周雙林,杜 沖,趙勝彪,王齊明,王連生

隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的應(yīng)用和圍術(shù)期護(hù)理的改進(jìn),急性心肌梗死的生存率和預(yù)后得到顯著改善。然而,左室附壁血栓(LVT)作為急性心肌梗死后的常見并發(fā)癥,在PCI后其發(fā)生率仍在2.7%～12.3%,甚至高達(dá)15%[1-2],并與腦卒中等多種栓塞事件有關(guān)[3]。因此,臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視這一并發(fā)癥并采取積極的干預(yù)措施。

現(xiàn)行的指南推薦對(duì)合并LVT的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人應(yīng)在定期復(fù)查心臟超聲的基礎(chǔ)上使用3～6個(gè)月的抗凝聯(lián)合抗血小板治療[4-6],如LVT消失可停用口服抗凝藥(OAC),繼續(xù)給予雙聯(lián)抗血小板治療[7]。其中推薦的經(jīng)典治療方案為雙聯(lián)抗血小板聚集(DAPT)聯(lián)合維生素K拮抗劑(VKA)治療。然而,研究報(bào)道,三聯(lián)療法增加了出血風(fēng)險(xiǎn),使用單一P2Y12抑制劑抗血小板聯(lián)合華法林的雙重治療可達(dá)到相似的治療效果,并可提高安全性、降低出血風(fēng)險(xiǎn)[8]。在抗凝藥物選擇方面,指南推薦優(yōu)先將華法林作為治療急性心肌梗死后LVT形成的抗凝藥物[7],但華法林代謝易受其他食藥物影響且需頻繁監(jiān)測(cè),這增加了其療效的不穩(wěn)定性。新型口服抗凝藥(NOACs)具有不需定期監(jiān)測(cè)、無(wú)食藥物相互作用等優(yōu)點(diǎn),一些小樣本數(shù)據(jù)分析及病例報(bào)道也提示了其在LVT治療方面可能具有極好的應(yīng)用前景[9-10],但其能否替代華法林仍缺乏更多的研究驗(yàn)證。此外,LVT消退后,抗凝藥物是否需要繼續(xù)應(yīng)用也尚無(wú)定論。因此,本研究分析急性心肌梗死后伴發(fā)LVT病人的臨床特征,觀察STEMI伴L(zhǎng)VT病人短期應(yīng)用(3個(gè)月)華法林與NOACs的療效并分析華法林應(yīng)用時(shí)的最佳INR值;進(jìn)一步探討LVT病人的長(zhǎng)期抗凝策略,以期為L(zhǎng)VT病人的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為單中心回顧性隊(duì)列研究,選取2019年1月—2021年12月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為STEMI且1個(gè)月內(nèi)診斷為L(zhǎng)VT的病人84例,其中50例病人符合入選標(biāo)準(zhǔn)并被納入最終分析。根據(jù)病人自主選擇的抗凝藥物分為華法林組和NOACs組,以治療3個(gè)月后血栓消退情況及有無(wú)體循環(huán)栓塞為觀察結(jié)局。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào):2011-SRFA-005)后進(jìn)行,獲取病人臨床資料前病人及家屬知情同意,并簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①確診STEMI且1個(gè)月內(nèi)經(jīng)心臟超聲診斷為L(zhǎng)VT形成(STEMI診斷參照我國(guó)2019年急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[11]);②確診LVT后至少堅(jiān)持服用口服抗凝藥物3個(gè)月。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重腎病或腎功能不全,預(yù)估腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2);②有嚴(yán)重肝臟系統(tǒng)疾病或肝功能不全,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)>正常值上限的3倍;③合并心房顫動(dòng);④既往有腦梗死等體循環(huán)栓塞病史;⑤未服用口服抗凝藥物或口服抗凝藥物少于3個(gè)月;⑥未在用藥后3個(gè)月行心臟超聲檢測(cè);⑦拒絕參與或后續(xù)失訪者。

1.4 方法

1.4.1 基線資料收集 依據(jù)住院病歷資料、門診復(fù)診及電話回訪記錄病人初診LVT時(shí)的臨床資料,包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、體質(zhì)指數(shù)、血常規(guī)、生化資料,根據(jù)超聲記錄左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及是否伴室壁瘤形成。

1.4.2 分組及治療情況 所納入的病人在確診LVT后,均由其主診醫(yī)師根據(jù)病人實(shí)際情況制定三聯(lián)療法(抗凝加兩種抗血小板藥物)或二聯(lián)療法(抗凝加一種抗血小板藥物)?？鼓幬镞x擇方面,病人根據(jù)個(gè)人情況自主選擇服用華法林或NOACs,并囑其至少服用3個(gè)月。NOACs組病人口服利伐沙班15 mg,每日1次,或達(dá)比加群酯110 mg,每日2次,華法林組國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)目標(biāo)范圍控制在1.8～2.5[12]。

1.4.3 觀察結(jié)局 所有病人至少隨訪3個(gè)月。囑定期復(fù)查心臟超聲,監(jiān)測(cè)INR、血常規(guī)、血生化等指標(biāo),同時(shí)隨訪有無(wú)發(fā)生體循環(huán)栓塞?？顾ㄖ委熡行Фx為治療3個(gè)月后LVT消失或縮小;無(wú)效為治療3個(gè)月后血栓不變或機(jī)化或發(fā)生體循環(huán)栓塞事件。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 84例STEMI后LVT形成的病人中,男78例(92.9%),年齡(59.4±14.2)歲,前壁梗死75例(89.3%)。經(jīng)胸心臟超聲檢查發(fā)現(xiàn),LVT位于心尖部80例(95.2%),伴有室壁瘤形成69例(82.1%),LVEF≤40% 35例(41.7%)。

通過(guò)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的篩選后,共50例病人納入研究。臨床醫(yī)師評(píng)估病人出血風(fēng)險(xiǎn)予三聯(lián)療法或二聯(lián)療法。根據(jù)病人意愿選擇的口服抗凝藥物(包括華法林、利伐沙班或達(dá)比加群),分為華法林組(18例)或NOACs組(32例)。兩組病人臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在抗血小板藥物選擇上,華法林組和NOACs組分別有8例(44.4%)和12例(37.5%)病人在抗凝的同時(shí)聯(lián)合了DAPT治療。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組抗凝治療3個(gè)月時(shí)抗凝療效比較 兩組病人均堅(jiān)持服用抗凝藥物,在治療后3個(gè)月時(shí)復(fù)查心臟超聲,并評(píng)價(jià)其療效。華法林組14例病人抗凝治療有效(12例血栓消失,2例血栓縮小),4例治療無(wú)效(血栓機(jī)化或無(wú)變化)。NOACs組30例治療有效(23例血栓消失,7例血栓縮小),2例治療無(wú)效(1例血栓機(jī)化,1例發(fā)生腦血管意外)。兩組間抗凝治療療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

同時(shí),分析口服華法林抗凝的18例病人中INR的維持情況。口服抗凝藥后1個(gè)月復(fù)查INR值,結(jié)果顯示,華法林組治療有效的14例病人中有4例INR>2.0,10例INR<2.0(其中7例INR≥1.79,9例INR≥1.63);治療無(wú)效的4例病人中1例INR>2.0,3例INR為1.50～1.64。

2.3 預(yù)后情況 隨訪的50例病人中,有5例在口服華法林及利伐沙班抗凝3個(gè)月后血栓消失,停用抗凝藥物數(shù)月后復(fù)查心臟超聲提示LVT復(fù)發(fā),均有室壁瘤形成,3例LVEF<40%。其中3例經(jīng)再次抗凝治療后LVT消退,而停藥數(shù)月后心臟超聲提示LVT復(fù)發(fā)。典型病例心臟超聲結(jié)果詳見圖1。

圖1 典型病例心臟超聲結(jié)果

3 討 論

LVT的形成多發(fā)生在急性心肌梗死后1個(gè)月內(nèi),顯著增加了急性心肌梗死病人發(fā)生嚴(yán)重體循環(huán)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[13]。目前,抗凝治療仍是LVT主要治療方案,既往研究大多集中在華法林,NOACs相關(guān)研究仍然較少。本研究分析了50例口服不同抗凝藥物的STEMI后LVT形成的病人,發(fā)現(xiàn)短期(3個(gè)月)內(nèi)應(yīng)用NOACs(利伐沙班或達(dá)比加群)也可帶來(lái)理想的治療效果,且不劣于傳統(tǒng)抗凝藥物華法林;此外,部分病人在血栓消失并停用抗凝藥物后,反復(fù)出現(xiàn)LVT,提示對(duì)伴發(fā)LVT形成高危因素的病人可能需要長(zhǎng)期抗凝治療。

在抗凝藥物選擇方面,指南提及華法林是唯一經(jīng)評(píng)估可用于治療LVT形成的抗凝藥物[7],然而考慮到華法林有代謝易受其他藥物影響、需頻繁監(jiān)測(cè)INR等缺點(diǎn),目前已有研究探討了NOACs治療LVT的療效。Burmeister等[14]進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn),在歐美人群中,NOACs與華法林在LVT消退的治療方面無(wú)明顯差異,且NOACs的出血事件發(fā)生率較低,而NOACs的系統(tǒng)性栓塞發(fā)生率較高。我國(guó)晁鵬等[15]對(duì)126例接受華法林或利伐沙班的LVT病人進(jìn)行了中位時(shí)間33.8個(gè)月的隨訪,結(jié)果發(fā)現(xiàn)利伐沙班在不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下,降低了體循環(huán)栓塞的發(fā)生率,然而,其未對(duì)LVT是否消退及復(fù)發(fā)進(jìn)行報(bào)道。郭春華等[16]對(duì)21例接受華法林或利伐沙班治療6個(gè)月的LVT形成病人進(jìn)行分析,服用華法林的10例病人中7例出現(xiàn)LVT消失,服用利伐沙班的11例病人中8例出現(xiàn)LVT消失,但因樣本量太小,未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。有研究報(bào)道栓塞事件在LVT發(fā)生后的前3個(gè)月風(fēng)險(xiǎn)最高[17],且指南推薦抗凝需應(yīng)用3～6個(gè)月,因此,本研究評(píng)估了抗血小板基礎(chǔ)上抗凝治療3個(gè)月后LVT的消退情況及栓塞事件,結(jié)果發(fā)現(xiàn),華法林組和NOACs組治療有效率分別為77.8%和93.7%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

關(guān)于抗血小板聯(lián)合華法林抗凝治療中INR的目標(biāo)值,目前亦尚無(wú)定論。2013年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)(ACCF)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)指南[4]建議抗血小板聯(lián)合華法林抗凝治療LVT時(shí),將INR值控制在2.0～2.5,我國(guó)2015年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷與治療指南》[18]中指出,DAPT聯(lián)合華法林治療時(shí)INR應(yīng)控制在2.0～2.5,但這主要是參考?xì)W洲心律失常協(xié)會(huì)對(duì)于心房顫動(dòng)合并急性冠脈綜合征抗栓治療的推薦,且證據(jù)級(jí)別為Ⅱb類,歐美國(guó)家的建議不一定適用于亞洲人群。研究顯示,亞洲人群的維生素K拮抗劑相關(guān)顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于西方人群[19]。日本心房顫動(dòng)抗栓指南[20]中推薦服用華法林治療時(shí)應(yīng)控制INR為1.6～2.6。此外,Gao等[12]進(jìn)行了亞洲人群的一項(xiàng)前瞻性研究,研究發(fā)現(xiàn),抗血小板聯(lián)合抗凝治療時(shí)INR控制在1.8～2.5,可明顯降低腦卒中以及主要心腦血管不良事件發(fā)生率,并且沒有明顯增加主要出血并發(fā)癥,中口服華法林的病人除了開始階段常規(guī)監(jiān)測(cè)INR至目標(biāo)值,還要求其在用藥1個(gè)月時(shí)檢測(cè)INR,發(fā)現(xiàn)用藥1個(gè)月時(shí)14例口服華法林且血栓消退的病人中,僅4例INR>2.0,余下10例病人中,9例INR≥1.63(其中7例INR≥1.79)。本研究?jī)H報(bào)道了華法林穩(wěn)定后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的INR值,且樣本量有限,具有一定的局限性,針對(duì)急性心肌梗死后伴L(zhǎng)VT形成的中國(guó)人群在抗血小板基礎(chǔ)上使用華法林抗凝治療的INR最佳控制范圍仍需進(jìn)一步探索。

盡管一些病人經(jīng)過(guò)數(shù)月的抗栓治療后LVT消退,但部分病人在停止抗凝后出現(xiàn)LVT復(fù)發(fā)[21]。本研究在隨訪的病人中,5例病人停止抗凝后出現(xiàn)LVT復(fù)發(fā),且均伴有顯著的LVT形成高危因素。因此,臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)此予以高度關(guān)注,對(duì)于伴L(zhǎng)VT形成高危因素的病人(如巨大室壁瘤、LVEF<40%、室壁運(yùn)動(dòng)障礙),即便LVT消退后可考慮繼續(xù)甚至終生使用抗凝藥物。Maniwa等[22]通過(guò)對(duì)92例LVT病人進(jìn)行中位時(shí)間5.4年的隨訪觀察,發(fā)現(xiàn)53%的全身性栓塞事件發(fā)生在急性心肌梗死發(fā)病6個(gè)月后,并建議對(duì)伴L(zhǎng)VT形成的心肌梗死病人進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間(超過(guò)6個(gè)月)的抗凝治療以預(yù)防全身性栓塞。然而需要關(guān)注長(zhǎng)期抗凝是否增加出血風(fēng)險(xiǎn)。在預(yù)防性抗凝方面,有研究報(bào)道STEMI病人中,DAPT加低劑量利伐沙班(每次2.5 mg,每日2次)可顯著降低心肌梗死后LVT形成的發(fā)生率,同時(shí)具有可靠的安全性[23]。因此,LVT消退后的長(zhǎng)期抗凝策略是可行的,且可能會(huì)使病人獲得更多益處,但值得注意的是,抗凝治療的實(shí)施應(yīng)個(gè)體化,并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層和抗凝耐受性進(jìn)行評(píng)估。

綜上所述,針對(duì)STEMI后LVT形成的病人,短期內(nèi)(3個(gè)月)應(yīng)用NOACs(利伐沙班或達(dá)比加群)也可帶來(lái)理想的治療效果,且不劣于傳統(tǒng)抗凝藥物華法林;部分伴有嚴(yán)重LVT形成高危因素的病人,即便LVT消退后可能仍需繼續(xù)長(zhǎng)期服用抗凝藥物。同時(shí),盡管國(guó)際指南推薦華法林抗凝的INR值控制在2.0～2.5,而針對(duì)國(guó)人的最佳范圍仍需進(jìn)一步探索。本研究有以下不足之處:①樣本量較小,存在偏倚,且限制了部分統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的應(yīng)用;②回顧性隊(duì)列研究,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對(duì)較低;③本研究采用經(jīng)胸超聲心電圖診斷LVT,可能會(huì)漏診直徑小或局限于心尖的LVT?？傊?期待未來(lái)大規(guī)模、多中心的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)行驗(yàn)證。