陳方,陶興茹,段彥彥

(1.信陽市婦幼保健院 藥劑科,河南 信陽 464000;2.鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 藥學(xué)部,河南 鄭州 450000)

西羅莫司是一種大環(huán)內(nèi)酯抗生素類免疫抑制劑,1999年經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床,2013年在中國上市。在實體器官移植中使用越來越多,與傳統(tǒng)的鈣神經(jīng)素抑制劑相比,西羅莫司具有無腎毒性及潛在的抗腫瘤作用的特性[1],但西羅莫司與罕見致死性的肺毒性有關(guān)。國內(nèi)報道較少,為便于更好地了解該藥所導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎的臨床特點,以加強對該不良反應(yīng)的防范,再次檢索國內(nèi)外相關(guān)數(shù)據(jù)庫,收集文獻(xiàn)報道的相關(guān)病例并進(jìn)行匯總分析,為臨床應(yīng)用西羅莫司提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源以“西羅莫司”和“間質(zhì)性肺炎”以及“Sirolimus(rapamycin)”和“Interstitial pneumonia或Interstitial lung disease”為關(guān)鍵詞分別檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫和 PubMed、Web of Science、Embase數(shù)據(jù)庫(截至2022年4月30日),收集西羅莫司致間質(zhì)性肺炎的病例報告類文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)作者判定間質(zhì)性肺炎與西羅莫司相關(guān);(2)患者基本信息、臨床表現(xiàn)及治療等資料相對完整;(3)文獻(xiàn)語種限漢語和英語。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非病例報告類文獻(xiàn);(2)重復(fù)發(fā)表或含重復(fù)病例的文獻(xiàn)。

1.2 方法由2位研究者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,交叉核對后選定納入分析的文獻(xiàn),遇到分歧討論解決。采用自行設(shè)計的Excel數(shù)據(jù)提取表記錄患者以下信息:性別、年齡、西羅莫司用藥目的、聯(lián)合用藥、給藥劑量、西羅莫司血藥濃度、出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎距開始用藥時間、患者肺炎相關(guān)臨床表現(xiàn)、處置及轉(zhuǎn)歸、癥狀改善時間、影像吸收時間。應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對收集到的資料進(jìn)行描述性統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)收集及患者一般情況共收集到西羅莫司致間質(zhì)性肺炎的患者34例,來自18篇病例報告類文獻(xiàn)[2-19]。男23例,女11例;年齡9個月～73歲,平均49歲,其中兒童3例;其用藥目的、合并用藥等具體情況見表1。

表1 34例西羅莫司相關(guān)間質(zhì)性肺炎患者的臨床資料

2.2 間質(zhì)性肺炎發(fā)生及轉(zhuǎn)歸情況34例患者均明確間質(zhì)性肺炎與應(yīng)用西羅莫司相關(guān)。間質(zhì)性肺炎發(fā)生的時間是服用西羅莫司后3 d～21個月,中位時間為開始用藥后4個月,腎移植術(shù)后應(yīng)用西羅莫司的19例患者間質(zhì)性肺炎發(fā)生的時間為應(yīng)用西羅莫司后3 d～21個月,最短的3～4 d即出現(xiàn);肝移植后應(yīng)用西羅莫司的7例患者間質(zhì)性肺炎發(fā)生在用藥后3～16個月;2例心臟移植的患者間質(zhì)性肺炎發(fā)生在用藥后10 d和15 d,見表1。主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、呼吸困難、呼吸急促、發(fā)熱和疲勞等。其中咳嗽以干咳為主,部分患者咳嗽有痰;3例合并胸痛,2例患者合并體重下降,1例出現(xiàn)咯血,1例出現(xiàn)夜間盜汗,1例呼吸窘迫。1例出現(xiàn)呼吸窘迫的患者和1例咯血的患者最終因多器官衰竭死亡。其他患者中有28例停藥,3例減量處理,后癥狀均改善,改善時間平均1.87周,影像學(xué)吸收相對較慢,平均6.12個月,最長18個月完全吸收,最短1個月吸收。具體見表1。

2.3 西羅莫司應(yīng)用情況34例患者給藥方法均根據(jù)西羅莫司說明書選擇,部分患者西羅莫司劑量參考血藥濃度進(jìn)行調(diào)整。西羅莫司給藥劑量范圍為0.8～5 mg·d-1,應(yīng)用5 mg·d-1的患者3例,另外有2例兒童患者給藥劑量為0.1 mg·kg-1·d-1和0.14 mg·kg-1·d-1。西羅莫司血藥谷濃度范圍為4～28.8 μg·L-1。

3 討論

西羅莫司是一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑,實體器官移植術(shù)后服用西羅莫司致間質(zhì)性肺炎是少見但較嚴(yán)重的并發(fā)癥。報道顯示各種實體器官移植術(shù)后服用西羅莫司均可引起間質(zhì)性肺炎,臨床應(yīng)給予重視,而且腎移植術(shù)后間質(zhì)性肺炎的發(fā)病率高于肝移植術(shù)后,可能由于肝移植受者的服藥劑量普遍低于腎移植受者[20]。本研究納入的34例患者中,腎移植術(shù)后19例,肝移植術(shù)后7例,干細(xì)胞移植后1例,小腸和肝移植后2例,心肺移植術(shù)后1例,心臟移植術(shù)后2例,胰島移植術(shù)后1例,1例因急性心肌梗死西羅莫司洗脫支架置入后,即腎移植術(shù)后患者較多。有研究發(fā)現(xiàn),與術(shù)后起始服用西羅莫司的患者相比,后期轉(zhuǎn)換為含西羅莫司方案者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的概率遠(yuǎn)高于前者[21],這一機制目前尚不清楚,大多認(rèn)為與西羅莫司劑量和轉(zhuǎn)換時腎功能的狀況有關(guān)。本文納入的34例患者中只有6例患者是初始治療即使用西羅莫司,其他患者均為后期轉(zhuǎn)換為含西羅莫司方案,結(jié)果與以上觀點一致。

西羅莫司相關(guān)肺毒性的病理生理機制尚不清楚。有理論認(rèn)為,西羅莫司可引起肺隱性抗原暴露,導(dǎo)致淋巴細(xì)胞性肺泡炎和間質(zhì)性肺炎[22]。另有研究認(rèn)為是一種直接藥物毒性作用導(dǎo)致了肺泡出血綜合征,而不是淋巴細(xì)胞性肺泡炎[23]。也有研究認(rèn)為西羅莫司致間質(zhì)性肺炎的發(fā)生機制可能是一種自身免疫性反應(yīng)[24]。西羅莫司相關(guān)肺毒性的危險因素尚未明確,但高劑量、晚期暴露(即切換方案)和男性均與之有關(guān)[21]。支持西羅莫司相關(guān)肺毒性劑量依賴性的證據(jù)包括減少西羅莫司劑量的患者癥狀的緩解。男性占多數(shù),這也為劑量依賴?yán)碚撎峁┝艘罁?jù),因為該藥物在男性中有較長的半衰期,也可能是因為總體接受移植的患者中男性數(shù)量多于女性。本研究納入的34例患者中,西羅莫司血藥濃度低于10 μg·L-1的有14例,即提示高血藥濃度不是引起間質(zhì)性肺炎的主要原因。

文獻(xiàn)報道,西羅莫司致間質(zhì)性肺炎常見臨床表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、乏力、發(fā)熱、干咳或咳痰,偶有咯血,有少數(shù)患者無臨床表現(xiàn)[20]。本文34例患者出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)與上述癥狀相似,另外例25患者出現(xiàn)夜間盜汗[14],例34患者出現(xiàn)呼吸窘迫[19]。

文獻(xiàn)報道西羅莫司致間質(zhì)性肺炎多發(fā)生在使用西羅莫司后1～8個月,最晚發(fā)生在使用后51個月[25]。也有研究認(rèn)為肝移植術(shù)后從開始接受西羅莫司治療到出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的間隔時間與腎移植術(shù)后出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的間隔時間相似[20]。本文納入的病例最早發(fā)生時間為使用西羅莫司后3 d,最晚為21個月,中位時間為開始用藥后4個月。其中腎移植術(shù)后應(yīng)用西羅莫司出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的時間為5個月,而肝移植術(shù)后患者為7.4個月,這可能與病例數(shù)較少有關(guān)。

西羅莫司致間質(zhì)性肺炎的患者多數(shù)在停藥后2周內(nèi)癥狀出現(xiàn)緩解,而炎癥的完全消失和影像學(xué)檢查恢復(fù)正常需要更長時間。本文納入的34例患者中有28例停藥,3例減量處理,平均1.87周后癥狀改善,平均6.12個月后影像學(xué)顯示完全吸收,最長的18個月后胸部CT顯示完全吸收?？傊?隨著西羅莫司的廣泛應(yīng)用,臨床醫(yī)務(wù)人員需關(guān)注其不良反應(yīng),西羅莫司引起的肺毒性是一種罕見但嚴(yán)重的疾病,可能適宜的西羅莫司給藥劑量、血藥谷濃度以及恰當(dāng)?shù)挠盟幏桨缚梢詼p少繼發(fā)間質(zhì)性肺炎的發(fā)生,而一旦發(fā)生,應(yīng)果斷減少西羅莫司用量或完全停藥。