張佳琪 管陳 李宸羽 徐道君 徐翎鈺 徐巖

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院腎病科,山東 青島 266003)

急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是指由多種病因引起的短時(shí)間內(nèi)腎功能突然下降而出現(xiàn)的臨床綜合征。據(jù)研究報(bào)道,有10%～15%的住院患者和超過(guò)50%的重癥監(jiān)護(hù)患者會(huì)發(fā)生AKI［1］,AKI患者的遠(yuǎn)期預(yù)后也不樂(lè)觀,常會(huì)進(jìn)展為慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)、終末期腎病,甚至死亡［2］,因此,早期識(shí)別及干預(yù)AKI對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

缺血性腦卒中是全球范圍內(nèi)患者死亡和致殘的主要原因之一,嚴(yán)重威脅人類健康和影響患者生活質(zhì)量。多項(xiàng)研究表明,缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展與腎功能損傷之間存在密切關(guān)聯(lián)［3-4］。其中,AKI在急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者中的患病率為3.5%～24.7%,是其常見(jiàn)的并發(fā)癥之一［5-8］,并且已經(jīng)明確AKI是卒中患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素之一［9-11］。研究表明,包括血液動(dòng)力學(xué)改變、血容量不足、激素水平變化、造影劑的使用及卒中治療(如溶栓、血管內(nèi)治療)等多種原因均可以導(dǎo)致患者AIS后AKI的發(fā)生和發(fā)展［12-13］。為避免AIS患者腎功能惡化,明確危險(xiǎn)因素并提早干預(yù)十分重要,但目前關(guān)于AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素尚未達(dá)成共識(shí),臨床上也缺少可靠的AKI預(yù)測(cè)工具。

本研究通過(guò)利用Lasso-Logistic回歸分析AIS患者AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素,并將這些危險(xiǎn)因素納入Nomogram構(gòu)建可視化預(yù)測(cè)模型,以期臨床上能夠提前預(yù)測(cè)AIS患者AKI的發(fā)生情況。

1 資料與方法

回顧性分析2020年1月—2021年6月于我院4個(gè)院區(qū)住院的AIS患者臨床資料。所有患者均符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)［14］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲者;②住院時(shí)間<24 h者;③醫(yī)源性或顱腦外傷并發(fā)腦卒中者,或合并顱內(nèi)腫瘤、短暫性腦缺血發(fā)作等其他顱腦病變者;④合并CKD 5期者;⑤正在進(jìn)行腎臟替代治療或行腎移植術(shù)者;⑥相關(guān)資料不全者。本研究最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者1 633例,樣本量滿足10 EPV原則要求［15］。

收集所有患者入院后1周內(nèi)的臨床資料：①人口信息學(xué)特征：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、輸血史、手術(shù)史等;②合并癥情況：高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動(dòng)(房顫)、CKD、高膽固醇血癥等;③實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：血常規(guī)、血凝常規(guī)、腎功能、肝功能、血糖、血脂等;④藥物的使用情況：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ACEI/ARB)、β受體阻滯劑、非甾體抗炎藥、質(zhì)子泵抑制劑、利尿劑、抗血小板藥物、抗生素、他汀類及雙胍類藥物等的使用情況。其中患者的合并癥據(jù)國(guó)際疾病分類第十一次修訂中的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷,采用CKD-EPI公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。

所有的患者根據(jù)是否發(fā)生AKI分為AKI組和非AKI組,AKI的診斷和分期參考2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南當(dāng)中的血清肌酐(Scr)標(biāo)準(zhǔn)［16］。本研究將患者住院時(shí)測(cè)量的第1個(gè)Scr值視為基線Scr。

2 結(jié) 果

2.1 AKI組與非AKI患者一般臨床資料比較

納入的1 633例患者中,非AKI組1 395例,AKI組238例,AKI發(fā)生率為14.57%,其中1期185例(77.73%),2期31例(13.03%),3期22例(9.24%)。AKI組與非AKI患者比較,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、PT百分活度、白蛋白水平、空腹血糖水平、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平、乳酸脫氫酶水平、有輸血史、合并CKD病史、合并房顫病史、藥物使用情況(β受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑、利尿劑、雙嘧達(dá)莫及抗生素)差異具有顯著意義(t=-7.066～3.616,χ2=4.317～40.587,Z=-8.111～-2.811,P<0.05),其他指標(biāo)比較差異均無(wú)顯著性(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 AKI組與非AKI組患者一般臨床資料比較

2.2 AIS患者AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析

將表1中所有指標(biāo)納入Lasso回歸進(jìn)行分析,其中連續(xù)變量按照公認(rèn)閾值轉(zhuǎn)換為分類變量,結(jié)果顯示,Lasso回歸在lambda.1se=0.029時(shí)獲得具備優(yōu)良性能的模型,篩選出與AKI發(fā)生密切相關(guān)的變量為：中性粒細(xì)胞、凝血酶原時(shí)間、空腹血糖、乳酸脫氫酶,輸血史、CKD病史及使用抗生素、雙嘧達(dá)莫、利尿劑、β受體阻滯劑。

進(jìn)一步將Lasso回歸中l(wèi)ambda.1se對(duì)應(yīng)的變量納入多因素Logistic回歸,同時(shí)將相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)的與結(jié)局密切相關(guān)的變量,即年齡、性別、eGFR、尿酸［17-20］也納入多因素Logistic回歸,結(jié)果顯示,中性粒細(xì)胞升高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、乳酸脫氫酶升高、eGFR降低、有輸血史、合并CKD、使用抗生素、使用雙嘧達(dá)莫、使用利尿劑、使用β受體阻滯劑10項(xiàng)指標(biāo)為AIS患者發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 AIS患者發(fā)生AKI的多因素Logistic回歸分析

2.3 Nomogram預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及驗(yàn)證

依據(jù)多因素Logistic回歸結(jié)果構(gòu)建AIS患者發(fā)生AKI的可視化Nomogram預(yù)測(cè)模型,每一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素都可垂直于變量軸向評(píng)分軸投射一個(gè)分值,將所有預(yù)測(cè)變量的分值相加后得到一個(gè)總分,總分垂直對(duì)應(yīng)AKI風(fēng)險(xiǎn)軸的點(diǎn)即為預(yù)測(cè)患者AIS后AKI的發(fā)生率,總分越高,提示發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)就越高。該模型的AUC為0.797(95%CI=0.769～0.866,P<0.01),最佳界值為0.1,靈敏度為81.9%,特異度為62.5%,顯示出該模型良好的預(yù)測(cè)效能。見(jiàn)圖1A。為了進(jìn)一步評(píng)估所構(gòu)建預(yù)測(cè)模型的區(qū)分度,采用Bootstrap抽樣方法重復(fù)抽取1 000次樣本進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,獲得內(nèi)部驗(yàn)證組的C-Index為0.762(95%CI=0.761～0.762,P<0.01)。校準(zhǔn)曲線顯示Nomogram模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值之間具有良好的一致性。見(jiàn)圖1B。DCA顯示該模型具有一定的臨床實(shí)用價(jià)值。見(jiàn)圖1C。

A：ROC曲線,B：校準(zhǔn)曲線,C：DCA

3 討 論

AKI是住院AIS患者常見(jiàn)的危及生命的并發(fā)癥,常因診斷滯后和缺少特異性治療藥物而導(dǎo)致不良臨床結(jié)局,盡早識(shí)別并采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施對(duì)于改善患者預(yù)后至關(guān)重要。先前關(guān)于AIS患者發(fā)生AKI危險(xiǎn)因素的研究較少,臨床上也缺乏可靠的預(yù)測(cè)模型,因此,目前迫切需要建立一個(gè)識(shí)別率高、易于臨床操作、具有個(gè)體化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。

本研究通過(guò)對(duì)我院住院的1 633例AIS患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,首次將Lasso回歸與Nomogram模型結(jié)合用于篩選AIS后AKI的發(fā)生。與傳統(tǒng)的逐步回歸相比,Lasso回歸通過(guò)構(gòu)造懲罰函數(shù)λ對(duì)數(shù)據(jù)的過(guò)度擬合進(jìn)行懲罰,減少了變量間多重共線性的影響,有助于防止過(guò)度擬合,提高了回歸模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性［21］。為提高預(yù)測(cè)AKI的準(zhǔn)確率,本研究利用Lasso-Logistic回歸將60項(xiàng)常用的臨床指標(biāo)進(jìn)行分析篩選,最終有10項(xiàng)指標(biāo)納入Nomogram模型,該模型操作簡(jiǎn)單,能準(zhǔn)確識(shí)別出AKI高?；颊摺?/p>

AIS患者發(fā)生AKI的機(jī)制復(fù)雜,影響因素較多,各因素間還存在相互作用。本研究臨床特征分析及多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,合并CKD的患者更加容易出現(xiàn)AKI,CKD也是AIS患者發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這與先前的研究一致［22-23］,可能因?yàn)槟I臟和大腦有著共同的病理生理機(jī)制［24］,因此,對(duì)于CKD患者的管理及宣教尤為重要。本研究結(jié)果顯示,血清乳酸脫氫酶升高是AIS患者發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,推測(cè)可能是由于乳酸脫氫酶廣泛分布于心肌、骨骼肌和腎臟等組織器官中,當(dāng)腎臟受損時(shí),血清中乳酸脫氫酶濃度顯著升高,也與先前研究結(jié)果一致［23］。藥物使用方面,本研究發(fā)現(xiàn),利尿劑的使用可能會(huì)導(dǎo)致AIS后AKI的發(fā)生,呋塞米等袢利尿劑雖然可以通過(guò)增加尿量減輕腦水腫,但在經(jīng)腎臟代謝過(guò)程中可直接作用于腎臟,使腎血管收縮,加重腎缺血,并且造成低血鉀等電解質(zhì)紊亂［25］。雙嘧達(dá)莫是臨床上常用的抗血小板藥物,可有效預(yù)防血栓形成,雙嘧達(dá)莫可通過(guò)激動(dòng)腺苷A1和A2A受體顯著減輕大鼠缺血再灌注性AKI［26］,但臨床上雙嘧達(dá)莫的過(guò)度使用可能導(dǎo)致全身出血風(fēng)險(xiǎn)增加,加重腎臟損傷。因此,醫(yī)護(hù)人員在需要使用袢利尿劑、抗血小板藥物、潛在腎毒性抗生素等時(shí),應(yīng)慎重選擇藥物和劑量,最大限度避免AKI發(fā)生。

本研究存在著一定的局限性。①本研究為單中心回顧性研究,需要進(jìn)一步在不同地區(qū)獨(dú)立人群中進(jìn)行外部驗(yàn)證,增加模型的穩(wěn)定性。②由于對(duì)患者尿量的記錄主觀因素較大,準(zhǔn)確性低,本研究未采用KDIGO指南中的尿量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)AKI進(jìn)行診斷和分期,有可能會(huì)低估AKI的發(fā)生情況［27］。③研究表明,造影劑相關(guān)腎損傷發(fā)生率較高［28］,但本研究部分患者住院前已經(jīng)其他醫(yī)院確診為AIS,其確診時(shí)影像學(xué)檢查所使用的造影劑種類和劑量均不明確。④作為一項(xiàng)回顧性研究,缺少美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表評(píng)分、modified Rankin Scale評(píng)分等重要的預(yù)測(cè)指標(biāo),且因抗生素、利尿劑等藥物的使用頻次、劑量等較大程度依賴于患者主觀回憶,也未對(duì)這部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行收集,這都可能導(dǎo)致結(jié)果的偏倚。

綜上所述,本研究基于Lasso-Logistic回歸構(gòu)建的AIS患者發(fā)生AKI的Nomogram預(yù)測(cè)模型具有良好的預(yù)測(cè)效能,可以幫助臨床工作者早期識(shí)別高危人群并提早干預(yù),盡可能地避免AKI的發(fā)生。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過(guò)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)(文件號(hào)QYFYWZLL27276)。所有試驗(yàn)過(guò)程均遵照《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》(2016)的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書(shū)。

作者聲明：張佳琪、管陳、徐巖參與了研究設(shè)計(jì);張佳琪、管陳、李宸羽、徐道君、徐翎鈺、徐巖參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。所有作者均聲明不存在利益沖突。