胡 睿,繆蘇宇,章希煒

(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院血管外科,南京 210029)

外周動脈疾病(peripheral arterial disease,PAD)是一種以外周血管狹窄為表現(xiàn)的缺血性病變,影響著下肢、上肢和腎等外周器官,從而導(dǎo)致分支動脈狹窄和閉塞性疾病。據(jù)估計,全球PAD患病數(shù)超過2億人,吸煙、高血壓、糖尿病和肥胖等是引發(fā)PAD的危險因素,該病會導(dǎo)致機體出現(xiàn)下肢動脈管腔狹窄、肢體溫度降低和肢體壞死等情況,嚴重影響患者的身體健康和日常生活[1-2]。目前,PAD的治療主要分為藥物治療和血運重建治療兩大類[3]。歐洲心臟病學會(ESC)指南推薦PAD患者在發(fā)生疾病癥狀后應(yīng)接受藥物治療,從而降低心腦血管事件發(fā)生風險,防止疾病進展;若藥物治療無效或產(chǎn)生了嚴重的間歇性跛行、皮膚潰瘍及壞疽等情況,則可通過血運重建治療[4]。然而,不論是藥物治療還是血運重建治療,都需要抗血小板和抗凝措施,防止血栓形成和維持血管通暢,因此,選擇合適的抗血小板和抗凝治療策略,對保障PAD患者的治療效果和臨床預(yù)后至關(guān)重要。然而,目前國內(nèi)外對于PAD的抗血小板或抗凝策略的選擇尚有爭議,藥物之間的使用方法和推薦程度還存在分歧[4-5]。因此,本文總結(jié)了抗血小板和抗凝治療PAD的相關(guān)研究和經(jīng)驗,擬為未來的PAD治療方案提供新的思路和方向。

1 抗血小板治療

1.1 抗血小板藥的類型和作用機制

常規(guī)使用的抗血小板藥包括阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑等。阿司匹林可以阻斷血小板合成激活關(guān)鍵因子血栓素A2,繼而產(chǎn)生抗血小板作用,防止血栓形成。氯吡格雷主要通過拮抗P2Y12受體,阻斷Gi信號通路的傳導(dǎo),抑制P2Y12受體介導(dǎo)的血小板激活和聚集[6]。西洛他唑可通過抑制磷酸二酯酶3(PDE3)活性,導(dǎo)致富含PDE3的細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平升高,減少抗血小板藥抵抗的發(fā)生,從而防止PAD患者的血栓形成和血管阻塞[7]。

同時,研究者也對抗血小板藥如沃拉帕沙(Vorapaxar)、替格瑞洛進行了PAD方面的摸索。沃拉帕沙為血小板的新位點蛋白酶激活受體1的受體拮抗劑,能減少血小板聚集傾向,抑制血凝塊的形成[8]。替格瑞洛作為氯吡格雷的同類藥,能非競爭性可逆地作用于控制血小板聚集的P2Y12受體,從而產(chǎn)生抑制作用,更快、更久地阻止體內(nèi)血小板聚集[9]。

1.2 抗血小板藥治療PAD

1.2.1 常規(guī)抗血小板藥治療PAD:目前,ESC指南指出,一般不給予無癥狀的PAD患者抗血小板治療,而對于有癥狀的PAD患者,阿司匹林和氯吡格雷均作為Ⅰa類推薦[4]。然而,多中心臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),有癥狀的PAD患者使用氯吡格雷終點事件(因腦卒中、心肌梗死或者血管疾病引起的死亡)發(fā)生率比阿司匹林更低,消化道出血發(fā)生率也更低,選用氯吡格雷更為理想,特別是對于出血風險高的PAD患者,氯吡格雷可有效避免出血事件的發(fā)生,保護性更強[10]。但是,在一項臨床研究中,研究者將接受經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)(TAVR)的患者按1∶1的比例分配為口服抗凝治療(維生素K拮抗劑、華法林等)組和口服抗凝治療+氯吡格雷組,后者額外接受為期3個月的1日75 mg氯吡格雷治療,結(jié)果顯示,12個月的觀察期內(nèi),口服抗凝治療組發(fā)生嚴重出血的患者比例顯著低于口服抗凝治療+氯吡格雷組(21.7%vs. 34.6%,P=0.01),提示氯吡格雷可能會帶來額外的出血風險[11]。對于需要長期口服抗凝治療的患者,氯吡格雷帶來的出血風險可能遠高于其抗血小板作用帶來的收益。

而后,CHARISMA研究[12-13]進一步將氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合,發(fā)現(xiàn)雙聯(lián)方案雖能使PAD患者的心肌梗死發(fā)生率和缺血事件住院率明顯降低,并減少重大心血管不良事件的發(fā)生,但在避免后期手術(shù)方面并無優(yōu)勢,甚至提高了患者的輕度出血率,風險性較高。因此,PAD患者在使用該雙聯(lián)方案時還需權(quán)衡利弊。而伴有頸動脈狹窄的PAD患者,由于腦血管缺血事件的早期復(fù)發(fā)概率較高,在有癥狀后可接受雙聯(lián)方案治療,能有效減少急性缺血性腦卒中、腦卒中復(fù)發(fā)以及合并血管事件的發(fā)生,利大于弊。有研究將接受TAVR且沒有長期抗凝適應(yīng)證的患者按1∶1的比例分配為阿司匹林單抗組和阿司匹林+氯吡格雷雙抗組,接受為期3個月的治療,結(jié)果顯示,12個月的觀察期內(nèi),單抗組發(fā)生出血的患者比例顯著低于雙抗組(15.1%vs. 26.6%,P=0.001),發(fā)生血栓栓塞事件的患者比例也顯著低于雙抗組[14]。該研究結(jié)果也提示,在血流動力學不穩(wěn)定或者有人工移植物的環(huán)境下,需要重視雙聯(lián)方案帶來的額外出血風險,同時需要進一步評估雙聯(lián)方案帶來的抗血栓收益。

西洛他唑自上市以來就被推薦用于PAD的治療,這與其自身良好的效果密不可分。一項縱向研究結(jié)果表明,西洛他唑比阿司匹林更能降低缺血性腦卒中風險[風險比(HR)為0.79,P=0.034 9],同時不影響出血事件的發(fā)生率,療效甚好[15]。不過,由于西洛他唑治療窗窄,且頭痛的不良反應(yīng)較為嚴重,稍大劑量即容易導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生,而大部分老年P(guān)AD患者的代謝功能較差,不良反應(yīng)發(fā)生率更高,因此服藥時應(yīng)特別注意[16]。

1.2.2 抗血小板藥治療PAD的新用法:沃拉帕沙在理論上不干擾正常血小板保護性的凝血途徑,因而,其被期待成為不增加出血風險且具備良好降低血管事件發(fā)生率的新型抗血小板藥。研究發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比,沃拉帕沙能降低PAD患者急性肢體缺血發(fā)生率(2.3%vs. 3.9%,P=0.006)和肢體血管再開通的比例(18.4%vs. 22.2%,P=0.017)[17];經(jīng)過3年隨訪發(fā)現(xiàn),患者的后期血運重建率也明顯降低(15.3%vs.19.3,P=0.003),效果優(yōu)異[18]。然而,由于該藥同樣可能增加出血風險,因此使用時有必要對PAD患者進行血栓形成與出血風險的仔細評估,有腦卒中或腦缺血發(fā)作史的患者應(yīng)謹慎使用沃拉帕沙[19]。

也有學者探索另一種抗血小板藥替格瑞洛對PAD的治療效果。EUCLID研究中[20-21],接受替格瑞洛治療的患者在主要療效終點事件發(fā)生率(HR=1.02,P=0.65)、急性肢體缺血(HR=1.03,P=0.85)、大出血(HR=1.10,P=0.49)和后期血運重建(HR=0.95,P=0.298)等方面與接受常規(guī)抗血小板藥氯吡格雷治療患者的差異均無統(tǒng)計學意義。然而,在另一項對PAD患者腦卒中和短暫性腦缺血的研究中,替格瑞洛能降低全因腦卒中發(fā)生率和腦缺血發(fā)生率,患者可能從中受益[22]。THALES研究[23]也發(fā)現(xiàn),替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林在輕度或高危腦卒中患者中有特別的優(yōu)勢。因此,2021年版ESC抗血栓共識也認為頸動脈狹窄的患者在合并腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的情況下,可考慮使用替格瑞洛的聯(lián)合用藥方案。

1.3 抗血小板治療在血運重建治療中的應(yīng)用

對于嚴重的PAD患者,進行血運重建治療是改善其生活質(zhì)量和避免肢體壞死的重要途徑。而在外周血運重建后,通常患者的移植物阻塞和急性肢體缺血的風險會隨之增加,因此,抗血小板治療是血運重建治療的重要組成部分。

Robertson等[24]的Meta分析結(jié)果顯示,血運重建治療時進行抗血小板治療可減少外周血管內(nèi)治療后6個月的再狹窄/再閉塞情況。但由于患者手術(shù)定位(主-髂動脈、股-腘動脈或膝下動脈)和病變形態(tài)(長閉塞與短狹窄、鈣化程度)的不同,抗血小板方案的選擇、持續(xù)時間和用法用量也存在差異[25]。對于進行血管內(nèi)手術(shù)的PAD患者,使用阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg的雙抗血小板治療,在術(shù)后1～3個月能明顯獲益[4]。6個月時,雙抗血小板的患者再次血運重建率明顯優(yōu)于單用阿司匹林。但遺憾的是,雙抗血小板方案在術(shù)后12個月的優(yōu)勢便不再明顯[26]。

為了能更長久地保障PAD患者的術(shù)后效果,研究者也對其他藥物進行了研究。有關(guān)西洛他唑的血管內(nèi)介入治療的Meta分析結(jié)果顯示,在加權(quán)平均隨訪時間為(12.5±5)個月期間,使用西洛他唑抗血小板治療在改善術(shù)后的血管通暢、避免不良肢體事件、靶病變血運重建和大截肢方面大有益處[27]。然而,也有部分藥物的效果并不理想。例如,TRA 2°P-TIMI 50臨床研究[28]中發(fā)現(xiàn),患者經(jīng)新型抗血小板藥沃拉帕沙干預(yù)后再次接受血運重建術(shù)率雖較安慰劑有所降低,但差異并無統(tǒng)計學意義(21.2%vs. 25.3%,HR=0.86,P=0.062),且不良反應(yīng)方面的證據(jù)也不夠充足?？梢?抗血小板治療用于血運重建治療總體存在收益,但部分新型抗血小板藥在血運重建方面的效果還有待驗證。

2 抗凝治療

2.1 抗凝血藥的類型和作用機制

抗凝血藥在PAD的治療中雖不如主流的抗血小板藥,但仍占有一席之地。華法林為維生素K抑制劑,其可通過抑制2,3-環(huán)氧化物(維生素K環(huán)氧化物)的相互轉(zhuǎn)化而發(fā)揮抗凝作用,也是臨床常規(guī)的抗凝血藥之一[29]。

直接口服抗凝血藥(direct oral anticoagulants,DOAC)有阿哌沙班、利伐沙班和艾多沙班等,該類藥物起效快,使用方便。作為Ⅹa因子抑制劑,利伐沙班可在凝血過程中阻止級聯(lián)反應(yīng),通過高選擇性抑制Ⅹa因子發(fā)揮抗凝作用,不但可以阻斷內(nèi)源性凝血,還可抑制外源性凝血,具有更高的抗凝效果[30]。

2.2 抗凝血藥治療PAD

2.2.1 常規(guī)抗凝血藥治療PAD:低劑量華法林雖能有效改變PAD患者的凝血效果,但在無口服抗凝治療指征時,單獨使用華法林既不能減少缺血性心腦血管事件,反而會增加并發(fā)癥的發(fā)生風險,因此,臨床通常并不將其單獨用于PAD的治療中,美國心臟病學會指南也對該方面進行了說明[5]。且華法林起效較慢,使用時還需要定期監(jiān)測國際標準化比值(INR),從而調(diào)整有效劑量,但現(xiàn)實情況下,接受華法林治療的患者多數(shù)無法規(guī)范監(jiān)測INR,容易導(dǎo)致抗凝不足或抗凝過度,從而增加血栓栓塞或出血的可能性[31]。

2.2.2 DOAC治療PAD:一項對比利伐沙班與華法林和阿司匹林的Meta分析結(jié)果顯示,單用利伐沙班并不能降低PAD患者心肌梗死、缺血性腦卒中、心血管原因死亡或任何原因死亡的風險,且與單獨使用阿司匹林或華法林相比,利伐沙班治療的大出血或臨床相關(guān)出血的概率高1.57倍[32]。

另一類新型藥物阿哌沙班與利伐沙班雖在機制上有所相似,但藥動學存在區(qū)別,目前對其在PAD中的臨床有效性和安全性還知之甚少。ARISTOTLE研究[33]嘗試將阿哌沙班與華法林進行各方面的比較,發(fā)現(xiàn)在減少大出血反應(yīng)方面,阿哌沙班與華法林的差異無統(tǒng)計學意義,療效也未見更優(yōu)。但另一項PAD同時伴隨非瓣膜性心房顫動患者的研究中提到,阿哌沙班能降低腦卒中/全身性栓塞發(fā)生率、大出血發(fā)生率和因病死亡率,具有較好的效果,可能存在獲益情況[34]。來自國內(nèi)的一項大樣本回顧性隊列研究也指出,比起常規(guī)抗凝血藥華法林,伴隨心房顫動的PAD患者使用DOAC可使急性心肌梗死、下肢血栓栓塞、后期血運重建、下肢截肢和大出血的概率明顯降低(P<0.05),且該優(yōu)勢在高危亞組(即≥75歲、糖尿病、腎損害或同時使用抗血小板藥)患者中尤為明顯[35]。提示需進一步細分PAD患者群體,同時考慮伴隨疾病的因素,根據(jù)患者的不同情況給予個體化的治療方案。

2.3 抗凝治療在血運重建治療中的應(yīng)用

Dutch BOA研究[36-37]就抗凝血藥華法林在血運重建治療方面進行了21個月的隨訪,發(fā)現(xiàn)患者發(fā)生移植物閉塞的概率并不低于阿司匹林,且出血風險加倍(108例vs. 56例,P<0.05)。Rahmatian等[38]的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn),華法林在減少PAD患者的主要心血管不良事件或主要不良肢體事件方面沒有益處,但全因死亡率和大出血率升高,可見血運重建治療使用抗凝血藥華法林并非合適之選。

為了進一步探索抗凝治療在血運重建治療中的應(yīng)用,2022年一項有關(guān)DOAC的研究結(jié)果顯示,若在<30 d內(nèi)經(jīng)DOAC干預(yù)治療,高危PAD患者搭橋手術(shù)后12個月內(nèi)的移植物暢通率明顯高于華法林(初級通暢率分別為83.3%和57.1%,P=0.03),且不良反應(yīng)發(fā)生率更低,不需要進行藥物監(jiān)測,患者依從性更高,因而DOAC有望成為華法林的安全替代[39]。不過該研究的樣本量較小,且為回顧性研究,上述結(jié)果還有待更多的相關(guān)數(shù)據(jù)進行證明。而在GALILEO研究[40]中,研究者將TAVR術(shù)后患者進行隨機分配,分別接受1日10 mg利伐沙班(前3個月1日加用75～100 mg阿司匹林)和1日75～100 mg阿司匹林(前3個月1日加用75 mg氯吡格雷),研究兩組患者血栓栓塞風險和出血風險,結(jié)果顯示,利伐沙班組患者在觀察期內(nèi)表現(xiàn)出較高的血栓栓塞風險(HR=1.35,95%CI=1.01～1.81,P=0.04)和出血風險(HR=1.50,95%CI=0.95～2.37,P=0.08)。對于血流動力學不穩(wěn)定或者瓣膜等人工植入物引起的血栓,DOAC相比抗血小板藥的作用可能有限,有待進一步的臨床研究。

3 抗血小板聯(lián)合抗凝治療PAD

3.1 抗血小板藥聯(lián)合DOAC治療PAD

鑒于單用抗血小板和單用抗凝方案的部分局限性,為了更好地為PAD患者提供用藥選擇,2018年大型COMPASS研究提出了抗血小板藥聯(lián)合DOAC(阿司匹林+利伐沙班)的新思路。該研究將患者分為阿司匹林+利伐沙班(聯(lián)合組)、阿司匹林+安慰劑(單抗血小板組)和利伐沙班+安慰劑(單抗凝組)[41]。結(jié)果顯示,聯(lián)合組患者的嚴重心血管不良事件發(fā)生率(P=0.004 7)和肢體不良事件發(fā)生率(P=0.003 7)[42-43]更低。而聯(lián)合組患者的出血現(xiàn)象雖發(fā)生率稍高(3%vs. 2%,P=0.008 9),但總體可控,且集中表現(xiàn)為較輕的消化道出血,致命出血或者重要器官出血的概率并未顯著增加,臨床收益明顯超過風險[43]。此外,對于無癥狀的頸動脈狹窄或有頸動脈重建史的PAD患者,在合并其他嚴重相關(guān)病變時會有較高的血栓風險,也建議長期小劑量利伐沙班+阿司匹林治療,目前該新方案已被寫入2019版歐洲血管醫(yī)學學會外周動脈疾病指南和2021版ESC抗血栓治療共識中,并特別推薦作為心血管事件風險高但出血風險低的PAD患者的重要治療方法[44-45]。

3.2 抗血小板藥聯(lián)合DOAC在血運重建治療中的應(yīng)用

鑒于COMPASS研究的成功經(jīng)驗,2020年有學者嘗試借鑒該思路,在血管重建治療的PAD患者中采用相同的方案,即觀察組患者接受抗血小板藥聯(lián)合DOAC(阿司匹林+利伐沙班)治療,對照組患者為單抗血小板(阿司匹林)治療,結(jié)果顯示,觀察組患者主要終點(急性肢體缺血、肢體缺血引起的截肢、心肌梗死、腦卒中和其他心血管病引起的死亡)發(fā)生率低于對照組(17.3%vs. 19.9%,P=0.009),且兩組患者出血事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(2.65%vs. 1.87%,P=0.07)[46]。進一步亞組分析結(jié)果顯示,若在阿司匹林+利伐沙班的基礎(chǔ)上再加用氯吡格雷,總體并未獲益,且國際血栓與止血學會定義的大出血風險增加,尤其是在服藥30 d后尤為明顯[47]。提示抗血小板藥聯(lián)合DOAC在血運重建治療中療效甚佳,但繼續(xù)增加藥物的種類并不能達到更好的效果,采用阿司匹林+利伐沙班的方案便能實現(xiàn)收益最大化。

4 臨床研究新展望

隨著藥物的不斷研發(fā)和臨床研究的不斷開展,研究者也期望通過克服以往藥物和治療方案所存在的缺陷和不足之處,為PAD患者帶來更多新興的治療選擇。

艾多沙班為新上市的Ⅹa因子抑制劑,用于防治心房顫動患者的腦卒中和體循環(huán)栓塞,具有良好的抗凝效果,同時不會帶來明顯的出血風險,是一種安全有效的DOAC[48]。COMBINE-AF研究[49]就該藥在PAD患者中進行了亞組分析,發(fā)現(xiàn)使用艾多沙班能使合并PAD的患者心血管死亡風險相對降低49%,并且對其他多種疾病的高危患者也存在明確臨床凈獲益,目前該藥表現(xiàn)優(yōu)異。當然,該研究為亞組分析的結(jié)果,存在樣本量較小、代表性差的局限性,因此,具體的不良反應(yīng)及相關(guān)作用尚不明確,所存在的空白之處還有待進行大規(guī)模、多中心的相關(guān)研究和探索。

13%～15%的患者使用常規(guī)抗血小板藥氯吡格雷后,由于CYP2C19基因的多態(tài)性,體內(nèi)難以生成活性代謝物,從而導(dǎo)致血栓形成,發(fā)生嚴重不良事件,即“氯吡格雷抵抗”[50]。我國研發(fā)的維卡格雷就是針對“氯吡格雷抵抗”而設(shè)計的一款新藥,以往健康受試者的研究結(jié)果顯示,維卡格雷起效快、劑量小、出血風險低,有望成為更優(yōu)的抗血小板藥[51]。目前,探索維卡格雷在PAD適應(yīng)證方面的Ⅱ期臨床研究已在籌備開展,期待該藥能在PAD患者中有良好的表現(xiàn)。

5 結(jié)論

20余年來,PAD的治療方案從單純抗血小板或抗凝治療,發(fā)展到目前的抗血小板聯(lián)合抗凝治療,治療方案一直在不斷更新和優(yōu)化。PAD患者的抗血小板治療,雙抗血小板治療雖能獲得比單抗血小板治療更優(yōu)的療效,但也可能伴隨更高的不良反應(yīng)發(fā)生風險,雙抗與單抗之間的選擇還有待權(quán)衡。抗凝治療方面,若在無抗凝指征的情況下單用抗凝血藥,總體效果并不理想,并非合適之選,DOAC還待進一步探究。抗血小板聯(lián)合抗凝治療方面,聯(lián)合用藥方案(利伐沙班+阿司匹林)既能降低嚴重心血管不良事件和嚴重肢體不良事件的發(fā)生率,同時出血風險不明顯,是目前PAD患者的最優(yōu)選擇,也是2021版ESC抗血栓治療共識的特別推薦。而隨著新的臨床研究的不斷開展,新藥的不斷研發(fā),相信未來會有更優(yōu)化的抗血小板、抗凝治療策略用于PAD患者,從而不斷為患者提供更加安全、有效的新選擇。