王楠楠，李超宇，薛沁冰，陳 剛，綦 崢,2,3，于 淼,2,3*

1. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 藥物工程技術(shù)研究中心，黑龍江 哈爾濱 150076

2. 國(guó)家教育部抗腫瘤天然藥物工程研究中心，黑龍江 哈爾濱 150076

3. 黑龍江省腫瘤預(yù)防與抗腫瘤藥物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江 哈爾濱 150076

我國(guó)癌癥的發(fā)病率和死亡率仍在逐年增加。預(yù)計(jì)到2022 年末，我國(guó)大約有48.2 萬例新發(fā)癌癥病例及32.1 萬例癌癥死亡病例[1]?；熥鳛榘┌Y治療最廣泛的方法，仍然存在許多局限性，如毒副作用及耐藥性[2]。中藥因其安全性高和不良反應(yīng)小，在臨床上已作為癌癥患者的輔助用藥。中藥多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移等多個(gè)階段發(fā)揮療效。中藥抗腫瘤作用機(jī)制復(fù)雜，隨著中藥抗腫瘤作用的相關(guān)研究工作的不斷深入，非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）逐漸成為中藥抗腫瘤機(jī)制研究的新靶點(diǎn)受到廣泛關(guān)注[3]。

ncRNA 是一類能夠產(chǎn)生調(diào)節(jié)基因表達(dá)和蛋白質(zhì)功能的不編碼蛋白質(zhì)，在基因組中旗布星峙，通常由RNA 聚合酶II 轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生，是調(diào)節(jié)生物過程的關(guān)鍵因子，如分化、增殖、轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后修飾、細(xì)胞凋亡等。根據(jù)其相對(duì)分子質(zhì)量可大致分為小于200 個(gè)核苷酸的小ncRNA（microRNA，miRNA）和大于200 個(gè)核苷酸的長(zhǎng)鏈ncRNA（long ncRNA，lncRNA）[4]。miRNA 是一個(gè)內(nèi)源性（20～24 個(gè)核苷酸）ncRNA 家族，大多數(shù)癌癥的發(fā)病機(jī)制都與miRNA 的異常表達(dá)相關(guān)[5]。 研究表明miR-99b-5p/203a-3p可以負(fù)向調(diào)節(jié)胰島素樣生長(zhǎng)因子1 受體表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）、細(xì)胞周期蛋白依賴激酶4（cyclin dependent kinase 4，CDK4）和 B 淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）等蛋白抑制胃癌[6]。lncRNA的功能失調(diào)與人類多種疾病有關(guān)，尤其是癌癥。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA 同源盒基因轉(zhuǎn)錄反義 RNA（ homeobox gene transcript antisense intergenic RNA，HOTAIR）通過降低前列腺癌中的肝細(xì)胞黏附分子并抑制MAPK 信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)前列腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[7]。lncRNAH19在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，下調(diào)miR-130，并顯著升高低氧誘導(dǎo)因子-1α 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的血管生成及增殖[8]。2 種類型轉(zhuǎn)錄物的失調(diào)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，并可能成為多種類型癌癥的生物標(biāo)志物。中藥調(diào)控ncRNA 通過影響其下游信號(hào)因子和信號(hào)通路等途徑，發(fā)揮抗腫瘤作用，已成為癌癥治療的新方向。部分中藥活性成分已被證實(shí)可以通過調(diào)控ncRNA，抑制腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗癌作用。靶向調(diào)控ncRNA 將成為治療癌癥的潛在機(jī)制。

1 中藥有效成分調(diào)節(jié)miRNA 發(fā)揮抗腫瘤作用

黃酮類、酚類、皂苷類等中藥有效成分可通過調(diào)控抑癌miRNA（如miR-874、miR-217等）影響腫瘤細(xì)胞內(nèi)侵襲與凋亡相關(guān)信號(hào)通路及多藥耐藥基因，抑制腫瘤細(xì)胞侵襲遷移、過度增殖，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥。

1.1 調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），抑制腫瘤的侵襲和遷移

丹參酮、黃芩苷、迷迭香酸等可上調(diào)胃癌、結(jié)腸癌和胰腺癌中抑癌基因miR-874、miR-217、miR-1225、miR-506，抑制癌細(xì)胞EMT，阻滯腫瘤侵襲與遷移。

丹參酮IIA是丹參SalviaeMiltiorrhizaeRadixetRhizoma中重要的脂溶性成分，具有抗腫瘤作用。Yuan 等[9]發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA作用于胃癌細(xì)胞后，miR-874 的表達(dá)上調(diào)。使用免疫印跡法檢測(cè)Wnt 信號(hào)通路生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)β-連環(huán)蛋白（β-catenin）、c-Myc 和cyclin D1 及EMT 相關(guān)蛋白波形蛋白（vimentin）、E-鈣黏蛋白（E-cadherin）表達(dá)顯著降低，但miR-874基因沉默可顯著逆轉(zhuǎn)其表達(dá)。表明丹參酮IIA可通過miR-874/β-catenin 信號(hào)通路抑制胃癌侵襲與遷移。

黃芩苷是從黃芩ScutellariaeRadix中分離出來的親脂性黃酮類化合物，是黃芩發(fā)揮抗腫瘤作用的主要成分[10]。黃芩苷可通過下調(diào)結(jié)腸癌細(xì)胞中miR-217的表達(dá)，促進(jìn)Wnt 信號(hào)通路負(fù)調(diào)節(jié)因子Dikkopf 相關(guān)蛋白1 的表達(dá)，使信號(hào)通路β-catenin及c-Myc 表達(dá)降低，使結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲與遷移受到抑制[11]。

迷迭香酸是一種天然水溶性多酚酸，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤等藥理活性[12]。迷迭香酸可以使結(jié)直腸癌細(xì)胞中miR-1225-5p上調(diào)，防止結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲；并降低N-cadherin 的表達(dá)，增加E-cadherin 的表達(dá)，使結(jié)直腸癌細(xì)胞侵襲與遷移相關(guān)基質(zhì)金屬蛋白酶1（matrix metalloproteinase 1，MMP1）、MMP3、MMP9 被抑制[13]。Han 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌細(xì)胞中迷迭香酸可呈劑量相關(guān)性顯著提高miR-506的表達(dá)水平，同時(shí)降低MMP2 和MMP16 mRNA 和蛋白表達(dá)水平。加入miR-506抑制劑能夠減弱迷迭香酸對(duì)細(xì)胞侵襲遷移和EMT 的抑制作用，表明迷迭香酸可通過調(diào)節(jié)胰腺癌的miR-506/MMP2/MMP16 軸發(fā)揮抗腫瘤作用。

作為與EMT 息息相關(guān)的Wnt/β-catenin 信號(hào)通路是腫瘤細(xì)胞侵襲與遷移中重要的途徑之一。多種中藥有效成分通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞中miR-874、miR-217等靶點(diǎn)抑制Wnt/β-catenin 信號(hào)通路及相關(guān)基質(zhì)金屬蛋白酶，從而發(fā)揮阻礙EMT 作用，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞遷移與侵襲。

1.2 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡

松果菊苷、姜黃素、木犀草素、桔梗皂苷等中藥成分可促進(jìn)多種抑癌miRNA（如miR-503、miR-99a、miR-324等）表達(dá)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。

松果菊苷是肉蓯蓉CistanchesHerba中的活性成分，具有良好的抗腫瘤作用。Li 等[15]發(fā)現(xiàn)松果菊苷對(duì)人肝癌Huh7 和HepG2 細(xì)胞的增殖具有抑制作用，且呈劑量和時(shí)間相關(guān)性。松果菊苷通過抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/磷酸化胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白（Smad）信號(hào)通路的激活，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。松果菊苷能夠增加Huh7 和HepG2 細(xì)胞中miR-503-3p的表達(dá)，轉(zhuǎn)染miR-503-3p激活劑后，TGF-β1 的表達(dá)被降低；轉(zhuǎn)染miR-503-3p抑制劑后，TGF-β1 的表達(dá)升高。表明TGF-β1 是miR-503-3p的潛在靶基因，松果菊苷可通過miR-503-3p/TGF-β1/Smad 信號(hào)通路在肝癌中發(fā)揮抗腫瘤活性。

姜黃素是從姜黃CurcumaeLongaeRhizoma中提取的最有代表性的多酚成分[16]。Li 等[17]研究表明姜黃素可以增加視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中miR-99a的表達(dá)并抑制Janus 激酶1（Janus kinases 1，JAK1）、轉(zhuǎn)錄激活因子 1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）和STAT3 的磷酸化水平，而沉默miR-99a后姜黃素可抑制JAK/STAT 途徑的作用被逆轉(zhuǎn)。說明姜黃素通過上調(diào)miR-99a表達(dá)，激活JAK/STAT 信號(hào)通路，抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。Zhao 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素類似物可通過上調(diào)肝癌細(xì)胞中miR-324-5p的表達(dá)，降低p-JAK2、JAK2 和p-STAT3、STAT3 水平，而轉(zhuǎn)染miR-324-5p抑制劑后，姜黃素類似物對(duì)JAK2/STAT3 信號(hào)通路影響減小，表明姜黃素類似物可通過上調(diào)miR-324-5p阻斷JAK2/STAT3 信號(hào)通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡。

木犀草素是結(jié)構(gòu)為多羥基黃酮類的化合物，具有抑菌、抗氧化、抗腫瘤等多種藥理活性[19]。木犀草素可通過上調(diào)非小細(xì)胞肺癌中miR-133a-3p水平，從而降低miR-133a-3p靶向的富嘌呤元素結(jié)合蛋白B（purine-rich element binding protein B，PURB）的水平，抑制磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）和蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的蛋白表達(dá)。miR-133a-3p抑制劑能夠降低木犀草素對(duì)非小細(xì)胞肺癌抑制作用。沉默PURB 可促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌中miR-133a-3p的表達(dá)水平，同時(shí)逆轉(zhuǎn)miR-133a-3p抑制劑對(duì)非小細(xì)胞肺癌的增殖作用及對(duì)PI3K/Akt 的促進(jìn)作用。表明木犀草素通過miR-133a-3p/PURB/PI3K/Akt 途徑加劇非小細(xì)胞肺癌凋亡[20]。

安五脂素是從肉豆蔻MyristicaeSemen中提取的一種木脂素類化合物。安五脂素可呈劑量相關(guān)性促進(jìn)非小細(xì)胞癌細(xì)胞的凋亡，同時(shí)使miR-let-7c-3p的表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致miR-let-7c-3p的靶基因PIK3CA在細(xì)胞中的表達(dá)顯著降低，從而抑制PI3K 和Akt在細(xì)胞中的磷酸化。然而miR-let-7c-3p抑制劑可顯著增加PI3K/Akt 磷酸化，即激活PI3K/Akt 信號(hào)通路，表明安五脂素可以通過miR-let-7c-3p阻斷PI3K/Akt 信號(hào)軸來抑制膀胱癌的發(fā)展[21]。

1.3 降低腫瘤細(xì)胞的耐藥性

姜黃素、木蘭花堿、莪術(shù)醇等中藥有效成分可以調(diào)控腫瘤細(xì)胞中抑癌基因miR-137、miR-409、miR-410、miR-181等發(fā)揮逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥作用。

姜黃素可以提高結(jié)腸癌對(duì)順鉑的敏感性，并通過誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞中的腫瘤抑制因子miR-137表達(dá)，減弱谷氨酰胺代謝，克服結(jié)腸癌對(duì)順鉑耐藥性[22]。Han 等[23]發(fā)現(xiàn)姜黃素可以降低結(jié)腸癌對(duì)奧沙利鉑的耐藥性，其機(jī)制為姜黃素下調(diào)結(jié)腸癌耐藥細(xì)胞中DNA 損傷修復(fù)基因核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)組1（excision repair cross complement 1，ERCC1）、多藥耐藥基因（multi-drug resistant associate protein，MRP）、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶-π（glutathione-S-transfarase-π，GST-π）、P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的mRNA 及蛋白表達(dá)量，同時(shí)增加ERCC1的上游基因miR-409-3p表達(dá)，從而增強(qiáng)奧沙利鉑對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞殺傷作用。

木蘭花堿是一種存在于木蘭科、小檗科、罌粟科的阿樸啡生物堿，在多種癌癥中發(fā)揮抗腫瘤活性[24]。在一項(xiàng)骨肉瘤的研究中，木蘭花堿可增加骨肉瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性。研究表明木蘭花堿可顯著抑制高遷移率族蛋白 1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）表達(dá)和巨噬細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）活化，并上調(diào)miR-410-3p表達(dá)水平。HMGB1 的過表達(dá)可促進(jìn)NF-κB 活化并逆轉(zhuǎn)木蘭花堿對(duì)骨肉瘤細(xì)胞的順鉑敏感性。miR-410-3p抑制劑可消除木蘭花堿對(duì)骨肉瘤細(xì)胞中HMGB1 表達(dá)的影響。表明木蘭花堿通過調(diào)節(jié)miR-410-3p/HMGB1/NF-κB 通路抑制骨肉瘤細(xì)胞的惡性表型并增加骨肉瘤對(duì)順鉑的敏感性[25]。

莪術(shù)醇是莪術(shù)CurcumaeRhizoma中具有抗癌作用的雙環(huán)倍半萜類成分。Zeng 等[26]表明莪術(shù)醇通過激活三陰性乳腺癌阿霉素耐藥細(xì)胞中活化T 細(xì)胞核因子1（nuclear factor of activated T cell 1，NFAT1）的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)抑癌基因miR-181b-2-3p的表達(dá)，并下調(diào)miR-181b-2-3p的直接靶標(biāo)多藥耐藥基因ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3（ATP binding cassette transporter C3，ABCC3）。研究證實(shí)莪術(shù)醇可通過miR-181b-2-3p/ABCC3 信號(hào)軸促進(jìn)三陰性乳腺癌細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性。

中藥有效成分可調(diào)節(jié)結(jié)腸癌及乳腺癌、骨肉瘤細(xì)胞中抑癌miRNA 基因并通過下調(diào)多藥耐藥基因（MRP、HMGB1、ABCC3）及其編碼的P-gp 表達(dá)途徑，降低腫瘤耐藥性。中藥有效成分調(diào)節(jié)miRNA發(fā)揮抗腫瘤作用見表1。

表1 中藥有效成分調(diào)控miRNA 發(fā)揮抗癌作用機(jī)制Table 1 Antitumor mechanism of effective components of traditional Chinese medicine by regulating miRNA

2 中藥有效成分調(diào)控lncRNA 的抗癌作用

中藥有效成分在調(diào)控miRNA的同時(shí)，對(duì)lncRNA同樣具有調(diào)控作用。中藥有效成分可通過調(diào)控H19、HOTAIR、肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1（metastasisassociated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）等lncRNA，抑制下游miRNA 及EMT 關(guān)鍵性蛋白，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.1 阻滯腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移

槲皮素、苦參堿、姜黃素、桔梗皂苷等可以通過下調(diào)在癌細(xì)胞中高表達(dá)的MALAT1、H19、X 染色體失活特異轉(zhuǎn)錄本（X-inactivation-specific transcript，XIST）等lncRNA，發(fā)揮抗腫瘤作用。

lncRNAMALAT1的編碼基因長(zhǎng)為6.7 kb，位于染色體11q13.1 上，是最早被發(fā)現(xiàn)的lncRNA 之一。Lu 等[27]研究表明槲皮素可以通過下調(diào)MALAT1，增加EMT 蛋白標(biāo)志物E-cadherin 表達(dá)，進(jìn)而抑制EMT過程和PI3K/Akt 信號(hào)通路，阻止前列腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移。Xiong 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿可下調(diào)結(jié)直腸癌細(xì)胞中MALAT1的表達(dá)，導(dǎo)致E-cadherin蛋白表達(dá)顯著增加，同時(shí)下調(diào)vimentin 的表達(dá)，抑制EMT 進(jìn)程。MALAT1的過表達(dá)逆轉(zhuǎn)氧化苦參堿抑制結(jié)直腸癌的侵襲和遷移。Yang 等[29]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇同樣可以降低胃癌細(xì)胞中MALAT1和vimentin的表達(dá)，并上調(diào)E-cadherin 蛋白表達(dá)，抑制人胃癌SGC7901 細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。表明白藜蘆醇可通過抑制胃癌細(xì)胞中MALAT1及EMT 來抑制細(xì)胞遷移和侵襲。

lncRNAH19基因位于染色體11p15.5 端粒區(qū)，在多種實(shí)體瘤包括乳腺癌、食道癌、膀胱癌和結(jié)直腸癌等中均表達(dá)過量。姜黃素可以抑制乳腺癌細(xì)胞中l(wèi)ncRNAH19，顯著降低間質(zhì)標(biāo)志物N-cadherin的表達(dá)水平，升高上皮標(biāo)志物E-cadherin 的表達(dá)水平，阻礙EMT 進(jìn)程，抑制對(duì)他莫昔芬耐藥乳腺癌細(xì)胞增殖及遷移[30]。Zhao 等[31]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3可呈劑量相關(guān)性負(fù)調(diào)節(jié)H19表達(dá)并通過下調(diào)N-cadherin 的表達(dá)，上調(diào)E-cadherin 的表達(dá)顯著降低卵巢癌細(xì)胞的集落形成、遷移和侵襲。此外，lncRNAH19在卵巢癌細(xì)胞中的過表達(dá)可逆轉(zhuǎn)人參皂苷Rg3對(duì)卵巢癌細(xì)胞的抑制作用。

lncRNAXIST基因定位于X 染色體失活中心，其異常表達(dá)可能是癌癥發(fā)生發(fā)展的機(jī)制之一[32]。Chen 等[33]研究表明桔梗皂苷D 通過下調(diào)lncRNAXIST并增加膀胱癌細(xì)胞中的miR-335水平，降低N-cadherin 和vimentin 的表達(dá)水平阻礙EMT，減少膀胱癌的在侵襲與遷移。

2.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

lncRNAHEIH在人肝癌HCC 細(xì)胞中首次被發(fā)現(xiàn)表達(dá)異常，又被稱為HCC 高表達(dá)lncRNA，其全長(zhǎng)1681 bp，定位于染色體5q35.3，主要分布在細(xì)胞核及胞質(zhì)中[34]。Xu 等[35]研究發(fā)現(xiàn)青藤堿可抑制膀胱癌中l(wèi)ncRNAHEIH的表達(dá)，進(jìn)而抑制抗凋亡蛋白Bcl-2 的表達(dá)，升高Bcl-2 相關(guān)X 蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）表達(dá)。

MALAT1在乳腺癌、肺癌等多種癌癥的進(jìn)展中發(fā)揮促癌作用，是細(xì)胞凋亡過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。Li 等[36]證明黃芩苷能夠?qū)σ种迫橄侔┑纳L(zhǎng)。黃芩苷能夠抑制MALAT1的表達(dá)，并下調(diào)TGF-β1 的表達(dá)，最終通過MALAT1/TGF-β1 信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

lncRNAHOTAIR基因定位于人類12q13.13 染色體上，以反轉(zhuǎn)錄方式調(diào)控基因表達(dá)，HOTAIR對(duì)于腫瘤發(fā)生發(fā)展具有促進(jìn)作用[37]。Pu 等[38]指出人參皂苷Rg3可下調(diào)肝癌細(xì)胞中HOTAIR的表達(dá)水平導(dǎo)致p-Akt、p-PI3K 的蛋白表達(dá)降低，抑制PI3K/Akt信號(hào)通路的激活，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.3 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞藥物耐藥

lncRNAXIST、鋅指E-盒結(jié)合同源異形盒1-反義鏈1（zinc fingerE-box binding homeobox 1-antisense 1，ZEB1-AS1）和FOXD2 鄰近相反鏈RNA 1（FOXD2 adjacent opposite strand RNA 1，

FOXD2-AS1）這幾類致癌基因在腫瘤耐藥細(xì)胞中被白術(shù)內(nèi)酯II、熊果酸、莪術(shù)醇等中藥成分所抑制，增加腫瘤細(xì)胞的化學(xué)敏感性。

lncRNAXIST作為一種促癌基因，在各種腫瘤組織和細(xì)胞系中過表達(dá)，調(diào)控癌癥細(xì)胞的增殖、凋亡和耐藥等過程[39]。Zhang 等[40]研究發(fā)現(xiàn)白術(shù)內(nèi)酯II 可以抑制lncRNAXIST的表達(dá)，降低其下游介質(zhì)受體酪氨酸激酶樣孤兒受體（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1，ROR1）的表達(dá)，從而提升結(jié)直腸癌細(xì)胞的化學(xué)敏感性。

ZEB1-AS1作為ZEB1 啟動(dòng)子的非編碼反義轉(zhuǎn)錄本，是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。同時(shí)，ZEB1-AS1在多種惡性腫瘤中過表達(dá)，被認(rèn)為是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的lncRNA[41]。Lu 等[42]研究發(fā)現(xiàn)熊果酸可以減弱三陰性乳腺癌細(xì)胞對(duì)阿霉素的耐藥性，其機(jī)制為熊果酸下調(diào)ZEB1-AS1在阿霉素耐藥三陰性乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)，ZEB1-AS1作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA 與miR-186-5p結(jié)合，抑制靶基因ABCC1的表達(dá)。表明熊果酸通過ZEB1-AS1/miR-186-5p/ABCC1 軸抑制阿霉素耐藥三陰性乳腺癌細(xì)胞的惡性表型。

lncRNA FOXD2-AS1 位于人類染色體1p33，長(zhǎng)度2509 bp，于2015 年在肝癌研究中首次被發(fā)現(xiàn)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)FOXD2-AS1 能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展并調(diào)控細(xì)胞增殖、藥物耐藥等惡性生物學(xué)行為[43]。莪術(shù)醇通過下調(diào)FOXD2-AS1，抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞中致癌基因Zeste 同源物2 增強(qiáng)子（enhancer of zeste homologue 2，EZH2）與肝配蛋白B 受體3（ephrin type B receptor 3，EphB3）、p21、CDK 抑制因子1B啟動(dòng)子的結(jié)合能力，阻礙EZH2 的激活，抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖及替莫唑胺耐藥性[44]。

2.4 調(diào)節(jié)lncRNA-miRNA 軸，抑制腫瘤細(xì)胞增殖

槲皮素、蟾蜍靈、人參皂苷等調(diào)控癌細(xì)胞中高表達(dá)的lncRNA 與抑癌miRNA 相互作用，阻滯腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

MALAT1存在于乳腺癌、胃癌、肺癌等多種腫瘤細(xì)胞中并對(duì)腫瘤具有較高的特異性和靈敏度，是腫瘤診斷的有效生物標(biāo)志物。Abdel-Latif 等[45]發(fā)現(xiàn)甲氧基化槲皮素糖苷可導(dǎo)致三陰性乳腺癌中腫瘤抑制因子TP53蛋白水平顯著升高，MALAT1作為TP53的上游基因表達(dá)顯著減少，同時(shí)上調(diào)TP53 下游miR-155和miR-146a的表達(dá)。另有研究表明，積雪草酸在非小細(xì)胞肺癌耐藥A549/DDP 細(xì)胞中下調(diào)MALAT1，上調(diào)miR-1297的表達(dá)，阻止A549/DDP細(xì)胞中的β-catenin 核轉(zhuǎn)位。最終通過調(diào)節(jié)MALAT1/miR-1297/β-catenin 信號(hào)傳導(dǎo)抑制A549/DDP 細(xì)胞增殖[46]。

HOTAIR存在多種癌癥中且與腫瘤生長(zhǎng)、侵襲等有關(guān)[47]。在蟾蜍靈作用的人前列腺癌DU145 和PC3 細(xì)胞中HOTAIR 的水平以劑量相關(guān)性被降低，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明miR-520b表達(dá)水平與HOTAIR表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。而成纖維生長(zhǎng)因子受體1（fibroblast growth factor receptors 1，F(xiàn)GFR1）的mRNA 和蛋白水平與HOTAIR表達(dá)水平呈正相關(guān)。蟾蜍靈可通過下調(diào)HOTAIR表達(dá)促進(jìn)miR-520b表達(dá)并下調(diào)FGFR1 表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞增殖受到抑制[48]。Han等[49]指出飛燕草素能夠抑制乳腺癌細(xì)胞中HOTAIR的表達(dá)，同時(shí)增加miR-34a表達(dá)，并導(dǎo)致其下游蛋白c-Myc、cyclin D1 表達(dá)顯著降低，進(jìn)而使乳腺癌細(xì)胞增殖被抑制。

H19在多種實(shí)體瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)，包括卵巢癌、乳腺癌、食道癌、膀胱癌和結(jié)直腸癌等。Zheng 等[50]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3可阻斷卵巢癌細(xì)胞中H19對(duì)miR-324-5p的競(jìng)爭(zhēng)性抑制，增強(qiáng)miR-324-5p對(duì)糖酵解同工酶丙酮酸激酶M2型蛋白（M2-type pyruvate kinase，PKM2）的抑制，從而抑制異常糖代謝瓦博格效應(yīng)。表明人參皂苷Rg3通過H19/miR-324-5p/PKM2 途徑阻礙卵巢癌細(xì)胞增殖。

綜上，槲皮素、人參皂苷等以調(diào)節(jié)lncRNAmiRNA 軸的方式，下調(diào)HOTAIR、MALAT1 等致癌lncRNA 并負(fù)向調(diào)節(jié)抑癌miRNA（如miR-324、miR-34a等），發(fā)揮抗腫瘤作用，證實(shí)中藥多靶點(diǎn)、多效應(yīng)的抗腫瘤作用機(jī)制，見表2。

表2 中藥有效成分調(diào)控lncRNA 發(fā)揮抗癌作用Table 2 Antitumor mechanism of effective components of traditional Chinese medicine by regulating lncRNA

3 結(jié)語與展望

在多種惡性腫瘤組織和腫瘤細(xì)胞株中存在著ncRNA 的表達(dá)失常，ncRNA 介導(dǎo)的EMT、信號(hào)通路失調(diào)是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的重要因素之一[51]。筆者以多酚、黃酮、皂苷及生物堿這幾類中藥活性成分為例，淺析中藥有效成分調(diào)控ncRNA 的抗腫瘤機(jī)制。多項(xiàng)研究表明，黃酮類、丹參酮成分可以調(diào)控不同的miRNA，通過Wnt/β-catenin 信號(hào)通路抑制腫瘤的侵襲與遷移。皂苷及黃酮類中藥活性成分分別調(diào)控miRNA 與lncRNA 通過阻斷PI3K/Akt 信號(hào)通路活性，發(fā)揮抗腫瘤作用。姜黃素及迷迭香酸等多酚類成分調(diào)節(jié)不同的lncRNA 及miRNA，直接或間接作用于vimentin、E-cadherin、N-cadherin等EMT相關(guān)蛋白。而槲皮素、生物堿類成分可以調(diào)控同種lncRNA MALAT1，通過阻滯EMT 過程、促進(jìn)腫瘤抑制因子的表達(dá)等多種途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

中藥有效成分能夠調(diào)控ncRNA 發(fā)揮抗腫瘤作用，主要包含抑制EMT，阻礙腫瘤細(xì)胞侵襲與遷移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥等多種途徑。ncRNA 被中藥有效成分系統(tǒng)地靶向，產(chǎn)生表型影響，造成ncRNA 結(jié)構(gòu)和表觀遺傳功能的破壞，從而開發(fā)出靶向ncRNA 的抗腫瘤藥物。這將為中藥抗腫瘤藥物研發(fā)提供新思路，為現(xiàn)代中醫(yī)藥發(fā)展提供新方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突