劉宏博 陸靜鈺 陸海軍

(1 青島大學附屬醫(yī)院放療科,山東 青島 266003;2 北京大學腫瘤醫(yī)院)

頭頸部鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)是一組生物學行為相似且具有高侵襲性的腫瘤［1］,2018年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示HNSCC位列全球惡性腫瘤發(fā)病率第6位,每年有超過55萬例新發(fā)病例,死亡人數(shù)超過30萬［2］。早期HNSCC可通過手術或放療等方式進行治療,局部晚期HNSCC的治療以手術加術后放療為主,復發(fā)/轉移性HNSCC(R/M HNSCC)主要通過姑息性治療改善患者癥狀和生活質量。盡管存在多種治療模式,但目前HNSCC患者的5年生存率僅為40%～50%［3］,且放療與化療的不良反應發(fā)生率高,因此拓展新的治療方法刻不容緩。免疫檢查點抑制劑(ICIs)是近幾年腫瘤治療領域研究熱點,其在惡性黑色素瘤及腎癌治療中的應用取得了突破性進展［4］。HNSCC與惡性黑色素瘤、腎癌一樣,也為免疫缺陷腫瘤。本文主要討論了HNSCC的免疫機制、ICIs單獨及聯(lián)合其他治療方法的療效和不良反應,發(fā)掘ICIs在HNSCC中的潛在應用價值及更好的聯(lián)合應用模式。

1 HNSCC的免疫機制

1.1 免疫監(jiān)視和免疫編輯

BURNET和THOMAS于1970年首次引入了“免疫監(jiān)視”的概念,認為機體的免疫系統(tǒng)可以發(fā)揮監(jiān)視作用,識別并消滅任何表達新抗原的“異己”成分或者突變細胞。當機體免疫監(jiān)視功能低下,無法有效清除“異己”成分或突變細胞時,就可能發(fā)生腫瘤［5］。許多研究成果支持了這一理論,如被腫瘤抗原致敏的T細胞具有特異性殺傷靶細胞的功能、器官移植中藥物抑制機體排斥反應使腫瘤的發(fā)生率增高以及人乳頭瘤病毒(HPV)陽性的患者更容易患HNSCC等［6］。但一系列實驗和研究證明,免疫監(jiān)視只是免疫系統(tǒng)作用的一部分,免疫系統(tǒng)還可以通過創(chuàng)造促進腫瘤生長的微環(huán)境和積累免疫耐受突變來促進腫瘤進展,這種作用被稱為“免疫編輯”［7］。其包括3個環(huán)節(jié)：消除、平衡、逃逸,即免疫系統(tǒng)可以消除一部分腫瘤細胞,另一部分腫瘤細胞的免疫原性減弱逃過了清除作用,與免疫系統(tǒng)處于平衡狀態(tài),獲得生存優(yōu)勢并形成腫瘤。

1.2 免疫逃避

通過免疫編輯逃避機體清除,腫瘤細胞可快速生長并最終導致宿主死亡。了解腫瘤免疫逃避的不同機制就可以更好地利用藥物阻止腫瘤逃避免疫清除,從而通過機體自身的免疫功能抑制腫瘤的生長,減少治療對機體的損傷。腫瘤主要通過以下幾個方面逃避免疫清除。

1.2.1上調調節(jié)T(T-reg)細胞水平 T-reg細胞是具有負調節(jié)作用的T細胞亞群,其具有維持自身耐受和防止免疫反應過度損傷機體的作用［8］。有研究表明,CD4+和CD25+T-reg細胞能夠高水平表達細胞凋亡相關膜表面分子(Fas),并且通過改變Fas/FasL選擇性殺傷細胞毒性T淋巴細胞(CTL),例如CD8+T細胞,導致幼鼠宿主無法消除移植腫瘤［9］。與外周血中的T-reg細胞相比較,HNSCC組織中的T-reg細胞高度富集［10］,從而提示T-reg細胞的上調可能是HNSCC免疫逃避的機制之一。

1.2.2破壞抗原呈遞的機制 人類白細胞抗原(HLA)是表達在幾乎所有機體細胞表面的膜蛋白,參與抗原分子的加工和提呈,經(jīng)典的HLAⅠ類分子的功能就是把大量的內源性抗原呈遞給CTL,提示了潛在的免疫逃避機制。研究發(fā)現(xiàn)9%的HNSCC患者HLAⅠ類分子呈現(xiàn)缺失或者表達下調,同時HNSCC還會通過上調某些非經(jīng)典的HLA分子(如HLA-E)傳遞抑制性信號,從而避免了HLA全部缺失所導致的NK細胞的清除作用,造成免疫逃避的發(fā)生［11］。表皮生長因子受體(EGFR)在80%的HNSCC患者中有表達,提示EGFR誘導的HLA下調也可能是HNSCC用以逃避免疫識別的重要機制之一［12］。

1.2.3免疫檢查點(IC) IC是一類免疫抑制性分子,可以通過調節(jié)T細胞功能抑制免疫反應來保護自身組織免受免疫介導的間接損傷。程序性死亡受體1(PD-1)是IC中的典型代表,其主要在活化的T細胞和B細胞上表達,其配體PD-L1主要在腫瘤細胞中上調［13］。THEODORAKI等［14］研究顯示,PD-L1不止在細胞表面表達,還可以在HNSCC患者的血漿中以可溶性形式存在。PD-1通過與PD-L1/PD-L2結合抑制PI3K途徑的下游信號傳遞,減少T細胞的增生,導致免疫抑制。細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)是另一類常被研究的IC,屬于B7受體家族。CTLA-4常在CD4+、CD8+T細胞和T-reg細胞中表達,與CD28競爭配體CD80以及CD86。腫瘤細胞分泌的TGF-β可以刺激CTLA-4的表達,導致T細胞耗竭而逃避免疫清除［15］。

2 ICIs在HNSCC治療中的臨床應用

ICIs主要的治療作用是逆轉腫瘤逃避免疫監(jiān)測和排斥的耐受狀態(tài)。目前針對HNSCC患者的多種臨床試驗正在開展,以確定毒性最小、反應持久的治療方案。

2.1 抗PD-1和PD-L1

目前針對PD-1的抗體有納武單抗、派姆單抗和卡瑞利珠單抗等,針對PD-L1的抗體有阿特珠單抗、度伐利尤單抗和阿維魯單抗等。其中派姆單抗、納武單抗、卡瑞利珠單抗、度伐利尤單抗、阿特珠單抗已在我國批準上市。

2.1.1納武單抗 納武單抗是美國食品和藥物管理局(FDA)批準的首個抗PD-1抗體,它可以抑制PD-L1與PD-1和CD80的結合［13］。CheckMate141試驗比較了鉑類治療耐受的R/M HNSCC患者使用納武單抗單藥與標準治療(甲氨蝶呤、多西他賽或者西妥昔單抗)的治療效果,結果提示不同年齡患者(<65歲vs.≥65歲)納武單抗治療總體生存獲益均顯著,其6個月的無進展生存率分別為19.7%和9.9%,1年生存率分別為36.0%和16.6%(P<0.05),客觀緩解率(ORR)分別為13.3%和5.8%,Ⅲ～Ⅳ級免疫治療不良反應發(fā)生率分別為13.1%和35.1%,但并未影響中位無進展生存期(mPFS)［16］。目前也有許多回顧性臨床研究探索了納武單抗治療后的R/M HNSCC患者再進行挽救性化療的可能性,結果顯示與任何一線方案相比,挽救性化療患者均具有更高的臨床緩解率［17］。

2.1.2派姆單抗 在派姆單抗用于60例PD-L1表達率≥1%的R/M HNSCC患者的KEYNOTE-012試驗當中,患者的ORR、mPFS和中位總生存期(mOS)分別為18%、2個月和13個月［18］,進一步研究顯示PD-L1陽性患者的ORR顯著高于PD-L1陰性患者［19］,并觀察到了其持久的抗腫瘤活性和較好的安全性［20］。在Ⅲ期KEYNOTE-040試驗中,將派姆單抗或標準治療應用于鉑類化療失敗R/M HNSCC患者,患者ORR與mOS均有延長,而mPFS則沒有差異。但在PD-L1蛋白腫瘤比例評分≥50%的患者中,派姆單抗較標準治療患者mPFS及mOS更長［21］?；谶@些研究,FDA分別于2016和2019年批準派姆單抗用于鉑類化療后和一線治療PD-L1表達≥1%的R/M HNSCC患者的治療［22］。

2.1.3其他 除了以上常用的ICIs,其他新藥也不斷地被開發(fā)出來。對R/M HNSCC患者的Ⅰ期試驗顯示,無論是否感染HPV或PD-L1表達水平如何,阿特珠單抗治療均具有較好的療效以及較高的安全性［23］。度伐利尤單抗單藥治療R/M HNSCC患者的一項Ⅰ/Ⅱ期試驗顯示,患者的mOS為8.4個月,ORR為12%,Ⅲ～Ⅳ級免疫治療不良反應發(fā)生率為9.7%［24］。此外,有研究探索了卡瑞利珠單抗治療一線化療失敗后的晚期鼻咽癌患者Ⅰ期臨床療效,結果顯示單藥治療組患者的最佳ORR為34%,mPFS達到了5.6個月,且不良反應發(fā)生率較低［25］。

2.2 抗CTLA-4

針對CTLA-4的單克隆抗體主要有伊匹單抗和替西木單抗。FDA已批準已伊匹單抗用于治療轉移性黑色素瘤患者。一項針對非小細胞肺癌患者的大型Ⅱ期臨床研究顯示,化療(紫杉醇和卡鉑)聯(lián)合伊匹單抗治療的患者PFS明顯延長,表明了其與化療聯(lián)合治療方面的潛力［26］。目前伊匹單抗+西妥昔單抗+調強放療治療局部晚期HNSCC患者的不良反應以及最佳劑量正在臨床試驗(NCT01860430和NCT01935921)中。替西木單抗單用或與度伐利尤單抗聯(lián)合治療R/M HNSCC患者與標準治療相比OS未見差異［27］。

3 聯(lián)合治療在HNSCC患者治療中的應用

3.1 抗PD-1/PD-L1與抗CTLA-4

目前還不清楚一類ICIs如何影響其他IC受體,但抗CTLA-4和抗PD-1組合在黑色素瘤患者的治療中具有協(xié)同作用［28］。有關HNSCC的大型臨床試驗也在進行中,例如一項Ⅲ期的臨床試驗(NCT02741570)探究了伊匹單抗聯(lián)合納武單抗對比EXTREME方案(西妥昔單抗+鉑類+氟尿嘧啶)作為R/M HNSCC患者一線治療的可能性,一項Ⅱ期臨床試驗(NCT03620123)則研究了伊匹單抗聯(lián)合納武單抗對比多西他賽單藥治療鉑類化療失敗后R/M HNSCC患者的ORR。CHECKMATE-714研究比較了伊匹單抗聯(lián)合納武單抗與納武單抗單藥在R/M HNSCC患者中的療效,遺憾的是試驗未達到主要終點。但一項Ⅰ期研究度伐利尤單抗和替西木單抗聯(lián)合治療R/M HNSCC患者的試驗結果顯示,PD-L1陰性患者聯(lián)合治療較單藥治療ORR更高(27% vs.5%～10%)［29］,提示PD-L1表達較低的患者可能會從聯(lián)合治療中獲益。

3.2 ICIs聯(lián)合放療

HNSCC細胞常常通過多種途徑逃避免疫監(jiān)視,而放療則通過誘導免疫原性細胞死亡、激發(fā)癌細胞表面抗原表達增加、促進細胞因子釋放、激活效應T細胞和提高T細胞對癌細胞的殺傷作用等增強免疫反應。另一方面,免疫治療也可以使腫瘤血管正?；栽鰪姺暖煹拿舾行??？笴TLA-4聯(lián)合放療可在放療場內外均產生抗腫瘤T細胞反應(遠端效應)［30］。REACH試驗對比了阿維魯單抗+西妥昔單抗+放療聯(lián)合治療與其他兩種治療方案(放療+順鉑/西妥昔單抗+放療)在局部晚期HNSCC患者中的療效,結果提示不耐受大劑量順鉑的患者接受聯(lián)合治療后在PFS和局部控制率方面明顯獲益,而耐受大劑量順鉑的患者接受放療+順鉑的獲益更佳［31］。這提示我們對于不耐受化療的患者,ICIs的替代治療或許是可行的。另外一項針對R/M HNSCC患者采用納武單抗聯(lián)合放療對比單純納武單抗治療的研究結果顯示,兩者聯(lián)合患者并未能獲益,僅有部分PD-1表達較低的患者聯(lián)合治療后才有反應［32］。目前還有許多項臨床試驗(NCT02641093、NCT03765918、NCT03700905等)正在研究ICIs作為局部晚期HNSCC患者術前或術后輔助治療與放化療聯(lián)合應用的效果,我們期待這些試驗的結果。

3.3 ICIs聯(lián)合化療

鉑類化療后進展或耐藥的患者對后續(xù)治療(如甲氨蝶呤、西妥昔單抗或紫杉類)反應差(ORR為3%～13%)?；煂τ诿庖呦到y(tǒng)的影響或許與將腫瘤細胞轉化為瀕死細胞、增加樹突狀細胞抗原呈遞數(shù)目和免疫細胞穩(wěn)態(tài)被破壞等有關［33］。對比派母單抗聯(lián)合化療(卡鉑/順鉑+5-氟尿嘧啶)以及EXTREME治療R/M HNSCC患者的Ⅲ期臨床試驗KEYNOTE-048顯示,聯(lián)合治療的最大優(yōu)勢是患者ORR可提高至35.6%,PD-L1陽性聯(lián)合分數(shù)≥20和≥1的患者聯(lián)合治療OS更好［34］。除此之外,納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗作為HNSCC患者一線治療對比EXTREME方案的臨床研究(NCT02741570)正在進行中。然而,化療可能會導致淋巴細胞和中性粒細胞減少,這可能會影響ICIs的作用,因此與化療聯(lián)合應用需要慎重考慮。

3.4 ICIs聯(lián)合抗血管藥物

血管增生是大多數(shù)實體瘤的標志,血管生成因子,如血管內皮生長因子(VEGF)和血管生成素2的升高可調節(jié)免疫細胞功能,創(chuàng)造免疫抑制性腫瘤微環(huán)境,使腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的攻擊［35］。抗血管藥物與ICIs聯(lián)合應用可以促進免疫細胞的浸潤,下調PD-1、CTLA-4、TIM-3表達,減少免疫抑制細胞的聚集,促進腫瘤血管正?；?改善腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)［36］。兩者的聯(lián)合使用已在多種治腫瘤的治療中取得了突破性進展,例如派母單抗以及VEGF抑制劑侖伐替尼聯(lián)合治療晚期和(或)轉移性腎細胞癌的療效較好,聯(lián)合用藥患者的ORR達63.3%［37］。在HNSCC患者中,抗血管藥物如雷莫盧單抗等聯(lián)合ICIs的臨床研究也在開展之中。

4 免疫治療的毒性與超進展現(xiàn)象(HPD)

4.1 免疫治療的毒性

盡管免疫治療在許多腫瘤中展示出了不錯的療效,但有時其也會導致嚴重的器官功能障礙,甚至威脅患者生命。最常見的莫過于伊匹單抗所造成的患者皮膚病變、肺炎以及結腸炎等?？筆D-1/PD-L1最常見的不良反應為患者虛弱、惡心、食欲下降、皮疹和瘙癢等。目前研究表明抗PD-1/PD-L1比抗CTLA-4的毒性小。在派母單抗與納武單抗臨床試驗治療中患者耐受性良好,其Ⅲ～Ⅳ級免疫治療不良反應發(fā)生率均較低［16,20］。

4.2 免疫治療的HPD

免疫治療的患者也可能出現(xiàn)腫瘤生長加速的現(xiàn)象,稱為HPD。這一現(xiàn)象最早在2016年的ASCO會議上被報道,隨后多項研究對此現(xiàn)象進行了進一步闡釋,如近期1例病例報告顯示,在單藥納武單抗治療后,患者鼻竇癌進展至眼眶并導致失明［38］。ICIs治療導致的HPD主要是見于抗PD-L1/PD-1藥物治療的R/M HNSCC患者中,發(fā)生率高達29%,并且與區(qū)域復發(fā)和患者較短的PFS有關,與OS無關［39］。識別ICIs治療后發(fā)生HPD的高?；颊呖赡軐ξ磥淼拿庖咧委熅哂兄匾饬x,但目前仍然缺乏公認的預測因素和生物標志物。

5 總結與展望

NHSCC的發(fā)生與患者免疫系統(tǒng)的功能密切相關,由于腫瘤逃避策略的多樣性和治療的不同反應率,單一治療已經(jīng)滿足不了患者需要,聯(lián)合治療將是NHSCC患者治療的未來發(fā)展方向。未來免疫治療的發(fā)展需要從以下幾個方面努力：①探索腫瘤細胞表面免疫標志物,對患者進行精確篩選,避免無效人群承擔高昂治療費用和嚴重毒副作用;②發(fā)現(xiàn)新的IC,嘗試藥物聯(lián)合治療策略,取長補短,設計最優(yōu)療法;③更新給藥方式,將ICIs與高分子材料或生物載體結合,以提高藥物利用率。

作者聲明：所有作者均參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。所有作者均聲明不存在利益沖突。