楊志波,田秋思,張 俊,梁彥彬,包志軍

腦出血是臨床常見腦血管疾病,主要指非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血,其發(fā)病率及病死率均較高,嚴(yán)重者可遺留嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損,其治療方法包括手術(shù)治療和內(nèi)科治療。內(nèi)科治療方法包括降低顱內(nèi)壓、急性期血壓控制、腦保護(hù)劑應(yīng)用、并發(fā)癥防治。康復(fù)治療方法包括肢體康復(fù)、語言康復(fù)、心理康復(fù),早期配合高壓氧的運(yùn)動訓(xùn)練可改善各器官功能,有利于預(yù)防和治療并發(fā)癥。目前尚缺乏大樣本、高質(zhì)量研究評估高壓氧治療腦出血的療效及不良反應(yīng)的文獻(xiàn)。故本研究旨在全面收集臨床試驗(yàn),采用Meta分析的方法,對高壓氧治療腦出血的臨床療效和安全性進(jìn)行客觀評估,以期為其臨床應(yīng)用提供科學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT);②研究對象為腦出血病人,其診斷符合腦出血國際標(biāo)準(zhǔn);③治療組給予高壓氧治療聯(lián)合常規(guī)治療,對照組給予常規(guī)治療;④結(jié)局指標(biāo)為臨床療效總有效率、日常生活能力評分、Fugl-Meyer量表評分、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、惡化率、水腫體積。排除標(biāo)準(zhǔn):①研究對象合并嚴(yán)重器官功能障礙;②腦出血為藥物等不良反應(yīng)引起。

1.2 檢索策略 由2名研究員通過計算機(jī)獨(dú)立檢索EMbase、MedLine、the Cochrane Library、維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫中有關(guān)高壓氧治療腦出血的臨床試驗(yàn),檢索時限從建庫至2020年9月30日。英文檢索詞包括cerebral hemorrhage、hyperbaric;中文檢索詞包括高壓氧、腦出血。手工檢索神經(jīng)醫(yī)學(xué)相關(guān)雜志,包括《中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志》《中華內(nèi)科雜志》《中華醫(yī)學(xué)雜志》等,檢索日期截至2020年9月30日。

1.3 文獻(xiàn)偏倚評價 采用Cochrane評價手冊5.0.2推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)評價納入文獻(xiàn)的潛在偏倚。由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行評價,如遇分歧,由第3位研究者協(xié)助解決。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析,對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析,若P>0.1且I2<50%,則認(rèn)為研究結(jié)果間異質(zhì)性較小,選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若P<0.1且I2≥50%,則認(rèn)為存在較大異質(zhì)性,選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)局指標(biāo)為定性資料時,以比值比(OR)和95%置信區(qū)間(CI)作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量;結(jié)局指標(biāo)為定量資料時,以均方差(mean difference,MD)及95%CI表示。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 共檢索出文獻(xiàn)560篇,閱讀文章題目和摘要,排除重復(fù)文獻(xiàn)255篇、綜述2篇、非臨床試驗(yàn)35篇,進(jìn)一步仔細(xì)查閱全文,排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn) 255篇,最終納入13篇[4-16]RCT進(jìn)入Meta分析,涉及1 076例病人,其中治療組559例,對照組517例。文獻(xiàn)篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征(見表1)

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效總有效率 13篇[4-16]文獻(xiàn)報道了臨床療效總有效率,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示,各研究間無異質(zhì)性(P=0.74,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,治療組臨床療效總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.09,95%CI(2.18,4.39),P<0.000 01]。詳見圖2。

圖2 兩組臨床療效總有效率比較的森林圖

2.3.2 Fugl-Meyer評分 2篇[8,12]文獻(xiàn)報道了Fugl-Meyer評分。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示,各研究間存在較大異質(zhì)性(P=0.06,I2=72%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,治療組治療后Fugl-Meyer評分高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=17.65,95%CI(16.44,18.86),P<0.000 01]。

2.3.3 NIHSS評分 6篇[4-6,8-9,12]文獻(xiàn)報道了NIHSS評分。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示,各研究間存在較大異質(zhì)性(P=0.008,I2=68%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,治療組治療后NIHSS評分低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-4.84,95%CI(-5.48,-4.20),P<0.000 01]。

2.3.4 日常生活能力評分 3篇[8,12,14]文獻(xiàn)報道了日常生活能力評分。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示,各研究間異質(zhì)性較小(P=0.69,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,治療組治療后日常生活能力評分高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=16.43,95%CI(15.24,17.62),P<0.000 01]。

2.3.5 惡化率 5篇[7,9-11,13]文獻(xiàn)報道了腦出血惡化率。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示,各研究間異質(zhì)性較小(P=0.87,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,治療組治療后惡化率低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.30,95%CI(0.13,0.68),P=0.004]。詳見圖3。

圖3 兩組治療后惡化率比較的森林圖

2.3.6 血清NSE含量、腦水腫絕對體積差值 1篇[16]文獻(xiàn)報道了血清NSE含量、腦水腫絕對體積差值,研究結(jié)果顯示,治療組血清NSE含量低于對照組,腦水腫絕對體積差值大于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

高血壓腦出血發(fā)病原因與動脈粥樣硬化相關(guān),病變區(qū)域常見于殼核、基底節(jié)區(qū)出血,嚴(yán)重?fù)p害病人腦組織和神經(jīng)功能,表現(xiàn)為意識障礙、神經(jīng)功能及認(rèn)知功能障礙,其發(fā)病機(jī)制為大腦缺血缺氧。腦出血繼發(fā)性腦損傷機(jī)制包括凝血酶誘導(dǎo)的繼發(fā)性腦損傷、紅細(xì)胞裂解、毒性反應(yīng)、氧化損傷等,多種機(jī)制導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、鈣離子/鐵離子超載、蛋白氧化和DNA損傷現(xiàn)象、神經(jīng)元凋亡/壞死、炎癥和細(xì)胞自噬,造成出血組織損傷。而高壓氧可改善病人腦部供氧。

高壓氧是一種物理療法。高壓氧艙艙體呈密閉圓筒形,通過控制系統(tǒng)和管道將純氧輸入艙內(nèi),高壓氧環(huán)境是正常環(huán)境中氧儲備量4倍以上,為病人腦部功能康復(fù)創(chuàng)造了良好條件。應(yīng)用高壓氧治療可增加病人腦部血氧含量,促進(jìn)毛細(xì)血管內(nèi)氧彌散發(fā)散,促使腦部病變神經(jīng)組織更好恢復(fù);提高組織內(nèi)氧儲備量,降低血細(xì)胞容積,以改善紅細(xì)胞變形能力,降低血黏度,加速血液循環(huán)。

高壓氧治療可提供適宜的氧分壓和氧濃度,改善神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧,可促進(jìn)腦細(xì)胞氧合,改善腦血流,保護(hù)腦神經(jīng),具有改善缺氧的作用,抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),改善神經(jīng)細(xì)胞氧耗和能量代謝,調(diào)節(jié)血腦屏障功能。高壓氧治療能夠促進(jìn)病人術(shù)后腦血管動力學(xué)及神經(jīng)功能恢復(fù)。有研究表明,高壓氧可增加急性期腦細(xì)胞攝氧情況,增加葡萄糖有氧氧化,減少乳酸沉積,穩(wěn)定血腦屏障,抑制炎癥反應(yīng),改善能量代謝障礙[16]。有研究表明,高壓氧可改善腦代謝水平,減輕腦損傷,通過高壓作用增加腦損傷病人肺靜脈和肺泡氧分壓差,增加機(jī)體儲備氧氣能力,糾正需氧與供氧障礙,改善氧循環(huán)[17]。有研究表明,經(jīng)過高壓氧治療后,病人血清相關(guān)氧化應(yīng)激指標(biāo),如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(neutrophil gelatinase sciated lipocalin,NGSL)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix mllpleinase,MMP)-9、腦氧攝取率(cerebral extraction mte of oxygen,CERO)和活性氧(reactive oxygen species,ROS)表達(dá)較治療前降低,神經(jīng)營養(yǎng)因子如泛素發(fā)基末端水解酶L1(ubiqutincar-boxyl terminal hydrolase L1,UCH-L1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-peife enolase,NSE)和中樞神經(jīng)特異蛋白(S100-β)水平表達(dá)較治療前降低。這些指標(biāo)對神經(jīng)元功能康復(fù)產(chǎn)生重要影響,故可檢測腦脊液或外周循環(huán)血清中上述指標(biāo),以評估病情嚴(yán)重程度和預(yù)測臨床轉(zhuǎn)歸。在高壓氧環(huán)境下,病人血氧分壓升高,改善機(jī)體缺氧和預(yù)后。盤曉榮等[18]比較了腦出血2周內(nèi)組和2～4周組高壓氧治療的療效和安全性,結(jié)果提示,兩組高壓氧治療療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,說明早期行高壓氧治療,可促進(jìn)出血病灶周圍水腫范圍內(nèi)受損害腦細(xì)胞功能恢復(fù)。

腦出血病人在手術(shù)和保守治療后接受高壓氧綜合康復(fù)護(hù)理可改善病人臨床癥狀、日常生活能力,提高運(yùn)動能力。腦卒中病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有補(bǔ)償和重組能力,可提高組織再生能力和可塑性,高壓氧可促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù),同時結(jié)合肢體運(yùn)動護(hù)理、生理康復(fù)護(hù)理和言語康復(fù)護(hù)理,以促進(jìn)病人腦功能恢復(fù),完成對非破壞區(qū)域腦細(xì)胞的功能重建。

血清NSE是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特異標(biāo)志物,可反映大腦神經(jīng)系統(tǒng)的損傷程度。高壓氧治療為當(dāng)前臨床常用治療方法,可用于腦卒中病人治療,是在高于一個標(biāo)準(zhǔn)大氣壓環(huán)境下吸入高濃度氧治療疾病的方法,其機(jī)制包括提高血氧濃度、葡萄糖利用效率,改善微循環(huán),增強(qiáng)清除氧化自由基能力,減低腦出血病人急性期NSE含量等,本研究表明,高壓氧治療可降低病人血清NSE含量。黃炫霖等[19]研究表明,對于腦出血病人,高壓氧治療后神經(jīng)功能缺損評分降低,水腫面積縮小,而蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)及簡明智能量表(MMSE)評分增加,提示高壓氧治療高血壓腦出血病人臨床療效顯著,安全性較好。

本研究表明,高壓氧治療可提高臨床療效總有效率、Fugl-Meyer評分,降低NIHSS評分,改善日常生活能力,降低惡化率、血清NSE含量,有利于腦出血病人恢復(fù)。