楊玉晴、李春曉、郭 靜

1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046

2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

3. 河南省中藥臨床應(yīng)用、評價(jià)與轉(zhuǎn)化工程研究中心/河南省中藥臨床藥學(xué)中醫(yī)藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450000

4. 河南中醫(yī)藥大學(xué) 呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，河南 鄭州 450046

食管癌是臨床上常見的消化道惡性腫瘤之一，是全球第7 大常見癌癥[1]。因其早期癥狀不典型，僅部分患者可能出現(xiàn)進(jìn)食梗噎停滯感，故未能引起足夠的重視導(dǎo)致臨床確診時(shí)多已發(fā)展為中晚期食管癌，嚴(yán)重威脅到患者的生命健康[2-3]。根據(jù)中國癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，2016 年中國食管癌的新發(fā)病例為25.25 萬，死亡病例為19.39 萬；到了2020 年新發(fā)病例上升至32.40 萬例，占全球食管癌新發(fā)病例的53.70%，死亡病例也高達(dá)30.10 萬例[4-5]，表明中國已經(jīng)成為食管癌患病大國，如何有效降低食管癌疾病負(fù)擔(dān)成為我國重大公共衛(wèi)生問題之一[6]。

當(dāng)前放、化療和手術(shù)仍然是治療食管癌的主要手段，但僅有20%～30%的食管癌患者可以在早期被發(fā)現(xiàn)而采用手術(shù)治療，大多數(shù)食管癌患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于中晚期階段，癌細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移，不能通過手術(shù)完全清除癌細(xì)胞，化療成為治療中晚期食管癌的主要選擇之一[7]。盡管化療可以在一定程度上殺死癌細(xì)胞、抑制病情惡化等，但化療的毒副作用也比較顯著，患者可能會(huì)出現(xiàn)皮膚損害、食道出血、穿孔等嚴(yán)重不良反應(yīng)，造成患者的依從性降低，從而影響治療效果[8]，如何在保證療效的同時(shí)減少化療所引起的不良反應(yīng)是臨床研究亟待解決的關(guān)鍵問題。中醫(yī)藥防治腫瘤已有數(shù)千年歷史，具有整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢和特色[9]。大量臨床實(shí)踐表明，在腫瘤防治過程中，配合使用中藥注射劑可以增加臨床療效，改善患者生存期和生活質(zhì)量，并且可以顯著降低放化療所引起的不良反應(yīng)，具有增效減毒的作用[10-12]。目前，中藥注射液輔助化療治療中晚期食管癌在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，聯(lián)合使用的中藥注射劑品類也較多，而比較不同中藥注射劑之間相對療效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚缺乏。因此，本研究采用網(wǎng)狀Meta 分析，比較輔助化療治療中晚期食管癌的中藥注射劑的臨床效果，并對各中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行總結(jié)，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)8 大數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2022 年7 月31 日。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行，并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整。同時(shí)檢索納入研究的參考文獻(xiàn)和臨床試驗(yàn)注冊網(wǎng)站，以補(bǔ)充獲取相關(guān)資料。中文檢索詞包括食管癌、食道癌、食管腫瘤、食管惡性腫瘤、食管賁門腫、中藥注射劑、隨機(jī)對照研究；英文檢索詞包括traditional Chinese medicine injection，aidi，fufangkushen，kanglaite，xiaoaiping，esophageal neoplasm ， neoplasm ， esophageal ，esophagus neoplasm ， esophagus neoplasms ，esophagus，cancer of esophagus 等。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：納入研究均為關(guān)于中藥注射劑聯(lián)合化療治療食管癌的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs）；②研究對象：經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為II、III、IV 期食管癌，病理細(xì)胞分型不限，無年齡、性別、種族及病因的限制；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組為中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)化療；對照組為XELOX 方案（奧沙利鉑＋卡培他濱）、SOX 方案（奧沙利鉑＋替吉奧）、FLP 方案（亞葉酸鈣＋氟尿嘧啶＋順鉑）、PF 方案（順鉑＋氟尿嘧啶）、DP 方案（多西他賽＋順鉑）、PT 方案（紫杉醇＋順鉑）、DCF 方案（多西他賽＋順鉑＋氟尿嘧啶）等常規(guī)化療方案；④結(jié)局指標(biāo)：客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、生活質(zhì)量（quality of life，QOL）、免疫功能（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）、不良反應(yīng)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCTs、綜述和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等研究類型；非中英文以外的文獻(xiàn)和重復(fù)發(fā)表或會(huì)議摘要等；②患者為中晚期（II、III、IV 期）食管癌以外時(shí)期的文獻(xiàn)；③結(jié)局指標(biāo)不符的文獻(xiàn)；④干預(yù)措施聯(lián)合放療、放化療和其他中藥等文獻(xiàn)；⑤數(shù)據(jù)存在明顯錯(cuò)誤的文獻(xiàn)；⑥文獻(xiàn)數(shù)量少于2 篇的中藥注射劑品種。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

將檢索獲得的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X9 文獻(xiàn)管理軟件去重后，由2 名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第3 方協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，如研究題目、第一作者、發(fā)表期刊等；②研究對象的基線特征和干預(yù)措施；③偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的關(guān)鍵要素；④所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

由2 名研究者獨(dú)立評價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對結(jié)果。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)采用Cochrane 手冊5.1.0 推薦的RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

本研究中二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）表示，連續(xù)型變量采用均數(shù)差（mean different，MD）表示，區(qū)間估計(jì)均采用 95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。采用R 軟件繪制風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)；使用Stata 14.0 軟件基于頻率學(xué)框架進(jìn)行網(wǎng)狀Meta 分析，并使用network組命令描繪證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖、比較-校正漏斗圖、兩兩比較森林圖、聯(lián)賽表以及累積排序概率（surface under the cumulative ranking，SUCRA）圖。當(dāng)閉合環(huán)存在時(shí)，需進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，但由于本研究中納入各干預(yù)措施間不存在閉合環(huán)，即所有干預(yù)藥物之間的兩兩比較均來自間接比較，因此不需要進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，其結(jié)果均可直接在一致性模型下進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.6 登記注冊

此項(xiàng)網(wǎng)狀 Meta 已在 PROSPERO 平臺(tái)（https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/）進(jìn)行注冊，注冊號(hào)為CRD42022355746。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

2.1.1 納入研究的基本特征 按照預(yù)先制定的檢索策略，初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)2559 篇，按照制定的納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行逐層篩選，最終納入51 項(xiàng)研究[13-63]，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。納入的51 項(xiàng)RCTs 中共計(jì)3865 例患者，發(fā)表年份為1999—2021 年，均為雙臂試驗(yàn)。涉及相關(guān)中藥注射劑4 種，分別包括艾迪注射液13 項(xiàng)RCTs[13-25]，復(fù)方苦參注射液13 項(xiàng)RCTs[26-38]，康萊特注射液6 項(xiàng)RCTs[39-44]，消癌平注射液19 項(xiàng)RCTs[45-63]。納入文獻(xiàn)的基本特征信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig. 1 Literature screening process and results

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic features of included literature

續(xù)表1

2.1.2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量 納入的51 篇文獻(xiàn)中有40 篇報(bào)道了隨機(jī)數(shù)字表或簡單隨機(jī)法，為低風(fēng)險(xiǎn)；各有2 篇文獻(xiàn)采用就診順序[15,56]和住院時(shí)間[28,39]為分組方式，各有1 篇文獻(xiàn)采用治療方案[18]、單雙號(hào)順序[57]的錯(cuò)誤隨機(jī)方法，為高風(fēng)險(xiǎn)；有5 篇[37,41,43,48,50]未闡明隨機(jī)方法，為不清楚。僅有1 篇文章明確使用盲法[56]。所有研究未報(bào)道分配隱藏和結(jié)局評價(jià)人員盲法，其偏倚風(fēng)險(xiǎn)為不清楚；所有研究數(shù)據(jù)完整，未報(bào)道脫落失訪數(shù)據(jù)；納入各研究結(jié)局報(bào)道情況與方法部分內(nèi)容一致。其他偏倚主要評估基線資料信息，納入文獻(xiàn)基線均可比。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量情況見圖2。

圖2 納入研究各偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目的所占百分比Fig. 2 Percentage of each bias risk item of included study

2.2 網(wǎng)狀Meta 分析

2.2.1 中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)化療治療中晚期食管癌對ORR 的影響

（1）證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖：50 項(xiàng)研究[13-38,40-63]共形成50個(gè)間接比較的雙臂試驗(yàn)，各干預(yù)措施之間的網(wǎng)狀關(guān)系見圖3。結(jié)果顯示，消癌平注射液聯(lián)合常規(guī)治療與單獨(dú)常規(guī)治療對比的研究數(shù)量最多且相關(guān)研究樣本量最大（19 項(xiàng)RCTs）。比較-校正漏斗圖顯示，所有研究基本對稱分布于中線2 側(cè)，向中線聚集，提示發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能性較小，個(gè)別研究分散于底部，可能與小樣本量有關(guān)，見圖4。

圖3 ORR 的網(wǎng)狀圖Fig. 3 Network diagram of ORR

圖4 ORR (A)、DCR (B)、QOL (C)、WBC (D) 的比較-校正漏斗圖Fig. 4 Comparison-corrected funnel plot of ORR (A), DCR (B), QOL (C) and WBC (D)

（2）治療效果：兩兩比較森林圖可見，網(wǎng)狀Meta分析有10 個(gè)兩兩比較，其中3 個(gè)比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），就中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)化療治療中晚期食管癌的ORR 而言，常規(guī)治療聯(lián)合艾迪注射液 [OR＝1.85，95%CI (1.37，2.50)]、聯(lián)合復(fù)方苦參注射液 [OR＝2.58，95%CI (1.96，3.38)]、聯(lián)合消癌平注射液 [OR＝1.84，95%CI (1.48，2.29)]的療效均優(yōu)于單獨(dú)常規(guī)治療，見圖5。SUCRA 概率排序圖顯示，中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)化療治療中晚期食管癌改善ORR 的SUCRA 排序?yàn)閺?fù)方苦參注射液（SUCRA ＝97.4%）＞艾迪注射液（SUCRA ＝58.0%）＞消癌平注射液（SUCRA＝57.3%）＞康萊特注射液（SUCRA＝36.4%），見圖6。

圖5 ORR 的森林圖Fig. 5 Forest map of ORR

圖6 ORR 的SUCRA 概率排序Fig. 6 SUCRA probability ranking of ORR

2.2.2 中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)化療治療中晚期食管癌對DCR 的影響

（1）證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖：44 項(xiàng)研究[14-23,26-38,40-48,50-51,53-57,59-63]共形成44 個(gè)間接比較的雙臂試驗(yàn)，各干預(yù)措施之間的網(wǎng)狀關(guān)系見圖7。結(jié)果顯示，消癌平注射液聯(lián)合常規(guī)治療與單獨(dú)常規(guī)治療對比的研究數(shù)量最多且相關(guān)研究樣本量最大（16 項(xiàng)RCTs）。比較-校正漏斗圖（圖4）顯示，所有研究基本分布于中線2 側(cè)，提示可能存在較小的發(fā)表偏倚，少數(shù)研究分布較分散或分散于底部，考慮可能與樣本量有關(guān)。

圖7 DCR 的網(wǎng)狀圖Fig. 7 Network diagram of DCR

（2）治療效果：兩兩比較森林圖可見，網(wǎng)狀Meta分析有10 個(gè)兩兩比較，其中5 個(gè)比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），就中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)化療治療中晚期食管癌的DCR 而言，常規(guī)治療聯(lián)合艾迪注射液 [OR＝2.55，95%CI (1.66，3.94)]、聯(lián)合復(fù)方苦參注射液 [OR＝3.44，95%CI (2.43，4.86)]、聯(lián)合消癌平注射液 [OR＝1.54，95%CI (1.17，2.01)]的療效均優(yōu)于單獨(dú)常規(guī)治療；復(fù)方苦參注射液聯(lián)合常規(guī)治療的療效優(yōu)于康萊特注射液聯(lián)合常規(guī)治療[OR＝0.42，95%CI (0.20，0.86)]，消癌平注射液聯(lián)合常規(guī)治療的療效優(yōu)于參芪扶正注射液聯(lián)合常規(guī)治療 [OR＝0.45，95%CI (0.29，0.69)]，見圖8。SUCRA概率排序圖顯示，中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)化療治療中晚期食管癌改善DCR 的SUCRA 排序?yàn)閺?fù)方苦參注射液（SUCRA＝96.0%）＞艾迪注射液（SUCRA＝76.3%）＞消癌平注射液（SUCRA＝40.3%）＞康萊特注射液（SUCRA＝33.9%），見圖9。

圖8 DCR 的森林圖Fig. 8 Forest map of DCR

圖9 DCR 的SUCRA 概率排序Fig. 9 SUCRA probability ranking of DCR

2.2.3 中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)化療治療中晚期食管癌對QOL 的影響

（1）證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖：18 項(xiàng)[19,22-25,32-34,37,42-44,47-48,50,54,57,62]研究共形成18 個(gè)間接比較的雙臂試驗(yàn)，各干預(yù)措施之間的網(wǎng)狀關(guān)系見圖10。結(jié)果顯示，消癌平注射液聯(lián)合常規(guī)治療與單獨(dú)常規(guī)治療對比的研究數(shù)量最多且相關(guān)研究樣本量最大（6 項(xiàng)RCTs）。比較-校正漏斗圖（圖4）顯示，所有研究在中線2 側(cè)分布較均勻，提示存在發(fā)表偏移的可能性較小，盡管有部分研究散落底部，考慮與小樣本量有關(guān)。

圖10 QOL 的網(wǎng)狀圖Fig. 10 Network diagram of QOL

（2）治療效果：兩兩比較森林圖可見，網(wǎng)狀Meta分析有10 個(gè)兩兩比較，其中4 個(gè)比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），就中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)化療改善中晚期食管癌的QOL 而言，常規(guī)治療聯(lián)合艾迪注射液 [OR＝3.10，95%CI (1.77，5.45)]、聯(lián)合復(fù)方苦參注射液 [OR＝4.47，95%CI (2.08，9.60)]、聯(lián)合康萊特注射液 [OR＝4.42，95%CI (2.03，9.64)]、聯(lián)合消癌平注射液 [OR＝4.48，95% CI (2.93，6.84)]的療效均優(yōu)于單獨(dú)常規(guī)治療，見圖11。SUCRA 概率排序圖顯示，中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)化療治療中晚期食管癌改善QOL 的SUCRA 排序?yàn)橄┢阶⑸湟海⊿UCRA＝71.3%）＞復(fù)方苦參注射液（SUCRA＝69.9%）＞康萊特注射液（SUCRA＝68.6%）＞艾迪注射液（SUCRA＝40.1%），見圖12。

圖11 QOL 的森林圖Fig. 11 Forest map of QOL

圖12 QOL 的SUCRA 概率排序Fig. 12 SUCRA probability ranking of QOL

2.2.4 中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)化療治療中晚期食管癌對化療后WBC 下降的影響

（1）證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖：26項(xiàng)[14,17,19,21,23-25,28,30-33,38,41-42,46-48,50,53-55,58,61-63]研究共形成26 個(gè)間接比較的雙臂試驗(yàn)，各干預(yù)措施之間的網(wǎng)狀關(guān)系見圖13。結(jié)果顯示，消癌平注射液聯(lián)合常規(guī)治療與單獨(dú)常規(guī)治療對比的研究數(shù)量最多且相關(guān)研究樣本量最大（11 項(xiàng)RCTs），其次是艾迪注射液（7 項(xiàng)RCTs）。比較-校正漏斗圖（圖4）顯示，研究基本分布于中線2 側(cè)，但有部分研究落在置信區(qū)間外，表明存在發(fā)表偏倚的可能。

圖13 WBC 的網(wǎng)狀圖Fig. 13 Network diagram of WBC

（2）治療效果：兩兩比較森林圖可見，網(wǎng)狀Meta分析有10 個(gè)兩兩比較，其中4 個(gè)比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），分別是常規(guī)治療聯(lián)合艾迪注射液 [OR＝0.36，95%CI (0.15，0.85)]、聯(lián)合復(fù)方苦參注射液 [OR＝0.24，95%CI (0.10，0.61)]、聯(lián)合康萊特注射液 [OR＝0.13，95%CI (0.03，0.47)]、聯(lián)合消癌平注射液 [OR＝0.24，95%CI (0.12，0.47)]與單獨(dú)常規(guī)治療相比，可以顯著降低化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的情況發(fā)生，見圖14。SUCRA 概率排序圖顯示，中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)化療緩解中晚期食管癌化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的SUCRA 排序?yàn)榭等R特注射液（SUCRA＝87.3%）＞消癌平注射液（SUCRA＝62.2%）＞復(fù)方苦參注射液（SUCRA＝61.0%）＞艾迪注射液（SUCRA＝39.3%），見圖15。

圖14 WBC 的森林圖Fig. 14 Forest map of WBC

圖15 WBC 的SUCRA 概率排序Fig. 15 SUCRA probability ranking of WBC

2.2.5 中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)化療治療中晚期食管癌對化療后免疫功能（CD3+、CD4+、CD8+）的影響 共有7 項(xiàng)研究[18,22-24,26,39,41]報(bào)道了CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，涉及3 種中藥注射液。網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果顯示，在改善化療后CD4+水平方面，常規(guī)治療聯(lián)合艾迪注射液 [MD＝-10.48，95%CI (-17.15，-3.81)]、聯(lián)合康萊特注射液 [MD＝-14.92，95%CI(-24.30，-5.55)]比單獨(dú)常規(guī)治療的療效顯著；在改善CD8+水平方面，艾迪注射液聯(lián)合常規(guī)治療比單純化常規(guī)治療的療效顯著 [MD＝5.51，95%CI (0.67，10.35)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；此外，改善化療后CD3+與CD4+/CD8+方面，艾迪注射液聯(lián)合常規(guī)治療的療效優(yōu)于復(fù)方苦參注射液聯(lián)合常規(guī)治療[CD3+：MD＝13.73，95%CI (2.48，24.97)；CD4+/CD8+：MD＝0.51，95%CI (0.01，1.01)]。見表2。

表2 中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)治療改善化療后免疫功能網(wǎng)狀分析Table 2 Network analysis of TCM injection combined with conventional treatment for improving immune function

2.2.6 中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)化療治療中晚期食管癌的安全性分析 有33 項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)[14-17,19-28,30-33,35,38,41-42,46-50,53-55,59,61-62]，網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果顯示，4 種中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)化療的不良反應(yīng)發(fā)生情況明顯低于單純常規(guī)化療且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)治療的不良反應(yīng)網(wǎng)狀分析結(jié)果Table 3 Network analysis of adverse reactions of TCM injection combined with conventional treatment

3 討論

食管癌屬中醫(yī)學(xué)“噎膈”范疇，是“風(fēng)、癆、臌、膈”4 大頑癥之一[64]，《諸病源候論》《脾胃論》等醫(yī)學(xué)著作對其病因總結(jié)為七情、年老體衰、過熱飲食、飲酒、他病轉(zhuǎn)化等所致[65]，中醫(yī)治療食管癌主要以“扶正祛邪”為主要治療原則。目前已有多項(xiàng)研究表明，在治療食管癌的放療、化療期間辨證使用中藥注射劑，不僅可以減輕以上治療對患者的傷害，同時(shí)還能顯著增強(qiáng)治療效果[66-67]。而如何從種類多樣的中藥注射劑中有針對性地選擇出適合的藥物，一直是備受關(guān)注的話題。

本研究分別從近期療效（ORR 和DCR）、QOL、WBC、免疫功能改善情況、不良反應(yīng)發(fā)生6 個(gè)結(jié)局指標(biāo)，綜合評價(jià)了臨床上治療中晚期食管癌常用的4 種中藥注射劑。結(jié)果顯示，4 種中藥注射劑皆能提高中晚期食管癌患者的QOL、降低不良反應(yīng)的發(fā)生，但其最佳療效也是各有側(cè)重。如在提高ORR 和DCR 方面，復(fù)方苦參注射液效果最佳（ORR：SUCRA＝97.4%；DCR：SUCRA＝96.0%）。復(fù)方苦參注射液是治療中晚期癌癥常用的抗腫瘤中藥注射劑之一，由苦參及白土苓提取精制而成，具有涼血解毒、散結(jié)止痛的作用。其近期療效顯著的原因主要體現(xiàn)在2 方面：一方面是復(fù)方苦參注射液通過阻滯癌細(xì)胞周期、抑制癌細(xì)胞的增殖，從而起到抗腫瘤作用[68]。其中，苦參中苦參素通過阻滯細(xì)胞周期的G2期，實(shí)現(xiàn)對食管癌Eca-109 細(xì)胞增殖抑制和促進(jìn)凋亡，進(jìn)而提高臨床療效[69]。另一方面是復(fù)方苦參注射液具有鎮(zhèn)痛的功效，可以緩解癌痛，改善癌癥患者后期的QOL。因此，復(fù)方苦參注射液通過控制腫瘤為本、緩解癌痛為標(biāo)，標(biāo)本兼治，從而提高臨床治療的效果[70]。且隨著醫(yī)學(xué)模式的改變，生活質(zhì)量指標(biāo)已成為腫瘤患者特別是中晚期腫瘤患者評價(jià)臨床治療效果的重要評估指標(biāo)之一。本研究中，4 種中藥注射劑均可以改善化療后中晚期食管癌患者的QOL（P＜0.05），其中消癌平注射液的改善效果最佳（SUCRA＝71.3%）。消癌平注射液由通關(guān)藤提取物精制而成，具有清熱解毒、散結(jié)止痛的功效。研究顯示，消癌平注射液可以通過降低癌性中、重度疼痛的爆發(fā)次數(shù)來改善中晚期癌癥患者的QOL[71]。其中所含的新C21甾體苷不僅可以阻斷癌細(xì)胞的有絲分裂，消除癌細(xì)胞的原生動(dòng)力，達(dá)到抑制腫瘤增長的目的[72]，還可以通過上調(diào)自然殺傷細(xì)胞（natural killer，NK）、巨噬細(xì)胞活性，增加機(jī)體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的吞噬作用[73]。此外，含有的通關(guān)藤多糖、生物堿等多種有效成分，對消化道、肺部等部位的腫瘤具有高度抑制及殺傷作用，能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，并對化療后骨髓抑制起到保護(hù)作用，減輕化療的毒副作用，提高癌癥患者的QOL[74]。1 項(xiàng)消癌平注射液治療食管癌的Meta 分析顯示[75]，化療聯(lián)合消癌平注射液的治療方案在改善食欲、改善吞咽困難、減輕疼痛、提高生活質(zhì)量（Karnofsky performance status，KPS）評分方面較單純化療方案具有明顯優(yōu)勢（P＜0.05），可以顯著改善化療后患者的QOL，與本研究結(jié)果一致。

康萊特注射液是從薏苡仁中提取的薏苡仁油制備而來，屬于臨床良好的抗腫瘤制劑，對中晚期腫瘤患者具有一定的抗惡病質(zhì)和止痛作用，還可以殺滅癌細(xì)胞，延緩病情發(fā)展[68]。此外，在改善WBC 下降方面康萊特注射液也具有獨(dú)特優(yōu)勢。本研究中康萊特注射液在改善化療后WBC 下降方面效果最為顯著（SUCRA＝87.3%），與本研究結(jié)果相似的是，1 項(xiàng)中藥注射液聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌的網(wǎng)狀Meta 分析中，顯示康萊特注射液聯(lián)合化療能有效升高WBC[76]。同樣也有研究證實(shí)了康萊特注射液對于化療藥物所致的骨髓抑制、WBC 下降有明顯保護(hù)作用[77]。1 項(xiàng)藥理實(shí)驗(yàn)解釋了其可能的保護(hù)機(jī)制[78]，通過ip 環(huán)磷酰胺建立小鼠免疫功能低下模型，模擬化療后癌癥患者免疫狀態(tài)，通過連續(xù)喂服薏苡仁水提液10 d 后顯著增加了模型小鼠免疫器官指數(shù)和腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬百分率和吞噬指數(shù)，并明顯增加血清溶血素含量和T 淋巴細(xì)胞酯酶陽性百分率，明顯升高模型小鼠的白細(xì)胞數(shù)量，達(dá)到了免疫增強(qiáng)的目的?；熕幬锊粌H會(huì)降低白細(xì)胞水平也對正常細(xì)胞具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性，可導(dǎo)致免疫細(xì)胞水平降低，腫瘤患者的免疫功能下降[79]。對于改善化療后免疫功能細(xì)胞方面，本研究結(jié)果顯示，在改善化療后CD4+、CD8+水平方面，艾迪注射液聯(lián)合化療比單純化療的療效顯著（P＜0.05），這可能與艾迪注射液中刺五加升高機(jī)體淋巴細(xì)胞水平從而調(diào)節(jié)免疫功能，增強(qiáng)免疫力、抗疲勞[80]有關(guān)。盡管其他比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但中藥注射劑聯(lián)合化療在改善免疫功能方面明顯優(yōu)于單純化療[81-82]。本研究用藥期間的不良反應(yīng)多為惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、脫發(fā)等，而研究結(jié)果表明4 種中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)化療的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于單純常規(guī)化療且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明中藥注射劑可以提高中晚期食管癌患者的臨床療效，降低化療引起的不良反應(yīng)，具有增效減毒作用。

本研究尚存在以下局限性：①納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量較低，納入的51 個(gè)研究中僅有1 項(xiàng)研究明確指出采用盲法，且所有研究未報(bào)道分配隱藏和結(jié)局評價(jià)人員盲法，文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)為風(fēng)險(xiǎn)不清楚，存在一定發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)；②納入研究數(shù)量及樣本量有限，康萊特注射液僅納入6 項(xiàng)研究，可能會(huì)夸大其聯(lián)合化療治療食管癌的療效，且所納入研究為小樣本研究，將會(huì)降低本研究的統(tǒng)計(jì)可靠性；③由于缺乏將各種中成藥間成對比較的研究和研究方法，在一定程度上影響分析結(jié)果的穩(wěn)定性；④納入的研究觀察周期較短，多數(shù)研究療程集中在2～3 個(gè)月，缺乏對療效及安全性的遠(yuǎn)期評估。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)提示中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)化療治療中晚期食管癌的療效往往優(yōu)于單純常規(guī)化療，且可以降低相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，發(fā)揮增效減毒的作用。本研究旨在為臨床的合理用藥提供證據(jù)，臨床可通過具體病證并結(jié)合患者自身實(shí)際情況來制定個(gè)性化用藥方案。但本研究受納入研究質(zhì)量與數(shù)量的限制，各中藥注射劑在不同結(jié)局指標(biāo)中療效排序差異較大，上述結(jié)論有待更多大樣本、高質(zhì)量和報(bào)告規(guī)范的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突