張慧儉,劉世舉

河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046

潰瘍性結(jié)腸炎是臨床常見的炎癥性腸病,以腸黏膜連續(xù)、彌漫性炎癥改變?yōu)橹?患者多表現(xiàn)為反復(fù)腹瀉、黏液膿血便、腹痛、里急后重等,甚至有關(guān)節(jié)、黏膜、皮膚等其他系統(tǒng)受累的表現(xiàn),嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1-2]。當(dāng)前,潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機制仍未明確,可能受免疫系統(tǒng)、精神心理、炎癥感染、遺傳等因素影響。西藥治療該病以氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物為主,雖然能在短時間內(nèi)控制臨床癥狀,但需長期維持治療,不良反應(yīng)多,停藥后易復(fù)發(fā),導(dǎo)致患者治療依從性差[3]。中醫(yī)并無關(guān)于潰瘍性結(jié)腸炎的病名,多依據(jù)疾病臨床癥狀將其歸于“痢疾”“泄瀉”等范疇,主要病因是外邪入侵、飲食不節(jié)、情志不遂及脾胃虛弱。本病病位在腸,濕、熱、瘀、毒與本病關(guān)系密切。濕熱蘊腸,日久則化為毒,熱毒互結(jié),搏于腸道,使血敗肉腐而成膿[4]。因此,中醫(yī)治療該病以清熱利濕、涼血止血為治則。消潰湯是河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院協(xié)定灌腸處方,已應(yīng)用于臨床10余年,具有較好的臨床療效,灌腸后局部用藥,藥效能直達(dá)病所,能修復(fù)潰瘍結(jié)腸黏膜,緩解臨床癥狀。筆者采用消潰湯加減方灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎取得顯著療效,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院2021年1月至2022年6月收治的60例潰瘍性結(jié)腸炎患者,按照隨機數(shù)字表法平均分為對照組和觀察組。對照組男16例,女14例;年齡45～73(59.82±3.10)歲;病程6個月～5(2.68±0.43)年。觀察組男14例,女16例;年齡45～74(60.12±3.18)歲;病程6個月～6(2.71±0.45)年。兩組患者基線資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例納入、排除、剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn)所有患者符合以下條件:(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[5]?；颊叱掷m(xù)或反復(fù)腹瀉,黏液膿血便,伴或不伴腹痛,里急后重;經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)左下腹壓痛或全腹壓痛,伴腸鳴音活躍;肛門括約肌緊張;另經(jīng)肛門電子鏡、鋇劑灌腸等檢查確診。(2)中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn):參照文獻(xiàn)[6],符合大腸濕熱證。主癥:腹瀉,便下黏液膿血,腹痛,里急后重;次癥:肛門灼熱,腹痛,小便短赤,口干,口苦;舌質(zhì)紅,舌苔黃膩,脈滑。兩項主癥+兩項次癥+舌脈即可確診。(3)病位包括直腸。(4)不限性別。(5)患者對本試驗具體流程知情,并簽署同意書。

1.2.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)(1)伴腸梗阻、腸穿孔、腸道狹窄、中毒性巨結(jié)腸等其他腸道疾病者;(2)伴心臟器質(zhì)性疾病及腦血管疾病;(3)伴惡性腫瘤、造血障礙、免疫缺陷性疾病者;(4)有藥物過敏、智力障礙或精神異常者;(5)處于妊娠或哺乳期患者。

1.2.3 病例剔除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)(1)出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng);(2)治療依從性差,中途終止治療退出者;(3)未按照研究方案規(guī)定接受治療者。剔除病例后,根據(jù)入選病例標(biāo)準(zhǔn)重新納入病例,保證病例 11 配對。

1.3 治療方法兩組患者治療期間均注意清淡飲食,忌辛辣,并戒煙忌酒。

1.3.1 對照組空腹服用美沙拉嗪緩釋片(莎爾福,國藥準(zhǔn)字H20171358),每次1.0 g,每天3次,連續(xù)用藥4周。

1.3.2 觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予消潰湯加減方灌腸,基本方:白頭翁20 g,石榴皮15 g,白及20 g,五倍子15 g,白蒺藜10 g,黃連15 g,苦參15 g。以上藥物由河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院中藥中心提供并統(tǒng)一進(jìn)行煎煮,每劑煎煮100 mL,每次 50 mL,每日分別于早、晚900保留灌腸?；颊哂盟幥芭趴沾蟊?加溫藥液為38～40 ℃,倒入灌腸袋內(nèi)?；颊呷⌒叵ヅP位,適當(dāng)抬高臀部30 cm,橡膠導(dǎo)管涂抹石蠟油后,緩慢、輕柔置入肛門5～8 cm,滴入藥液,速度為每分鐘40～50滴,先用左側(cè)臥位保持,再轉(zhuǎn)為右側(cè)位,藥液停留時間為2 h。連續(xù)用藥4周。

1.4 觀察指標(biāo)(1)兩組治療前后的疾病活動度:采用疾病活動指數(shù)[7],包括腹瀉、便血、黏膜表現(xiàn)及醫(yī)師評估病情4個方面,每個方面按正常、輕微、中度及重度計0～3分,分值越高,疾病表現(xiàn)越嚴(yán)重。(2)兩組治療前后的黏膜病理形態(tài):內(nèi)鏡下觀察黏膜病變形態(tài),包括腸黏膜充血、水腫、潰瘍、炎性物質(zhì)滲出4種病理狀態(tài),按嚴(yán)重程度計1～4分,分值越高,黏膜病理形態(tài)越明顯[8]。(3)兩組治療前后血清炎癥因子水平:兩組患者于治療前、治療結(jié)束采集靜脈血3 mL,離心處理時間為10 min,3 000 r·min-1,將離心后上層血清樣本保存待檢。用酶聯(lián)免疫法測定白細(xì)胞介素(interleukin,IL)相關(guān)因子:包括 IL-17、IL-6、IL-10及轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)水平,所有試劑盒由武漢伊萊瑞特生物科技有限公司生產(chǎn)。(4)兩組治療前后的中醫(yī)證候評分:按照相關(guān)文獻(xiàn)指南記錄標(biāo)準(zhǔn)[9]進(jìn)行評價,包括腹瀉、黏液膿血便、腹痛、里急后重4個癥狀,其標(biāo)準(zhǔn)程度計0分(無)、2分(輕微)、4分(中度)及6分(重度),分值隨中醫(yī)癥狀程度的加重而增加。(5)兩組治療前后的腸黏膜屏障功能:采集兩組患者治療前后空腹外周靜脈血 3 mL,采集后的血清樣本于2 h內(nèi)送檢,先給予 10 min 的離心處理,離心速度為3 000 r·min-1,離心半徑12 cm,留取上層血清冷藏待用。以酶聯(lián)免疫法檢測血清二胺氧化酶;分光光度計檢測D-乳酸水平;以恒溫酶標(biāo)儀對內(nèi)毒素水平進(jìn)行檢測;相關(guān)檢測過程嚴(yán)格按照說明書操作。(6)兩組治療期間的安全性指標(biāo):觀察患者治療期間的呼吸、體溫、胃腸道反應(yīng)等情況,記錄不良反應(yīng)。

1.5 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》判定臨床療效。臨床治愈:患者相關(guān)癥狀、體征均消失,內(nèi)鏡下觀察黏膜病變形態(tài)均恢復(fù)正常;顯效:患者相關(guān)癥狀、體征均改善,鏡下黏膜病變分級降低2級;有效:患者相關(guān)癥狀、體征均好轉(zhuǎn),鏡下黏膜病變分級降低1級;無效:患者相關(guān)癥狀未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

有效率=(臨床治愈+顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較治療后,觀察組臨床療效明顯優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后疾病活動度比較治療后,兩組患者疾病活動度顯著降低,且觀察組顯著低于同期對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者治療前后疾病活動度比較 分)

2.3 兩組患者治療前后黏膜病理狀態(tài)評分比較治療后,兩組患者鏡下結(jié)腸黏膜狀態(tài)病理狀態(tài)評分顯著降低(P<0.05),觀察組鏡下結(jié)腸黏膜病理狀態(tài)評分顯著低于同期對照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后黏膜病理狀態(tài)評分比較 分)

2.4 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較治療后,兩組患者IL-17、IL-6水平顯著降低,IL-10、TGF-β水平顯著升高(P<0.05);觀察組患者IL-17、IL-6水平低于同期對照組,IL-10、TGF-β水平高于同期對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

2.5 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較治療后,兩組腹瀉、黏液膿血便、腹痛、里急后重相關(guān)評分均顯著降低(P<0.05),觀察組以上評分低于同期對照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較 分)

2.6 兩組患者治療前后腸黏膜屏障功能比較治療后,兩組腸黏膜屏障功能明顯改善(P<0.05),觀察組二胺氧化酶、D-乳酸、細(xì)菌內(nèi)毒素水平低于同期對照組(P<0.05),見表6。

表6 兩組患者治療前后腸黏膜屏障功能比較

2.7 兩組患者安全性評價兩組患者在治療期間血尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖均無異常改變,未出現(xiàn)呼吸、體溫、胃腸道反應(yīng)等異常情況,所有患者均順利完成治療,無脫落病例。

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎是臨床常見的炎癥性腸病,病位處于結(jié)腸的黏膜層,并累及直腸及遠(yuǎn)端結(jié)腸,當(dāng)疾病進(jìn)展至晚期,結(jié)腸組織不斷增殖,使腸壁厚度增加,腸管變窄[10]。因本病呈慢性進(jìn)展,病情反復(fù),遷延難愈,甚至部分患者因急性暴發(fā)而死亡[11]。有研究表明,潰瘍性結(jié)腸炎是結(jié)腸腫瘤的前期病變,故需要探索合理、有效的治療方法[12]。目前,本病缺乏根治性方法,其治療目的是控制疾病急性發(fā)作,促進(jìn)腸道黏膜潰瘍愈合,減少疾病反復(fù)發(fā)作[13]。西醫(yī)治療潰瘍性結(jié)腸炎時,以綜合療法為主,即休息、飲水,服用抗生素、氨基水楊酸類藥物等。盡管西醫(yī)治療能控制臨床癥狀,治療初期緩解率高,但長期應(yīng)用可能會加重感染,且停藥后復(fù)發(fā)率高,長期應(yīng)用不良反應(yīng)較多[14]。

中醫(yī)根據(jù)潰瘍性結(jié)腸炎的臨床癥狀,將其歸屬為“痢疾”“泄瀉”等范疇,其病因病機復(fù)雜。《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載:“胃寒,腸熱……則泄?！庇衷?“暴注下迫,皆屬熱?！惫手赋鰸瘛?、寒等外邪入侵均會導(dǎo)致泄瀉。另外,飲食不節(jié)、臟腑虛弱,易會引起泄瀉。大腸濕熱證是潰瘍性結(jié)腸炎的主要證型,病因以脾胃虛弱為本,兼有外邪侵入、飲食不節(jié)、情志不暢等因素會影響機體氣機升降,加之胃腸積滯,而使脾胃不和、運化失常,使水濕停聚,日久則水濕化熱,熱毒迂腐成膿,進(jìn)而使患者出現(xiàn)腹瀉、黏液膿血便等癥狀[15]。因潰瘍性結(jié)腸炎病理基礎(chǔ)為脾虛失健,濕熱內(nèi)蘊、飲食不節(jié)則為誘發(fā)因素,因此,在治療該病時,建議清熱利濕,在最大程度上促進(jìn)潰瘍愈合[16]。

消潰湯中白頭翁為君藥,性味苦寒,歸大腸經(jīng),有清熱燥濕、涼血止瀉的功效,可清腸熱。石榴皮、五倍子為臣藥,其中石榴皮有澀腸止瀉、止血之效;五倍子為收澀藥,有斂肺降火、澀腸止瀉、止血、收濕斂瘡之效;兩者配合白頭翁,共奏清熱利濕、澀腸止瀉之功。黃連、苦參、白及共為佐藥,其中黃連歸大腸經(jīng),性苦、寒,有清熱除濕、瀉火解毒之效;苦參屬于一種清熱藥,有清熱燥濕、利尿止血、止瀉之效;白及有收斂止血、澀腸、消腫、生肌之效。白蒺藜性苦、辛,有活血化瘀、平肝解郁、柔腸止痛之效。故將其用于本方,可清熱而不傷正,澀腸而不留邪,針對泄瀉病機有顯著效果。本研究發(fā)現(xiàn),觀察組治療后臨床療效(96.67%)明顯優(yōu)于對照組(73.33%),治療后腹瀉、便血、黏膜表現(xiàn)及醫(yī)師評估病情、腹瀉、黏液膿血便、腹痛、里急后重程度以及腸黏膜充血、水腫、潰瘍、炎性物質(zhì)滲出程度低于對照組(P<0.05)。以上說明應(yīng)用消潰湯加減方灌腸治療本病,可提高疾病治療效果。究其原因是該方清熱祛濕、收斂固澀、止瀉止血,從而能減輕患者腹瀉、便血等癥狀,改善腸黏膜病理狀態(tài),促進(jìn)疾病恢復(fù)[17]。中藥灌腸屬于外治療法,其操作簡單,作用迅速,藥效直達(dá)發(fā)病部位,可促進(jìn)腸道黏膜對藥物的吸收度,生物利用度高,藥物吸收快,直接作用病變腸道,能最大程度地發(fā)揮藥效,提高疾病治療效果[18-19]。

腸黏膜屏障破壞,通透性升高,外界致病菌侵入及腸道菌群代謝物轉(zhuǎn)移至腸黏膜上皮,從而導(dǎo)致腸道黏膜局部潰瘍[20]。二胺氧化酶主要分布在小腸黏膜及纖毛上皮細(xì)胞,當(dāng)腸道黏膜損壞,或纖毛上皮細(xì)胞受損,會釋放大量二胺氧化酶,使其水平升高。D-乳酸是腸道細(xì)菌的代謝產(chǎn)物,當(dāng)腸道菌群失衡,腸道細(xì)菌數(shù)量增加,腸黏膜屏障受損,會使D-乳酸水平升高,并迅速入血[21]。腸道是機體內(nèi)最大的細(xì)菌內(nèi)毒素庫,若屏障功能受損,細(xì)菌內(nèi)毒素透過屏障并入血,則水平升高[22]。本研究發(fā)現(xiàn),觀察組治療后二胺氧化酶、D-乳酸、細(xì)菌內(nèi)毒素水平低于對照組(P<0.05)。以上說明消潰湯加減方灌腸治療能修復(fù)腸黏膜屏障功能。究其原因是灌腸療法直接作用結(jié)腸黏膜,修復(fù)受損黏膜,降低腸道屏障通透性,改善腸黏膜屏障功能;同時,全方清熱除濕、解毒涼血、止瀉澀腸,攻而不峻,邪出正不衰,故能改善腸道屏障功能。

炎癥是潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)生的主要原因,其中 IL-6 為促炎癥細(xì)胞因子,通過STAT3信號通路調(diào)控細(xì)胞增殖及凋亡,參與到機體炎癥過程;同時通過該信號通路抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移。IL-17是一種促炎因子,其水平與機體炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。IL-10是一種抑炎因子。通常機體促炎因子與抑炎因子保持動態(tài)平衡的狀態(tài),大量促炎因子釋放,抑炎因子減少,兩者平衡被破壞,表現(xiàn)為機體炎癥反應(yīng)[23]。TGF-β是輔助性T細(xì)胞分泌的主要細(xì)胞因子,可促進(jìn)Th17細(xì)胞分化,參與自身免疫機制調(diào)節(jié)、免疫反應(yīng)調(diào)控等過程。TGF-β可產(chǎn)生廣泛的非特異性抑炎作用[24]。本研究發(fā)現(xiàn),與對照組比較,觀察組治療后IL-17、IL-6水平低于同期對照組,IL-10、TGF-β水平高于同期對照組(P<0.05),且兩組治療期間未發(fā)生明顯不良反應(yīng),安全性高。說明消潰湯加減方通過STAT3調(diào)控信號通路,降低 IL-6、IL-17水平,升高IL-10、TGF-β水平,維持體內(nèi)免疫平衡,進(jìn)而能減輕腸道炎癥反應(yīng),促進(jìn)疾病康復(fù)。白頭翁含有三萜皂苷、黃酮類等化學(xué)成分,具有廣泛的抗菌、抑炎、抑制病毒、提高機體免疫功能的作用[25]。黃連含有生物堿、有機酸、黃酮、甾體等多種成分,有抗炎、解熱的功效[26]。五倍子含有多種微量元素,且有礦物質(zhì)、沒食子酸等活性成分,有抗菌、抗氧化等作用,并能促進(jìn)黏膜、潰瘍區(qū)蛋白質(zhì)的凝固,促進(jìn)腸道收斂[27]。

綜上所述,消潰湯加減方灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎療效顯著,通過調(diào)控STAT3信號通路,降低 IL-6、IL-17水平,升高IL-10、TGF-β水平,維持體內(nèi)免疫平衡,能減輕結(jié)腸黏膜損傷程度,改善腸道黏膜屏障功能。