從銀屑病、糖尿病到肢端肥大癥、肺纖維化，從病理研究、藥物研發(fā)到臨床試驗(yàn)、上市審批，本書聚焦九種改變頑疾困局的新藥，講述科學(xué)家和制藥團(tuán)隊(duì)動(dòng)輒數(shù)十年的曲折探索，再現(xiàn)一場(chǎng)又一場(chǎng)轉(zhuǎn)敗為勝的科學(xué)戰(zhàn)斗。

梁貴柏

本科畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)有機(jī)化學(xué)專業(yè)，20世紀(jì)80年代后期赴美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校留學(xué)并獲博士學(xué)位，在康奈爾大學(xué)做博士后研究。在默沙東實(shí)驗(yàn)室工作多年，對(duì)西格列汀的研發(fā)做出過重要貢獻(xiàn)，長期致力于中美醫(yī)藥界的交流與合作，積極推動(dòng)中國醫(yī)藥健康事業(yè)的發(fā)展。

考古學(xué)研究顯示，早在冷兵器時(shí)代，我們的祖先就學(xué)會(huì)了在兵器上涂抹毒藥。各種兵器的尖銳之處，如箭頭、矛尖或刀鋒等，都可以涂抹，以增加殺傷力。當(dāng)時(shí)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的各種毒藥差不多都被用在了戰(zhàn)爭(zhēng)中，我們可以將其視為化學(xué)武器的雛形，因?yàn)橹聰乘劳龅牟辉偈堑稑尩挠矀?，而是進(jìn)入犧牲者體內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)。隨著人類社會(huì)的進(jìn)步，化學(xué)武器的使用已被全面禁止。截至2021年3月，已有193個(gè)國家簽署了《禁止化學(xué)武器公約》，超過98%的化學(xué)武器庫存已經(jīng)被銷毀，將化學(xué)物質(zhì)用于戰(zhàn)爭(zhēng)的歷史應(yīng)該結(jié)束了。

雖然在歷史上毒藥被用于戰(zhàn)爭(zhēng)，但它們很少被用于狩獵。按理說，將毒藥涂抹在弓箭或標(biāo)槍頭上也可以增加殺傷力，從而提高捕獲獵物的成功率。但是，大家想過沒有，被獵殺的動(dòng)物是供大家食用的，被毒死的獵物你敢吃嗎？如果捕獲的獵物不能食用，狩獵就完全失去了意義。由此可見，用于狩獵的毒藥必須與用于殺敵的毒藥有一個(gè)非常本質(zhì)的區(qū)別，即用于狩獵的毒藥絕對(duì)不能影響獵物的可食性。這就對(duì)狩獵毒藥的選用設(shè)置了非?？量痰南拗茥l件。許多毒藥能輕易毒死獵物，但這些獵物即使經(jīng)過燒烤也還是不能食用。

在大航海時(shí)期，重新發(fā)現(xiàn)了美洲大陸的歐洲探險(xiǎn)家們?cè)谥心厦乐薜膮擦植柯渲邪l(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)氐墨C手在狩獵時(shí)會(huì)將一種神秘的毒藥涂抹在箭頭上。獵物被這種箭矢射中后，很快就會(huì)倒地死亡。更重要的是，這樣捕獲的獵物不需要特殊處理就可以直接食用，對(duì)人來說并沒有毒性。因?yàn)槎舅幨峭磕ㄔ诩^上的，所以歐洲探險(xiǎn)家把這種神秘的有毒物質(zhì)稱為“箭毒”（arrow poison）。但令他們不解的是，能讓獵物中毒身亡的劇烈毒藥為啥不會(huì)傷害到食用這些獵物的原住民呢？這引起了探險(xiǎn)家們的強(qiáng)烈興趣，他們開始用心研究箭毒的性質(zhì)。

然而，當(dāng)?shù)孬C手們使用的神秘箭毒并不容易獲得，因?yàn)閷⑺糜卺鳙C效果很好，許多部落都將它視為財(cái)富的象征，制作過程秘不外傳，從而形成壟斷，由此箭毒變得更加神秘。歐洲人關(guān)于箭毒（curare）最早的文字描述出現(xiàn)在1596年，但直到1780年才有了最初步的研究結(jié)果，并在1832年描述了箭毒馬錢子的提煉過程。早期的一些關(guān)于箭毒的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在獵物中了箭毒之后，如果人工維持其呼吸，中毒的動(dòng)物不但不會(huì)死去，還可以完全康復(fù)。1825年，英國自然學(xué)家查爾斯·沃特頓（Charles Waterton）描述了一項(xiàng)可重復(fù)的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)，他通過氣管切開術(shù)和風(fēng)箱實(shí)施人工呼吸，成功挽救了一頭中了箭毒的母驢。沃特頓還將他在南美洲獲得的少量箭毒植物帶回了歐洲，經(jīng)植物學(xué)家鑒定，這是馬錢子屬的一種，并被命名為“毒馬錢子”（Strychnostoxifera）。

現(xiàn)在我們知道，有毒物質(zhì)可以分成兩大類：一類是人吃了之后會(huì)中毒的，英文叫poison，絕大多數(shù)是無機(jī)物，比如砒霜；另一類人吃了并不會(huì)中毒，只有進(jìn)入血液之后才會(huì)中毒，英文叫venom，絕大多數(shù)是有機(jī)物，比如蛇毒。你應(yīng)該已經(jīng)猜到了：箭毒其實(shí)是一種venom，而不是poison，所以中了箭毒后死亡的獵物是可以食用的。生長在中國南方和東南亞各國的“見血封喉”樹也是桑科箭毒木的一種，它的毒液必須“見血”才會(huì)“封喉”。

至關(guān)重要的神經(jīng)肌肉接頭

箭毒是從某種南美植物中提取的粗提物，可以說是真實(shí)世界里的“十香軟筋散”。在后來的研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，中了箭毒的獵物肌肉不再聽使喚，很快就會(huì)癱軟倒地。而獵物之所以死亡，也是因?yàn)樗鼈兊暮粑⊥Ｖ沽斯ぷ?，肺部無法獲得新鮮空氣，窒息而死。

那么，箭毒是如何使肌肉“不聽使喚”的呢？為了搞清楚這個(gè)問題，科學(xué)家做了長期的研究，不但搞清楚了箭毒的作用機(jī)理，而且闡明了我們的大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)是如何控制肌肉活動(dòng)的。

人的身上一共有600多塊肌肉，其中一些肌肉可以幫助你移動(dòng)、抬腿伸臂或靜坐，另一些可以幫助你消化食物、呼吸或看東西。肌肉可以分成三種不同的類型：骨骼肌（skeletal muscle）、心?。╟ardiac muscle）和平滑?。╯mooth muscle）。骨骼肌也叫橫紋肌，是肌肉骨骼系統(tǒng)的一部分，它們通過肌腱附著在全身的骨骼上，支撐你的身體重量并幫助你移動(dòng)。骨骼肌的收縮是受大腦控制的。心肌是組成心臟的肌肉，通過穩(wěn)定的收縮保證全身的供血。與骨骼肌不同，心肌自主收縮，不受大腦控制。平滑肌是指很多臟器（比如腸、胃等）內(nèi)部的肌肉，涉及生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，這種類型的肌肉也是無須你控制即可發(fā)揮作用的。

1857年，法國生理學(xué)家克勞德·伯納德發(fā)表的研究結(jié)果顯示，箭毒的作用機(jī)制是干擾從運(yùn)動(dòng)神經(jīng)到肌肉的信號(hào)傳導(dǎo)，這種致命的干擾發(fā)生在神經(jīng)末梢與肌肉的接頭處。20世紀(jì)初，英國藥理學(xué)家亨利·戴爾（Henry Dale）爵士首次發(fā)現(xiàn)了在神經(jīng)末梢和肌肉之間傳遞信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)——乙酰膽堿（acetylcholine），并仔細(xì)研究了它的功能。隨后他和他的團(tuán)隊(duì)還從箭毒粗提物中分離出了筒箭毒堿（d-tubocurarine），確定了它的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并闡明了箭毒的作用機(jī)理就是干擾和阻遏神經(jīng)與肌肉之間通過乙酰膽堿傳遞的信號(hào)。1936年，戴爾爵士獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。