劉翠華, 劉紀寧, 盛 潔, 喻 洪, 朱倫剛

甘油三酯(triglyceride,TG)水平升高是急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)主要病因之一,由TG增高導致的AP稱為高甘油三酯血癥性急性胰腺炎(hypertriglyceridemic acute pancreatitis,HTG-AP),占AP患者的2%～4%[1]。HTG-AP誘因隱匿,淀粉酶水平升高不明顯,早期診斷困難,且更容易發(fā)生器官功能衰竭,復發(fā)率高[2]。早期識別HTG-AP并準確進行病情評估,對患者預后具有重要意義。目前對HTG-AP病情嚴重程度的評估方法包括改良Marshall評分、Ranson評分、急性生理學與慢性健康狀況評價系統(tǒng)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation scoring system Ⅱ,APACHE Ⅱ)評分等,但均忽略了對胃腸功能障礙的評估,而胃腸功能障礙往往會加劇全身炎癥反應和多器官功能衰竭,造成不良臨床結(jié)局[3]。2012年歐洲重癥監(jiān)護醫(yī)學會(European Society of Intensive Care Medicine,ESICM)提出將急性胃腸損傷(acute gastrointestinal injury,AGI)評分應用于重癥監(jiān)護病房患者[4]。目前,AGI評分已被多項臨床研究證實可評估膿毒癥、危重癥患者的病情嚴重程度和預測不良臨床結(jié)局[5-6],但在HTG-AP患者中的應用較少。研究顯示AP患者常出現(xiàn)血清C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)水平升高以及白蛋白(albumin,Alb)水平降低,且與預后密切相關[7]。高敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)基于免疫比濁敏化技術檢測,可反映早期炎癥反應程度,較CRP更為靈敏[8]。hs-CRP/Alb比值在臨床上已用于預測重癥患者的預后,且表現(xiàn)出較高的預測效能[9],然而hs-CRP/Alb比值在HTG-AP患者中的應用價值尚不清楚。本研究旨在探討AGI、TG評分聯(lián)合hs-CRP/Alb比值在HTG-AP患者病情評估以及出院3個月內(nèi)病情復發(fā)和死亡的預測價值。

1 對象與方法

1.1研究對象 招募2019年6月至2022年6月我院收治的89例HTG-AP患者,其中男57例,女32例;年齡32～49(39.15±5.02)歲。納入標準:(1)符合HTG-AP診斷標準[10];(2)年齡>18歲;(3)入組前未接受連續(xù)性腎替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)或者肝素、胰島素治療。排除標準:(1)合并胃腸道腫瘤、炎癥性腸病;(2)有腹部手術史;(3)發(fā)病后超過72 h入院;(4)合并慢性胰腺炎或胰腺惡性腫瘤;(5)妊娠;(6)臨床資料不完整。研究獲本院倫理委員會批準(批號:S-18021),研究對象均簽署知情同意書。

1.2HTG-AP診斷標準[10]符合以下任意2項可診斷AP:(1)急性、突發(fā)、持續(xù)、劇烈的上腹部疼痛,可向背部放射;(2)血清淀粉酶或脂肪酶水平增高超過正常上限的3倍;(3)腹部CT可見典型AP影像學改變(胰腺水腫或胰周滲出積液)。HTG-AP診斷標準:(1)血清TG水平≥11.3 mmol/L,或血清TG水平在5.65～11.3 mmol/L之間,且血清呈乳糜狀;(2)符合上述AP診斷標準中的(1)和(2)并排除膽道疾病、酒精、創(chuàng)傷、腫瘤等引起的其他類型AP即可診斷HTG-AP。HTG-AP嚴重程度分級:(1)輕度,即無器官功能衰竭,無并發(fā)癥;(2)中重度,即伴一過性(≤48 h)器官功能衰竭,或伴局部或全身并發(fā)癥;(3)嚴重,即伴持續(xù)性(>48 h)器官功能衰竭。據(jù)此,本研究輕度急性胰腺炎(mild acute pancreatitis,MAP)32例(MAP組),中重度急性胰腺炎(moderate to severe acute pancreatitis,MSAP)38例(MSAP組)和嚴重急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)19例(SAP組)。

1.3AGI評分 患者于入院第1周內(nèi)參考2012年ESICM提出的AGI評分標準[10],每日進行AGI評分,以最低的AGI評分為最終AGI評分。AGI評分內(nèi)容包括食物不耐受、腸道運動功能減弱、消化道出血、腹內(nèi)壓(intra-abdominal pressure,IAP)增高程度等,共劃分4個等級:0級,胃腸功能正常;1級,存在胃腸功能風險,即惡心、嘔吐、腸鳴音減少或消失;2級,胃腸功能紊亂,即胃輕癱伴胃液潴留或反流、腹瀉、IAP增高12～15 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、胃內(nèi)容物或糞便中可見出血、喂養(yǎng)不耐受;3級,腸功能衰竭,即胃內(nèi)大量潴留、持續(xù)腸道麻痹、腸道擴張、IAP增高15～20 mmHg、喂養(yǎng)不耐受加重;4級,嚴重胃腸功能衰竭,即腸道缺血壞死、胃腸道出血伴或不伴失血性休克、Ogilvies綜合征、腹腔間隔室綜合征。IAP采用經(jīng)膀胱方法進行測量,0～4級分別賦值0～4分。以上評分由我院消化內(nèi)科2名主治醫(yī)師進行,取兩者測評的平均值。

1.4實驗室檢測 患者于入院次日早晨抽取空腹靜脈血3 ml,室溫下靜置30 min,待血液凝固后取上層液離心(1 000×g,10 min),取上清液。采用Cobas8000全自動生化分析儀(德國Roche)檢測血清Alb、TG、總膽固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、淀粉酶水平。應用Varioskan LUX多功能酶標儀(美國賽默飛公司)及其配套試劑盒通過免疫比濁法檢測血清hs-CRP水平。應用StatStrip?血糖儀(美國諾瓦生物醫(yī)學公司)檢測隨機血糖。

1.5一般臨床資料收集 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集研究對象年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史、基礎疾病(糖尿病、高血壓等)、入住ICU 24 h內(nèi)APACHE Ⅱ評分[11]。

1.6隨訪 所有HTG-AP患者出院后服用非諾貝特類降血脂藥物,囑其低脂飲食,進行適當運動鍛煉。通過門診復查和電話方式進行隨訪,觀察患者出院3個月內(nèi)的疾病復發(fā)情況。復發(fā)定義為再次出現(xiàn)HTG-AP癥狀并經(jīng)實驗室和影像檢查確診。

2 結(jié)果

2.1三組一般資料比較 三組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史,以及糖尿病、高血壓病合并情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組一般資料比較

2.2三組AGI評分、hs-CRP、Alb及hs-CRP/Alb比值水平比較 三組AGI評分、hs-CRP、Alb、hs-CRP/Alb比值水平比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。SAP組AGI評分、hs-CRP、hs-CRP/Alb比值水平顯著高于MSAP組和MAP組(P<0.05),Alb水平顯著低于MSAP組和MAP組(P<0.05)。MSAP組AGI評分、hs-CRP、hs-CRP/Alb比值水平顯著高于MAP組(P<0.05),Alb水平顯著低于MAP組(P<0.05)。見表2。

表2 三組AGI評分、hs-CRP、Alb及hs-CRP/Alb比值水平比較

2.3HTG-AP病情復發(fā)的影響因素分析結(jié)果 89例HTG-AP患者在住院期間無死亡發(fā)生,隨訪過程中失訪5例,余84例中復發(fā)29例,未復發(fā)55例。復發(fā)組AGI評分、APACHE Ⅱ評分、TG、hs-CRP、hs-CRP/Alb比值水平高于未復發(fā)組,Alb水平低于未復發(fā)組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。進一步建立以上述有統(tǒng)計學意義的指標為自變量,以復發(fā)情況(0=未復發(fā),1=復發(fā))為因變量的多因素Cox回歸模型。結(jié)果顯示,較高水平的AGI評分、TG、hs-CRP/Alb比值是HTG-AP患者病情復發(fā)的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表3 復發(fā)組與未復發(fā)組臨床指標比較

表4 影響HTG-AP患者復發(fā)的多因素Cox回歸分析結(jié)果

2.4TG、AGI評分、hs-CRP/Alb比值預測HTG-AP患者病情復發(fā)的效能分析結(jié)果 ROC曲線分析結(jié)果顯示,TG、AGI評分、hs-CRP/Alb比值均具有預測HTG-AP患者病情復發(fā)的應用價值(P<0.05),且三者聯(lián)合可進一步提高預測效能[AUC(95%CI)=0.965(0.916～1.000),P<0.05]。見表5,圖1。

圖1 TG、AGI評分、hs-CRP/Alb比值預測HTG-AP患者病情復發(fā)的ROC曲線圖

表5 TG、AGI評分、hs-CRP/Alb比值預測HTG-AP患者病情復發(fā)的ROC曲線分析結(jié)果

3 討論

3.1高甘油三酯血癥是復發(fā)性AP最常見的病因,HTG-AP發(fā)病機制復雜,目前認為,胰脂肪酶水解過量的TG會導致游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)積累,FFA損傷胰腺腺泡細胞和毛細血管,致使腺體缺血,從而進一步誘發(fā)酸性環(huán)境而增強FFA毒性[12]。HTG-AP的臨床特征與其他AP相似,但也存在不同之處,表現(xiàn)為TG水平顯著升高,淀粉酶升高但不明顯,多合并糖尿病、肥胖等代謝性疾病。HTG-AP好發(fā)于年輕群體,誘因隱匿,早期不易發(fā)現(xiàn),導致病情延誤,“重癥化”傾向明顯,且復發(fā)率高[13]。

3.2胃腸道功能障礙是AP常見的并發(fā)癥之一,AP患者尤其是重癥AP患者多伴腸屏障功能障礙和急性胃腸道損傷[14-15]。有研究顯示48.4%的AP患者出現(xiàn)胃腸功能衰竭,嚴重影響患者預后[16]。患者胃腸道功能障礙程度與其病死風險呈正相關[17]。本研究結(jié)果顯示,AGI評分與HTG-AP病情嚴重程度和復發(fā)情況也存在密切關系,SAP組AGI評分顯著高于MSAP組和MAP組,AGI評分≥2分的HTG-AP患者在出院3個月內(nèi)發(fā)生復發(fā)的風險顯著增高。有研究認為,AP胰酶異?；罨梢鹁植亢腿硌装Y反應,從而釋放大量炎性細胞因子破壞腸道穩(wěn)態(tài)和腸道黏膜屏障功能,導致腸道菌群紊亂,益生菌大量消耗,進一步加重胰腺損傷,促使AP進展[18]。腸上皮細胞中過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator-activated receptor-α,PPARα)激活可抑制腸道上皮分泌TG,減輕高脂血癥[19]。推測當腸道功能損傷時PPARα活性降低,導致TG水平增高,而高TG可導致胰腺毛細血管床內(nèi)積留大量FFA和乳糜顆粒,引起胰腺微循環(huán)障礙,導致HTG-AP發(fā)病。由此可見,腸道功能障礙可能參與了HTG-AP發(fā)病過程,通過食物不耐受、腸道運動功能減弱、消化道出血、IAP增高等胃腸道損傷等臨床癥狀進行評估可有效反映HTG-AP病情進展和復發(fā)情況。但是,AGI評分存在操作復雜、主觀性強的弊端,部分患者癥狀隱匿,易導致評估結(jié)果存在偏倚,因此需要結(jié)合一種更為簡單、快速和客觀的評價方法來評估疾病嚴重程度。

3.3FFA可引起炎性遞質(zhì)釋放,誘導炎癥反應“爆發(fā)”,破壞細胞膜受體活性和細胞器結(jié)構,導致胰腺細胞損傷[2]。CRP作為一種急性時相反應蛋白,在炎癥反應下其外周血濃度顯著升高。有研究顯示,AP患者血清CRP水平明顯增高,且HTG-AP患者血清CRP水平顯著高于非HTG-AP患者[20]。SAP患者血清CRP水平較MAP患者明顯增高[21],提示CRP可用于鑒別AP的嚴重程度。炎癥反應影響葡萄糖和脂質(zhì)代謝,導致Alb降解,加之蛋白攝入量減少,在炎癥刺激下肝臟合成Alb能力減弱,血管通透性增高,Alb可滲入組織間隙,AP患者血清Alb水平因此偏低。研究顯示,低Alb水平是發(fā)生SAP以及持續(xù)器官功能衰竭的危險因素[22-23]。本研究結(jié)果也顯示,HTG-AP患者血清hs-CRP和Alb水平與疾病嚴重程度存在關聯(lián)性,且較高的hs-CRP/Alb比值是HTG-AP患者病情復發(fā)的獨立危險因素。在本研究中,hs-CRP、Alb未能在多因素Cox回歸分析中顯示出統(tǒng)計學意義。筆者認為,hs-CRP/Alb比值可綜合反映炎癥反應和營養(yǎng)缺乏程度,較單獨指標更能全面反映HTG-AP病情嚴重程度和疾病進展。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示,TG、AGI評分、hs-CRP/Alb比值均可有效預測HTG-AP患者病情復發(fā),且三指標聯(lián)合預測效能顯著提高,靈敏度和特異度均達95%以上,這對臨床治療策略調(diào)整更具有指導意義。

綜上所述,HTG-AP患者TG、AGI評分和hs-CRP/Alb比值增高,且與疾病嚴重程度具有關聯(lián)性,將三者聯(lián)合可應用于HTG-AP患者病情復發(fā)預測,這對于疾病的治療方案調(diào)整有重要的指導價值。但本研究樣本例數(shù)較少,所得結(jié)果尚需進一步通過多中心、大樣本的研究加以驗證。