劉洪君, 董小鋒, 黃 維, 黃俊璋, 楊建榮

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球常見的癌癥[1],乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染是HCC的主要病因[2-3],但近年來HBV/HCV陰性的HCC患者數(shù)量也呈逐年遞增的趨勢[4-6]。目前,肝移植和手術(shù)切除仍然是HCC患者最有效的治療方式[7]。在選擇治療方式時,肝臟儲備功能評估對HCC患者的預(yù)后有重要的意義。肝臟Child-Pugh分級作為一種評分系統(tǒng),已被廣泛應(yīng)用于評價患者術(shù)前肝儲備功能。該評價系統(tǒng)納入了血清白蛋白(albumin,ALB)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、凝血功能、肝性腦病、腹水和一般生活能力評分作為評價指標,但其中的肝性腦病和一般生活能力評分具有一定主觀局限性[8-9]。因此,有學(xué)者基于僅包括TBIL和ALB的簡單模型,開發(fā)了一種客觀的肝功能指標,即白蛋白-膽紅素(albumin-bilirubin,ALBI)評分[10]。雖然ALBI評分分級在臨床的應(yīng)用取得了不錯的效果,但也存在一些不足,主要是ALBI 2級所包含的患者范圍較大,而ALBI 3級包含的患者范圍較窄。其后提出的改良白蛋白-膽紅素(modified albumin-bilirubin,mALBI)分級對ALBI 2級的患者進一步細分為mALBI 2a和mALBI 2b兩類。有研究認為mALBI分級可能比ALBI分級更適用于肝功能儲備的評估和分類[11],但目前該分級方法在國內(nèi)研究應(yīng)用較少。鑒此,本研究旨在評估初次根治性切除術(shù)后非乙肝相關(guān)性HCC患者的mALBI分級與預(yù)后的關(guān)聯(lián)性,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2013年3月至2022年3月于廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院接受根治性肝切除術(shù)的130例非乙肝相關(guān)性HCC患者的臨床資料。納入標準:(1)接受根治性肝切除,經(jīng)術(shù)后病理證實為HCC,且切緣為陰性;(2)血清乙型肝炎表面抗原陰性;(3)術(shù)前未行任何新輔助放化療、經(jīng)動脈介入化療栓塞、射頻消融、靶向或者免疫治療等;(4)術(shù)前Child-Pugh分級為A級或B級;(5)術(shù)前放射影像學(xué)及探查檢查均證實腫瘤單發(fā),未見腫瘤肝內(nèi)播散,亦未見肺、骨、遠隔臟器及淋巴轉(zhuǎn)移。排除標準:(1)隨訪不到1個月或圍術(shù)期內(nèi)死亡;(2)合并膽道梗阻;(3)臨床病理資料殘缺或失訪者。

1.2資料收集 收集研究對象的臨床資料,包括:(1)人口學(xué)信息:年齡、性別。(2)術(shù)前1周實驗室檢查結(jié)果:甲胎蛋白(alfa-fetoprotein,AFP)、TBIL、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、ALB、血小板(platelet,PLT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamyl transpeptidase,GGT)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)。其中AFP、TBIL、AST、AST、GGT和ALB采用羅氏Cobas c501進行檢測;PLT采用XN-9000 Sysmex進行檢測;PT采用STA-R Max凝血分析儀-E進行檢測。(3)術(shù)后病理結(jié)果:腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)情況。(4)肝硬化情況:以術(shù)前影像檢查、術(shù)中所見以及術(shù)后病理進行評判。(5)疾病分期:巴塞羅那肝癌分期(Barcelona clinic liver cancer stage,BCLC)[12]、肝功能Child-Pugh分期[13]。

1.3mALBI評分方法[11]mALBI=[log10TBIL(μmol/L)×0.66]-ALB×0.085 2,根據(jù)評分結(jié)果劃分為4個等級:1級,mALBI≤-2.65分;2a級,-2.65分-1.33分。

1.4隨訪 通過門診檢查和電話方式進行隨訪,隨訪截至2022年3月,主要觀察患者的生存情況?？偵嫫?overall survival,OS)指自根治性肝切除術(shù)后至患者死亡或隨訪終止的時間。

2 結(jié)果

2.1mALBI分級與非乙肝相關(guān)性HCC患者臨床病理特征的關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果 根據(jù)mALBI評分結(jié)果,本研究130例非乙肝相關(guān)性HCC患者中,mALBI 1級48例(36.92%),mALBI 2a級39例(30.00%),mALBI 2b級43例(33.08%),mALBI 3級0例(0.00%)。分析結(jié)果顯示,三組Child-Pugh分期、AST、TBIL、ALB和PT比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 mALBI分級與非乙肝相關(guān)性HCC患者臨床病理特征的關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果

2.2mALBI分級與患者生存預(yù)后的關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果 mALBI 1級患者的中位隨訪時間為27個月,隨訪期間死亡4例(8.33%);mALBI 2a級患者的中位隨訪時間為27個月,隨訪期間死亡5例(12.82%);mALBI 2b級患者的中位隨訪時間為25個月,隨訪期間死亡13例(30.23%)。mALBI 1級患者的生存預(yù)后顯著優(yōu)于mALBI 2a級和mALBI 2b級患者(log-rank檢驗:χ2=13.560,P=0.005)。見圖1。

圖1 mALBI 1級、mALBI 2a級和mALBI 2b級非乙肝相關(guān)性HCC患者的生存曲線圖

2.3影響非乙肝相關(guān)性HCC患者生存預(yù)后的Cox回歸分析結(jié)果 Cox回歸分析結(jié)果顯示,腫瘤直徑≥5 cm、MVI,以及較高的mALBI評分是影響非乙肝相關(guān)性HCC患者生存預(yù)后的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響非乙肝相關(guān)性HCC患者生存預(yù)后的Cox回歸分析結(jié)果

3 討論

3.1術(shù)前肝臟儲備功能是HCC患者預(yù)后的重要影響因素,臨床以往常使用Child-Pugh分級系統(tǒng)進行肝功能評估[14],與Child-Pugh分級相比,ALBI評分僅使用兩種客觀的血清學(xué)標志物,越來越多的臨床研究表明ALBI評分與肝切除術(shù)、射頻消融、經(jīng)動脈化療栓塞、放療等預(yù)后療效存在關(guān)聯(lián)性[15]。在ALBI分級基礎(chǔ)上提出的mALBI分級具有更優(yōu)的評估能力,且在臨床決策中的可信度較高,能夠更好地反映患者當(dāng)前的肝功能情況[16]。

3.2HBV感染是HCC的主要病因之一,隨著醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展,HBV感染者的病情進展得到了較好的控制,感染率也較以往下降。有研究表明抗病毒治療能有效改善乙肝相關(guān)性HCC患者的預(yù)后[17]。在此背景下,非乙肝相關(guān)性HCC的發(fā)病率逐年上升[3],其預(yù)后評估也應(yīng)引起學(xué)者們的關(guān)注。本研究結(jié)果顯示,mALBI 1級患者的生存預(yù)后顯著優(yōu)于mALBI 2a級、mALBI 2b級患者,提示mALBI可有效對非乙肝相關(guān)性HCC患者進行分層,有利于臨床醫(yī)師對患者預(yù)后進行評估以調(diào)整治療策略。Tsai等[18]的研究結(jié)果也表明ALBI評分在評估HCC患者生存預(yù)后方面優(yōu)于Child-Pugh評分,分析原因可能是同一Child-Pugh分級的患者被更細化地分到了不同ALBI分級中,能更準確預(yù)測患者預(yù)后情況。在本研究中,大多數(shù)HCC患者(122/130,93.85%)為Child-Pugh A級,而Child-Pugh A級的患者經(jīng)mALBI分級后,會進一步被分為mALBI 1級(n=48)、mALBI 2a級(n=39)和mALBI 2b級(n=35),這使得臨床醫(yī)師對患者肝功能的評估更加準確。

3.3本研究結(jié)果提示,除了mALBI評分,腫瘤直徑≥5 cm、MVI也是影響HCC患者生存預(yù)后的獨立危險因素,這與相關(guān)研究[16,19-21]結(jié)果相似。已有證據(jù)表明MVI是HCC根治性肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和總生存期縮短的獨立危險因素[22]。HCC病灶血供豐富,這使其容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,主要途徑為肝內(nèi)和血行轉(zhuǎn)移,而MVI為其提供了有利條件。作為腫瘤侵襲性生物學(xué)行為在肝癌患者中的體現(xiàn),MVI對HCC患者的預(yù)后具有重要的預(yù)測作用,對治療策略的選擇有著重要的臨床意義。然而,目前尚無直接有效的方法能在術(shù)前診斷MVI。HCC病灶大小與患者預(yù)后顯著相關(guān)。有研究報道,腫瘤最大直徑≤5 cm的患者5年生存率為34.4%,而直徑>5 cm的患者5年生存率為17.8%[23]。也有研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)腫瘤直徑>3 cm時,術(shù)后病理提示MVI的概率較高[24]。ALB水平可反映患者營養(yǎng)狀態(tài),也有研究顯示ALB可抑制腫瘤細胞增殖,是一種抗腫瘤因子[24],其可作為活性氧和活性氮的捕獲物,從而參與氧化還原過程[25]。因此,ALB也反映了機體的免疫狀態(tài),低ALB水平也往往提示患者預(yù)后不佳[26]。本研究單因素Cox回歸分析結(jié)果也顯示,ALB與患者預(yù)后存在關(guān)聯(lián),但多因素Cox回歸分析的結(jié)果并未顯示出統(tǒng)計學(xué)意義,這可能與本研究納入樣本量較小有關(guān),其在預(yù)后評估中的意義有待進一步明確。

3.4本研究也存在一些不足:(1)本研究為單中心回顧性研究,樣本量較小,且存在一定的選擇偏倚;(2)本研究納入對象均為乙肝表面抗原陰性者,但未能收集肝炎核心抗體的數(shù)據(jù),難以嚴格排除隱匿性HBV感染者或既往HBV感染者。

綜上所述,mALBI分級可客觀評估非乙肝相關(guān)性HCC患者肝臟儲備功能,有效預(yù)測患者預(yù)后,且操作簡易,易于推廣,值得臨床推薦。