嚴(yán) 慧, 王蘭英, 吳小磊, 洪 源, 彭建霞

肺炎支原體肺炎是臨床兒科較為常見的呼吸系統(tǒng)疾病,好發(fā)于3～12歲兒童,以秋冬季發(fā)病率較高[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示,肺炎支原體肺炎約占所有兒童社區(qū)獲得性肺炎疾病的30%[2]。目前,臨床上通常采用阿奇霉素序貫療法作為兒童重癥肺炎支原體肺炎的主要治療方法,但是部分患者治療效果不佳。《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(2015年版)》[3]建議,針對兒童重癥肺炎支原體肺炎可采取多種藥物聯(lián)合治療。髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)、Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR 4)以及核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)在炎性反應(yīng)的過程中發(fā)揮重要作用。其中MyD88在Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)中作為關(guān)鍵分子參與疾病的進(jìn)展[4]。潑尼松通過對細(xì)胞因子的顯著抑制作用,改善患者臨床癥狀。本研究旨在探討潑尼松聯(lián)合阿奇霉素序貫療法治療兒童重癥肺炎支原體肺炎的療效及對血清TLR4/MyD88/NF-κB信號通路相關(guān)蛋白和下游炎性因子水平的影響,為優(yōu)化兒童重癥肺炎支原體肺炎的臨床治療方案提供參考。

1 對象與方法

1.1研究對象 招募2019年1月至2022年6月唐山市婦幼保健院收治的兒童重癥肺炎支原體肺炎患者120例,其中男性66例,女性54例,年齡3～12(5.25±1.02)歲,體重13.69～28.99(20.69±2.36)kg,身高98.59～135.69(118.75±5.69)cm,急性生理和慢性健康狀態(tài)評分Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)的平均得分為(138.37±12.15)分。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組(采用阿奇霉素治療,60例)和觀察組(采用潑尼松聯(lián)合阿奇霉素治療,60例)。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批號:20191215),患者監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

表1 兩組基線資料比較

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合兒童重癥肺炎支原體肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];(2)影像學(xué)檢查診斷明確;(3)無免疫系統(tǒng)疾病;(4)年齡<14歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)其他因素導(dǎo)致的兒童肺炎;(2)伴有其他呼吸道疾病的患者;(3)有嚴(yán)重合并癥或并發(fā)癥者;(4)糖皮質(zhì)激素使用超過3個月。

1.3治療方法 兩組患者入院后均給予吸氧、霧化祛痰、止咳平喘、退熱、營養(yǎng)心肌等綜合處理。對照組予阿奇霉素(山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20065405,0.25 g/支)治療,劑量5～10 mg/kg,溶入250 ml生理鹽水后靜脈滴注,滴注時間1 h以上,1次/d,連用4 d后停藥3 d。第2周復(fù)用阿奇霉素,療程14 d。觀察組在對照組治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉(國藥集團(tuán)容生制藥有限公司,批號:J1704001,40 mg/瓶),劑量1～2 mg/kg,靜脈滴入,2次/d,與阿奇霉素同時開始用藥,癥狀減輕后3～5 d酌情減量,連用7 d。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1 療效指標(biāo) 包括體溫恢復(fù)時間(體溫恢復(fù)至37.3 ℃以下的時間)、咳嗽緩解時間(咳嗽頻率降低80%以上的時間)、咳痰緩解時間(咽部的咳痰量降低80%以上的時間)、喘息緩解時間(喘息頻率降低80%以上的時間)、肺部啰音消失時間、住院時間。

1.4.2 臨床肺部感染評分(Clinical Pulmonary Infection Score,CIPS)[6]主要通過對患者的體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、氣道分泌物、氧合情況、胸部X射線、痰培養(yǎng)情況進(jìn)行評價,每項(xiàng)評分為2分,總計(jì)為12分。CIPS總分越高,提示患者的臨床肺部感染情況越嚴(yán)重。

1.4.3 TLR4/MyD88/NF-κB信號通路相關(guān)蛋白檢測 于治療前和治療4周后采集患者靜脈血4 ml,經(jīng)離心后收集血清,采用酶聯(lián)免疫法進(jìn)行TLR4、MyD88、NF-κB水平檢測,所用試劑盒購自上海酶聯(lián)免疫公司,檢測操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4.4 炎性因子檢測 于治療前和治療4周后采集患者靜脈血4 ml,經(jīng)離心后收集血清,采用酶聯(lián)免疫法檢測C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)水平,試劑盒購自上海酶聯(lián)免疫公司,檢測操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1兩組療效指標(biāo)比較 觀察組患者的體溫恢復(fù)時間、咳嗽緩解時間、咳痰緩解時間、喘息緩解時間、肺部啰音消失時間較對照組更快,住院時間更短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組療效指標(biāo)比較

2.2兩組CIPS項(xiàng)目評分比較 兩組治療前CIPS各項(xiàng)目評分及總分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組的體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、氣道分泌物、氧合情況、胸部X射線、痰培養(yǎng)項(xiàng)目評分以及CIPS總分均較治療前降低,且觀察組評分較對照組更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組CIPS項(xiàng)目評分比較分]

2.3兩組TLR4/MyD88/NF-κB信號通路相關(guān)蛋白水平比較 兩組治療前TLR4、MyD88、NF-κB水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組TLR4、MyD88、NF-κB水平均降低,且觀察組水平較對照組更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組TLR4/MyD88/NF-κB信號通路相關(guān)蛋白水平比較

2.4兩組炎性因子水平比較 治療前,兩組CRP、IL-6、PCT水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組CRP、IL-6、PCT水平均降低,且觀察組水平較對照組更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組炎性因子水平比較

3 討論

3.1肺炎支原體肺炎的主要病因是由肺炎支原體導(dǎo)致的終末氣道以及肺泡的炎性反應(yīng),臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱以及刺激性咳嗽,可合并多種黏液性或膿性痰液[7]。隨著病程的不斷發(fā)展,在呼吸道神經(jīng)氨酸受體的刺激作用下,大量炎性因子分泌,呼吸道黏膜受損,機(jī)體纖毛自潔能力受到顯著阻礙,黏性分泌物逐步增多,嚴(yán)重影響機(jī)體的氧合作用[8]。局部病灶部位產(chǎn)生的毒素以及炎性因子還會損傷肺泡Ⅱ型細(xì)胞,肺泡表面活性物質(zhì)的合成能力下降,嚴(yán)重影響患者的肺功能[9]。隨著氧合功能的下降,機(jī)體免疫細(xì)胞的新陳代謝能力下降,對于患者的預(yù)后具有負(fù)面影響[10]。對重癥肺炎患者的治療,通常采用阿奇霉素。但是隨著阿奇霉素的廣泛使用,臨床效果呈現(xiàn)下降趨勢,單獨(dú)采用阿奇霉素治療重癥肺炎的療效欠佳[11]。因此,臨床治療中常采用聯(lián)合藥物的方案進(jìn)行治療。

3.2本研究中觀察組采用潑尼松聯(lián)合阿奇霉素治療,CIPS結(jié)果顯示,療效優(yōu)于單獨(dú)使用阿奇霉素治療的對照組。分析原因認(rèn)為,潑尼松聯(lián)合阿奇霉素可對局部抗炎產(chǎn)生協(xié)同作用,可有效提升患者的治療效果。觀察組體溫恢復(fù)時間、咳嗽緩解時間、咳痰緩解時間、喘息緩解時間、肺部啰音消失時間均快于對照組,且住院時間更短。有研究顯示,潑尼松具有顯著的抗炎作用,可有效降低肺組織毛細(xì)血管的通透性,有利于局部水腫緩解,且可顯著提高呼吸功能[12]。呼吸功能的改善有利于局部組織炎性因子的代謝。既往研究指出,隨著患者病灶部位呼吸功能的恢復(fù),機(jī)體在呼吸道產(chǎn)生的分泌物向外排出的能力得到恢復(fù),這對于緩解病灶部位因炎性因子刺激造成的應(yīng)激反應(yīng)具有重要意義;而炎性反應(yīng)水平升高,機(jī)體免疫細(xì)胞的凋亡調(diào)控出現(xiàn)紊亂狀態(tài),造成機(jī)體免疫功能不全[13]。呼吸道黏膜的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞活性下降,造成局部炎性級聯(lián)反應(yīng)以及局部正常細(xì)胞凋亡[14],也是造成疾病進(jìn)展的重要原因。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后CRP、IL-6、PCT水平較對照組更低,提示潑尼松聯(lián)合阿奇霉素更能有效降低炎性反應(yīng)因子的表達(dá)及其對周圍組織的刺激性作用。

3.3TLR4主要是由凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白和半胱天冬酶-1合成[15-16],通過對富含亮氨酸的重復(fù)區(qū)域的信號進(jìn)行調(diào)控,進(jìn)而誘導(dǎo)caspase蛋白聚集和水解,同時也可通過caspase蛋白對白介素等炎性反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行調(diào)控,誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞對周邊組織浸潤。TLR4-MyD88信號通路參與了炎性反應(yīng)的發(fā)生,同時可對淋巴細(xì)胞的異常增殖進(jìn)行調(diào)控,影響機(jī)體的免疫功能[17]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),觀察組治療后TLR4、MyD88、NF-κB水平顯著降低,提示其可能是通過對caspase蛋白水解以及TLR4-MyD88的調(diào)控來發(fā)揮治療作用的[18-19]。李園園[20]采用甲潑尼龍聯(lián)合阿奇霉素序貫治療肺炎支原體肺炎患者,發(fā)現(xiàn)患者的炎性反應(yīng)水平顯著降低,呼吸功能改善。董漢權(quán)[21]通過甲潑尼龍聯(lián)合阿奇霉素序貫療法治療難治性支原體肺炎患者也取得了優(yōu)于單獨(dú)使用阿奇霉素治療的效果。

綜上所述,潑尼松聯(lián)合阿奇霉素序貫療法治療兒童重癥肺炎支原體肺炎的療效較單獨(dú)使用阿奇霉素更好,其可能是通過調(diào)控TLR4/MyD88/NF-κB信號通路及下游炎性因子水平表達(dá)發(fā)揮作用。