丁 彥，張奇芬，沈秋莉，張 敏，謝紹華，李 軍，焦深山，李玲波，趙東銘，陳佑生0，丁 震，張湘華，賈金廣，萬俐佳，許 萍，孟慶偉，馮悅靜，張 偉*

1. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000

2. 南昌市洪都中醫(yī)院，江西 南昌 330000

3. 杭州市臨平區(qū)婦幼保健院，浙江 杭州 311199

4. 贛州市人民醫(yī)院，江西 贛州 341000

5. 宜春市人民醫(yī)院，江西 宜春 336400

6. 九江市第一人民醫(yī)院，江西 九江 332000

7. 南昌市第三醫(yī)院，江西 南昌 330000

8. 柳州市工人醫(yī)院，廣西 柳州 545000

9. 洛陽市第一人民醫(yī)院，河南 洛陽 471000

10. 淄博市中心醫(yī)院，山東 淄博 255020

11. 合肥市第一人民醫(yī)院，安徽 合肥 230000

12. 石家莊市人民醫(yī)院，河北 石家莊 050000

13. 鄭州人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000

14. 荊州市中心醫(yī)院，湖北 荊州 434000

15. 南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院，江西 南昌 330000

16. 上饒市人民醫(yī)院，江西 上饒 334000

17. 鄭州市第六人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000

18. 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006

急性扁桃體炎是腭扁桃體的一種非特異性急性炎癥，屬上呼吸道感染，主要致病菌為乙型溶血性鏈球菌，且多同時伴有程度不等的咽部黏膜和淋巴組織的急性炎癥，多發(fā)于春秋季節(jié)，耳鼻咽喉科常見[1]。病情較輕但發(fā)病率高，有時可伴嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至可能為某些傳染病前兆（如白喉、麻疹、腥紅熱等），需積極防治[2]。傳統(tǒng)的治療方法為應(yīng)用抗生素對癥治療，雖有療效，但常伴有惡心和胃腸不適等癥狀；且隨著耐藥性的增加和抗生素治療效果的降低，增加了其臨床治療難度[3]。中醫(yī)認(rèn)為，急性扁桃體炎發(fā)熱病例多為實證、熱證，辨證多屬風(fēng)熱外襲、肺經(jīng)有熱，或邪熱傳里、肺胃熱盛；因而使用疏風(fēng)清熱、消腫解毒的中藥治療急性扁桃體炎可以達到治療效果[1]：急性扁桃體炎臨床治療經(jīng)驗表明，中醫(yī)藥具有療效顯著、減少抗生素使用、縮短治療時間等優(yōu)勢。

喜炎平注射液是從中藥穿心蓮中提取的水溶性穿心蓮內(nèi)酯經(jīng)磺化后的水溶液制劑。研究表明，喜炎平注射液可通過多種途徑抑制病毒和細菌增殖，減輕病原體感染引起的臨床癥狀，并具備良好的抑制炎癥及免疫調(diào)節(jié)作用[4-14]。對單純和混合感染的急性扁桃體炎均有顯著效果[15-17]：包括顯著提高治療有效率，提高扁桃體腫大復(fù)常率，有效縮短發(fā)熱、咳嗽、咽痛等癥狀或體征的消失時間等。但目前嚴(yán)格設(shè)計的臨床試驗證據(jù)較少，且存在療效判定標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的問題，因而有必要對喜炎平注射液治療急性扁桃體炎的有效性和安全性進行進一步評價，深入發(fā)掘其在治療扁桃體炎中的優(yōu)勢特色。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年4 月16 日—2021 年5 月25 日在贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院等18 家中心收治的急性扁桃體炎患者，采用多中心、隨機、單盲、安慰劑平行對照設(shè)計，評價喜炎平注射液治療急性扁桃體炎的有效性和安全性，組長單位為南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)》第8 版[18]。本試驗依據(jù)《赫爾辛基宣言》和《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》科學(xué)和道德原則指導(dǎo)，經(jīng)南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院批準(zhǔn)，獲得倫理審查批件 [批件編號：（2016）醫(yī)研倫審第（059）號]，并依據(jù)喜炎平注射液藥品說明書的功能主治、相關(guān)指南，進行試驗設(shè)計。

1.2 樣本量的確定

本研究的樣本量在假設(shè)干預(yù)措施對急性扁桃體炎的疾病緩解時間均服從指數(shù)分布以及觀察對象的數(shù)目服從泊松分布的前提下進行估計。采用樣本量估算專用軟件PASS11.0，按優(yōu)效性設(shè)計估算：α＝0.025（單側(cè)），β＝0.20，喜炎平組（試驗組）和安慰劑組中位疾病緩解時間分別為34 h 和60 h，試驗觀察期為7 d，預(yù)計180 d 內(nèi)完成入組。按照《藥品注冊管理辦法》對確證性臨床和中藥注射劑再評價工作指導(dǎo)原則的要求，臨床試驗樣本量參照III 期規(guī)模標(biāo)準(zhǔn)，試驗組和安慰劑組按比例1∶1 分配。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）性別不限，18～65 周歲；（2）臨床癥狀、體征、實驗室檢查等確診符合西醫(yī)急性扁桃體炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）進行入選篩查時，所有癥狀出現(xiàn)不超過72 h；（4）依從性好，同意研究開始前簽署書面的知情書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）既往對喜炎平注射液、穿心蓮內(nèi)酯類藥物過敏者；（2）妊娠期和哺乳期婦女或研究期間不同意避孕者；（3）經(jīng)研究者判斷，既往或現(xiàn)在患有的疾病可能影響患者參加試驗或影響研究的轉(zhuǎn)歸，這些疾病包括心肺疾病、惡性病、自身免疫性疾病、肝腎疾患、血液病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病和內(nèi)分泌疾病；（4）其他研究者認(rèn)為不適合入選本試驗者。

1.4 退出標(biāo)準(zhǔn)

研究者決定退出：（1）出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)停止試驗者；（2）試驗過程中患者罹患其他疾病影響療效和安全性判斷者；（3）患者依從性差（試驗用藥依從性＜80%，或＞120%），或自動中途換藥或加用本方案禁止使用的中西藥物者；（4）中途破盲病例；（5）用藥后受試者病情加重，按治療無效病例處理；（6）隨機化后，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重違反納入標(biāo)準(zhǔn)或排除標(biāo)準(zhǔn)者。

患者自行退出：受試者向研究者提出退出試驗要求或不再接受用藥及實驗室檢查而失訪者。

1.5 藥物及干預(yù)措施

符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者用隨機分層區(qū)組方法按照1∶1 的比例隨機分入試驗組、安慰劑組，并隨機分配藥物編號。本研究為單盲試驗，僅對患者保持盲態(tài)。

試驗組：常規(guī)治療聯(lián)合喜炎平注射液（批號2017012103、2018032403、2019042303、2020011503，江西青峰藥業(yè)有限公司）；安慰劑組：常規(guī)治療聯(lián)合喜炎平模擬注射液（0.9%氯化鈉注射液，批號C17042201，四川科倫藥業(yè)股份有限公司；批號1118022404、1119120502，安徽豐原藥業(yè)股份有限公司）。喜炎平注射液或安慰劑用法用量：每天10～20 mL，以0.9%氯化鈉注射液100～250 mL 稀釋后靜脈滴注（不得與其他藥物在同一容器內(nèi)混合使用），控制滴速30～40 滴/min，1 次/d。給藥后，患者須在醫(yī)學(xué)監(jiān)護下60 min 以觀察安全性。療程≤7 d。常規(guī)治療：一般應(yīng)用抗生素（克林霉素、阿奇霉素等）及補液、維持電解質(zhì)平衡等措施進行對癥治療。

1.6 劑量選擇

本研究為上市后研究，根據(jù)喜炎平注射液的藥品說明書，喜炎平注射液用于成人患者的劑量為靜脈滴注250～500 mg/d，因此本研究規(guī)定患者單次劑量為250～500 mg 即10～20 mL（規(guī)格5 mL∶125 mg/支）。

1.7 評價指標(biāo)

試驗組和安慰劑組所有患者均須在從接受用藥開始對急性扁桃體炎相關(guān)的癥狀（咳嗽、發(fā)冷/出汗、咽喉痛）進行評估，每日早、中、晚各記錄1 次（同一時間段），記錄持續(xù)至第（7±2）d 或直到全部癥狀緩解（“無”或者“輕度”），用于有效性分析。

1.7.1 主要指標(biāo) 疾病持續(xù)時間，定義為從藥物開始使用到全部臨床癥狀（發(fā)熱、咽痛等）得到緩解的時間，即達到“無”或者“輕度”。發(fā)熱緩解定義為體溫＜37.5 ℃（腋下），且保持24 h 或以上；咽喉部體征緩解定義為咽痛和扁桃體內(nèi)的膿性分泌物完全消失。

1.7.2 次要指標(biāo) （1）記錄咽痛、發(fā)冷/出汗、熱程（發(fā)熱）各單項癥狀緩解時間；（2）記錄統(tǒng)計繼發(fā)并發(fā)癥和抗菌藥使用時間；（3）細菌清除率，取治療前后留取患者痰液或咽拭子標(biāo)本行細菌培養(yǎng)，若治療后原感染部位的標(biāo)本未培養(yǎng)出原感染的致病菌認(rèn)為細菌學(xué)結(jié)果為清除。

1.8 安全性評價

觀察和記錄所有的不良事件和嚴(yán)重不良反應(yīng)，全身體格檢查、生命體征、實驗室檢查（血液學(xué)檢查、血生化、尿常規(guī)、大便常規(guī)）、心電圖的改變等。

1.9 統(tǒng)計學(xué)分析

有效性分析：對兩組的主要指標(biāo)及次要指標(biāo)組間比較的統(tǒng)計分析分別基于全分析集（full analysis set，F(xiàn)AS）和符合方案集（per-protocol set，PPS）。對主要指標(biāo)采用優(yōu)效檢驗：使用Cox 比例風(fēng)險模型計算試驗藥物效應(yīng)，估計試驗組與安慰劑組相比的風(fēng)險比（hazard ratio，HR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI），若95%CI 的下限＞1，則優(yōu)效性成立。主要指標(biāo)疾病持續(xù)時間比較時，采用Kaplan-Meier 法計算受試者治療后各時間點的疾病緩解率，并計算疾病持續(xù)時間的25%、50%、75%分位數(shù)及其95%CI，繪制曲線圖。所有使用過研究用藥的患者均納入安全性分析集（security set，SS），研究藥物與不良事件的關(guān)系為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)的不良事件定義為不良反應(yīng)。計量指標(biāo)的組內(nèi)治療前后指標(biāo)值的比較用配對t檢驗或秩和檢驗，組間比較用成組t檢驗或t′檢驗。計數(shù)指標(biāo)采用四格表檢驗或確切概率法（Fisher 法）。等級指標(biāo)組內(nèi)比較采用Wilcoxon 秩和檢驗，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。數(shù)據(jù)分析采用SAS9.3 統(tǒng)計分析軟件計算，所有的統(tǒng)計學(xué)檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P≤0.05 被認(rèn)為所檢驗的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（特別說明的除外）。

2 結(jié)果

2.1 研究流程與分析集

研究計劃入組512 例，實際納入463 例患者進行隨機分組，試驗組230 例，安慰劑組233 例；共458 例患者納入FAS 集，試驗組228 例，安慰劑組230 例；共414 例患者納入PPS 集，試驗組205 例，安慰劑組209 例，研究納入患者流程見圖1。

圖1 納入患者流程圖Fig. 1 Flow chart of patients included in study

2.2 基線特征

FAS 集中，試驗組與安慰劑組的人口統(tǒng)計學(xué)信息和基線特征差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。試驗組和安慰劑組男性分別占38.6%、43.9%，漢族分別占96.9%、96.7%，平均年齡分別為33.7（18，63）歲、31.5（17，64）歲。試驗組和安慰劑組中，大部分患者無藥物過敏史（94.7%vs95.2%）、藥物治療史（68.9%vs64.8%）及其他治療史（99.1%vs99.1%），患有其他疾病及用藥的患者比例較低（27.2%vs30.4%），主要為高血壓、低鉀血癥、貧血等。兩組患者入院癥狀、體征分布情況相似。入組患者常見的癥狀為咳嗽、咽喉痛，少部分患者有發(fā)熱的表現(xiàn)。入組患者最高體溫為39.7 ℃，試驗組中平均體溫為37.00 ℃，安慰劑組中平均體溫為36.97 ℃。所有受試者均患有扁桃體炎、體格檢查頭部和神經(jīng)系統(tǒng)檢查均正常。

2.3 主要指標(biāo)分析

FAS 分析集試驗組和安慰劑組中最終分別有226例和227 例患者納入分析（5 例患者首次給藥前已緩解），通過Kaplan-Meier 分析7 d 每日累計疾病緩解率，結(jié)果見表1。從表1 可以看出，試驗組治療早期（1～4 d）疾病緩解率優(yōu)于安慰劑組（P＜0.05）。

表1 急性扁桃體炎癥狀緩解時間Kaplan-Meier 分析 (FAS)Table 1 Kaplan-Meier analysis of symptom remission time of acute tonsillitis (FAS)

試驗結(jié)束時試驗組和安慰劑組疾病緩解率分別為93.81%（212/226）和87.22%（198/227）。對FAS集患者采用Log-Rank 檢驗兩組緩解曲線，存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），見圖2。試驗組中位扁桃體炎緩解時間為38.2（32.5，40.8）h，顯著優(yōu)于安慰劑組50.9（45.9，54.3）h，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。優(yōu)效性結(jié)果顯示，兩組間HR及95%CI為1.750（1.432，2.138），說明試驗組喜炎平注射液相比于安慰劑具有優(yōu)效性。PPS 分析集的主要療效指標(biāo)結(jié)果與FAS 分析集相似。

圖2 急性扁桃體炎癥狀緩解時間曲線 (FAS)Fig. 2 Curve of symptom remission time of acute tonsillitis(FAS)

2.4 次要指標(biāo)分析

2.4.1 各單項癥狀緩解時間 患者從研究用藥開始對急性扁桃體炎相關(guān)癥狀進行評估，每日早、中、晚各記錄1 次，F(xiàn)AS 集統(tǒng)計結(jié)果見表3。

表3 各單項癥狀緩解時間 (FAS)Table 3 Each individual symptom remission time (FAS)

（1）咽痛：試驗組中位咽痛緩解時間為30.5（26.1，37.5）h，顯著優(yōu)于安慰劑組的44.0（41.2，47.1）h，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

（2）夜間咳嗽：試驗組中位緩解時間為30.6（26.5，40.5）h，安慰劑組為44.8（39.9，53.2）h，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.003＜0.05）。

（3）日間咳嗽：試驗組中位緩解時間為25.1（20.5，33.4）h，安慰劑組為46.0（39.7，53.2）h，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

（4）發(fā)冷/出汗：試驗組中位發(fā)冷/出汗緩解時間為15.8（11.8，19.0）h，安慰劑組為19.6（17.3，26.2）h，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

（5）熱程（發(fā)熱）：試驗組中位發(fā)熱緩解時間為16.6（14.1，24.3）h，安慰劑組為19.7（17.9，24.8）h，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。PPS 分析集次要指標(biāo)結(jié)果與FAS 分析集相似。

2.4.2 抗菌藥使用時間 試驗組和安慰劑組抗菌藥物使用中位時間分別為4.0（4.0，5.0）d 和5.0（NE，NE）d（NE 表示不可估計），試驗組在抗菌藥物使用時間上有優(yōu)勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4.3 細菌清除率 對痰培養(yǎng)或咽拭子檢查基線為陽性的36 例患者進行細菌清除情況分析，試驗組細菌清除率70.00%（14/20），安慰劑組細菌清除率56.25%（9/16），差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4.4 繼發(fā)并發(fā)癥 試驗組1 例患者發(fā)生繼發(fā)病癥（0.4%），按首選術(shù)語分類為肺部感染。安慰劑組無繼發(fā)病癥發(fā)生。

PPS 分析集上述次要指標(biāo)結(jié)果與FAS 分析集相似。

2.5 安全性評價

SS 共納入458 例患者（試驗組228 例，安慰劑組230 例）。研究藥物與不良事件的關(guān)系為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)的不良事件定義為不良反應(yīng)。本研究中試驗組和安慰劑組的總體不良事件發(fā)生率相似（25.9%vs23.5%），轉(zhuǎn)歸均為恢復(fù)；大多數(shù)患者者嚴(yán)重程度均為中輕度。主要不良事件為白細胞計數(shù)降低、中性粒細胞計數(shù)降低、中性粒細胞百分比降低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等。安慰劑組發(fā)生中性粒細胞計數(shù)降低患者略高于試驗組（1.8%vs4.8%），安慰劑組肝功能異常與試驗組接近（1.3%vs0.9%）。試驗組發(fā)生2 例嚴(yán)重不良事件（0.9%，2 例次），安慰劑組無嚴(yán)重不良事件。試驗期間共發(fā)生9 例不良反應(yīng)（2.0%，13 例次），不良反應(yīng)發(fā)生類型有各類檢查如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等，皮膚及其附件系統(tǒng)疾病如蕁麻疹，胃腸系統(tǒng)疾病如惡心、嘔吐等，發(fā)生類型基本與說明書報道一致。未發(fā)生與試驗藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床使用安全性良好。安慰劑組無不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

急性扁桃體炎為腭扁桃體的急性非特異性炎癥，常伴有不同程度的咽黏膜和淋巴組織炎癥，是1 種常見的咽部疾病。喜炎平注射液在我國臨床上應(yīng)用廣泛，是急性扁桃體炎最常用的治療用藥之一，但迄今為止仍沒有高質(zhì)量的隨機對照試驗確證其有效性和安全性。本研究是首個在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合喜炎平注射液治療急性扁桃體炎的多中心、隨機、單盲、安慰劑平行對照臨床研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，在基于《耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)》第8 版[18]選用相應(yīng)的抗菌藥物基礎(chǔ)上，喜炎平注射液聯(lián)合抗生素治療可以使中位扁桃體炎緩解時間縮短12.7 h，試驗組/安慰劑組的HR 及其95%CI 為1.750（1.432，2.138），其95%CI 下限＞1，說明喜炎平注射液相比于安慰劑具有優(yōu)效性。同時，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合喜炎平注射液治療可顯著縮短各單項癥狀緩解時間，咽痛、發(fā)冷/出汗的中位緩解時間分別可縮短13.5、3.8 h。此外，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合喜炎平注射液治療可縮短熱程（發(fā)熱）中位緩解時間3 h，提高細菌清除率約15%，但是2 個指標(biāo)差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。聯(lián)合用藥可縮短抗菌藥物使用中位時間1 d（4 dvs5 d），但是該指標(biāo)不具有顯著差異，且聯(lián)合用藥時1 例患者發(fā)生繼發(fā)病癥（肺部感染），安慰劑組無繼發(fā)病癥發(fā)生。

安全性方面，試驗組的不良反應(yīng)發(fā)生率為3.9%（9/228），不良反應(yīng)發(fā)生類型有各類檢查，如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等；皮膚及其附件系統(tǒng)疾病，如蕁麻疹；胃腸系統(tǒng)疾病，如惡心、嘔吐等。發(fā)生類型基本與說明書報道一致。未發(fā)生與試驗藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，因不良反應(yīng)脫落1 例，不良反應(yīng)類型為心悸，停藥后恢復(fù)，未采用對癥處理措施。臨床使用安全性良好。

因此，認(rèn)為使用喜炎平注射液治療急性扁桃體炎的收益-風(fēng)險平衡是有利的。從這項研究中獲得的重要信息可能會對未來急性扁桃體炎患者有益，有助于未來的患者選擇更有效、更經(jīng)濟的治療藥物。

與既往研究一致，喜炎平注射液聯(lián)合常規(guī)治療可以使中位扁桃體炎緩解時間顯著縮短，較安慰劑聯(lián)合常規(guī)治療急性扁桃體炎具有優(yōu)效性。喜炎平注射液聯(lián)合常規(guī)治療在提高扁桃體炎緩解率，顯著縮短咽痛、發(fā)冷/出汗緩解時間的同時，一定程度上可縮短熱程（發(fā)熱）中位緩解時間，提高細菌清除率，縮短抗菌藥物使用中位時間。由中國中醫(yī)科學(xué)院臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所牽頭的前瞻性、大樣本安全性研究結(jié)果顯示，喜炎平注射液相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為0.075%，均為一般常見不良反應(yīng)，以皮疹、瘙癢、發(fā)熱、寒戰(zhàn)為主，經(jīng)停藥及對癥處理后均治愈[18]。因此，對目前日益增多的混合感染及抗生素耐藥的急性扁桃體炎患者，采用喜炎平注射液治療有獨特的優(yōu)勢，或可補充或替代抗生素的使用，達到增強治療效果、減輕患者痛苦、調(diào)節(jié)患者身體防御機能、促進患者康復(fù)的臨床效果。

本研究尚存在一些局限性或不足：（1）熱程（發(fā)熱）緩解及細菌清除率、痰培養(yǎng)或咽拭子檢查基線為陽性受試者較少，因此該結(jié)果僅有提示意義，其準(zhǔn)確性需要進一步研究證實；（2）未考慮基于中醫(yī)證型對患者進行分組，未來需要更多研究進一步探索有效的最佳獲益人群（證型、疾病嚴(yán)重程度等）。

4 注冊信息

本項臨床試驗已在Clinical Trials.gov 注冊，注冊號為NCT03134443。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突