的定量分析方法，在常量分析中有較高的準(zhǔn)確度，被廣泛應(yīng)用在原料藥的含量測定中[6]。該方法又稱容量法，是將已知濃度的滴定液滴加到待測物溶液中，直到所加滴定液與待測物按化學(xué)計(jì)量反應(yīng)完全為止，根據(jù)滴定液濃度和消耗體積，計(jì)算出待測物的含量。一般借助于指示劑的顏色變化判斷滴定終點(diǎn)，也有自身顏色變化指示終點(diǎn)的。

作者根據(jù)三氧化硫三甲胺絡(luò)合物的性質(zhì)，對三氧化硫三甲胺絡(luò)合物含量測定的滴定方法進(jìn)行研究，建立一種操作簡便、線性好、重復(fù)性好、溶液穩(wěn)定的三氧化硫三甲胺中三氧化硫含量的檢測方法，以滿足現(xiàn)有需要。本方法準(zhǔn)確度高、操作簡便，適用于三氧化硫三甲胺絡(luò)合物的含量測定。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

儀器：梅特勒-托利多FE20 型pH 計(jì)；梅特勒-托利多XS105 型電子天平。

試劑：三氧化硫三甲胺絡(luò)合物，市售；氫氧化鈉、鹽酸為分析純試劑；甲基橙指示劑、鹽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液（1.0 mol/L）、氫氧化鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液（1.0 mol/L）：按中國藥典2020 版四部附錄配制[7]；水為純化水。

1.2 實(shí)驗(yàn)原理

利用三氧化硫三甲胺絡(luò)合物的化學(xué)特性，使用過量的氫氧化鈉溶解三氧化硫三甲胺絡(luò)合物，同時(shí)過量的氫氧化鈉與樣品中的三氧化硫進(jìn)行中和反應(yīng)；再使用鹽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行返滴定，鹽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液首先與體系中過量的氫氧根離子發(fā)生中和反應(yīng)，再與體系中的三甲胺進(jìn)行反應(yīng)，通過體系消耗的鹽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液與空白實(shí)驗(yàn)所消耗的鹽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行計(jì)算，進(jìn)而得出樣品消耗的氫氧化鈉的量，進(jìn)而得出樣品含量。本文提供的測定方法的反應(yīng)過程如下：

空白試驗(yàn)：

樣品測定：

式（2） +式（4）得出：

如上式：空白試驗(yàn)所消耗的鹽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液的量減去樣品測定消耗的鹽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液的量，即為三氧化硫三甲胺絡(luò)合物消耗的氫氧化鈉的量，從而計(jì)算三氧化硫三甲胺絡(luò)合物的含量。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

精密稱取三氧化硫三甲胺絡(luò)合物樣品0.5 g，加入1.0 mol/L NaOH 溶液20 mL 使樣品完全溶解，加入甲基橙指示劑，用1.0 mol/L HCl 標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行滴定，溶液變?yōu)槌壬礊榻K點(diǎn)，記錄反應(yīng)所消耗的鹽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積，同時(shí)做空白。 計(jì)算公式如式（6）：

式中：V空白為空白試驗(yàn)消耗的鹽酸滴定液的體積（mL）；V樣品為樣品測定消耗的鹽酸滴定液的體積（mL）；C為鹽酸滴定液的濃度（mg/mL）；139.174 為三氧化硫三甲胺相對分子質(zhì)量；M為三氧化硫三甲胺樣品量（g）；1 000 為g 與mg 單位換算。

2 結(jié)果與討論

2.1 方法學(xué)驗(yàn)證

2.1.1 精密度試驗(yàn)

精密稱取同一批已知含量的三氧化硫三甲胺絡(luò)合物（含量為95%）樣品約0.5g，分別稱取6 份，再根據(jù)“1.3”項(xiàng)下方法進(jìn)行滴定試驗(yàn)，同時(shí)進(jìn)行空白試驗(yàn)6次，記錄每次試驗(yàn)所消耗的鹽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積，計(jì)算6 份三氧化硫三甲胺絡(luò)合物含量，結(jié)果如表1 所示。

表1 精密度試驗(yàn)結(jié)果

從結(jié)果可以看出含量為95.37%～95.78%，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD） 為0.18%，這表明，酸堿滴定法的精密度基本滿足三氧化硫三甲胺絡(luò)合物含量測定的定量分析要求。

2.1.2 中間精密度試驗(yàn)

由不同的分析人員進(jìn)行操作，精密稱取同一批已知含量的三氧化硫三甲胺絡(luò)合物（含量為95%）樣品約0.5g，分別稱取6 份，再根據(jù)“1.3”項(xiàng)下方法進(jìn)行滴定試驗(yàn)，同時(shí)進(jìn)行空白試驗(yàn)6 次，記錄每次試驗(yàn)所消耗的鹽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積，計(jì)算6 份三氧化硫三甲胺絡(luò)合物含量，結(jié)果如表2 所示。

表2 中間精密度試驗(yàn)結(jié)果

從結(jié)果可以看出，分析人員B 測定的含量為95.44%～95.71%，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD） 為0.11%，12個(gè)數(shù)據(jù)的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD） 為0.14%，這表明，酸堿滴定法的精密度基本滿足三氧化硫三甲胺絡(luò)合物含量測定的定量分析要求。

2.1.3 準(zhǔn)確度試驗(yàn)

使用同一批已知含量的三氧化硫三甲胺絡(luò)合物（含量為95%），分別稱取樣品約0.4 g（3份），0.5 g（3份），0.6 g（3份），再根據(jù)“1.3”項(xiàng)下方法進(jìn)行滴定試驗(yàn)，同時(shí)進(jìn)行空白試驗(yàn)9 次，記錄每次試驗(yàn)所消耗的鹽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積，計(jì)算9 次試驗(yàn)結(jié)果，并計(jì)算回收率，結(jié)果如表3 所示。

表3 回收率試驗(yàn)結(jié)果

從結(jié)果可以看出，三氧化硫三甲胺絡(luò)合物回收率為100.24%～100.73%，平均回收率為100.43%，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.18%。這表明，酸堿滴定法的準(zhǔn)確度基本滿足三氧化硫三甲胺絡(luò)合物含量測定的定量分析要求。

2.1.4 線性關(guān)系的考察

使用同一批已知含量的三氧化硫三甲胺絡(luò)合物（含量為95%），分別精密稱取樣品約0.2、0.3、0.4、0.5、0.6 g，再根據(jù)“1.3”項(xiàng)下方法進(jìn)行滴定試驗(yàn)，同時(shí)進(jìn)行空白試驗(yàn)，記錄每次試驗(yàn)所消耗的鹽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積。分別以稱樣量（g） 為橫坐標(biāo)，空白試驗(yàn)消耗的鹽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積減去樣品測定消耗的鹽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積的差值（mL） 作為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線得到的回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線性范圍。所得線性方程及相關(guān)系數(shù)如表4 所示。結(jié)果表明，稱樣量在0.201 2～0.602 1 g 范圍內(nèi)與鹽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液體積差值呈良好線性關(guān)系。

表4 線性范圍結(jié)果

表5 常用的酸堿指示劑

2.1.5 樣品測定

取1 個(gè)批號的三氧化硫三甲胺絡(luò)合物適量，精密稱定，再根據(jù)“1.3”項(xiàng)下的方法測定含量，平行測定兩次，結(jié)果的平均值為95.48%。

2.2 滴定管、指示劑的選擇

2.2.1 滴定法測定三氧化硫三甲胺絡(luò)合物含量時(shí)滴定管的選擇

三氧化硫三甲胺絡(luò)合物的理論含量一般在100%左右，0.5 g 三氧化硫三甲胺絡(luò)合物消耗NaOH 的量約0.007 2 mol，折算消耗1.0 mol/L NaOH 溶液的體積約為7.2 mL；0.5 g 三氧化硫三甲胺絡(luò)合物消耗HCl 的量約為0.003 6 mol，折算消耗1.0 mol/L HCl滴定液的體積為3.6 mL；本文方法使用的1.0 mol/L NaOH 溶液的體積為20 mL，減去與三氧化硫三甲胺絡(luò)合物反應(yīng)的量，過量的1.0 mol/L NaOH 溶液的體積約為12.8 mL，消耗1.0 mol/L 鹽酸滴定液的體積約為12.8 mL，即樣品溶液共計(jì)消耗1.0 mol/L 的鹽酸滴定液約16.4 mL，空白溶液所消耗的1.0 mol/L 鹽酸滴定液的體積約20.0 mL，本品的滴定液為1.0 mol/L的鹽酸滴定液，因此，進(jìn)行樣品測定時(shí)，筆者認(rèn)為應(yīng)優(yōu)先選擇體積為25 mL 的常量酸式滴定管，以減小測定誤差。

2.2.2 指示劑的選擇及滴定終點(diǎn)的判定

酸堿滴定一般沒有外觀變化，因此需要借助指示劑的顏色改變來確定滴定終點(diǎn)，滴定過程中需要根據(jù)溶液的pH 變化情況選擇合適的指示劑，滴定過程包含滴定前、化學(xué)計(jì)量點(diǎn)前、化學(xué)計(jì)量點(diǎn)時(shí)和化學(xué)計(jì)量點(diǎn)后四個(gè)階段，滴定到化學(xué)計(jì)量點(diǎn)附近溶液pH 值所發(fā)生的突躍現(xiàn)象有非常重要的實(shí)際意義，它是選擇指示劑的依據(jù)，變色范圍全部或一部分在滴定突躍范圍內(nèi)的指示劑可選用來指示滴定終點(diǎn)。本文所述方法為強(qiáng)酸滴定強(qiáng)堿，滴定液為1.0 mol/L 的鹽酸滴定液，滴定突躍的范圍為pH=10.70～3.30，由于人眼對各種顏色的敏感程度不同，加上兩種顏色有互相掩蓋的作用，影響觀察，實(shí)測到的酸堿指示劑的變色范圍會有所差異，在變色范圍內(nèi)指示劑顏色變化最明顯的那一點(diǎn)的pH 值，稱為滴定指數(shù)，這個(gè)點(diǎn)就是實(shí)際的滴定終點(diǎn)，本文所述方法所選用的甲基橙指示劑的滴定指數(shù)為4，在本文所述方法的滴定突躍范圍內(nèi)，因此，經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)，最終選擇甲基橙作為指示劑，以橙色作為滴定終點(diǎn)判定色。

2.2.3 滴定法測定三氧化硫三甲胺絡(luò)合物含量時(shí)甲基橙指示劑的反應(yīng)

甲基橙是一種酸堿指示劑，屬偶氮類化合物，它的酸式和其共軛堿式具有不同的顏色，在滴定過程中，溶液pH 改變時(shí)，指示劑或給出質(zhì)子由酸式變?yōu)槠涔曹棄A式，或接受質(zhì)子由堿式變?yōu)槠涔曹椝崾剑鸾Y(jié)構(gòu)的變化，引起指示劑的變色，甲基橙的變色機(jī)理和變色范圍如圖2 所示。

圖2 甲基橙的變色機(jī)理和變色范圍

3 結(jié)語

建立了一種新的定量測定三氧化硫三甲胺絡(luò)合物含量的方法，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。結(jié)果表明，稱樣量在0.201 2～0.602 1g 范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)0.999 9，平均回收率為100.43%，RSD=0.18%。操作過程中使用25 mL 的常量酸式滴定管，選擇甲基橙作為指示劑，以橙色作為滴定終點(diǎn)判定色。該方法操作簡單、靈敏度高、準(zhǔn)確性高、專屬性強(qiáng)，可用于三氧化硫三甲胺絡(luò)合物含量的測定，為對生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制提供了依據(jù)。