李 玲,亢宏山,紀(jì) 飛,曹丹丹,牛凈姿

(衡水市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,河北 衡水 053000)

膿毒癥休克是以急性循環(huán)功能衰竭為主要表現(xiàn)的臨床常見的危急重感染性疾病之一,其病情發(fā)展迅速,如不予以及時有效的治療,其病死率高達(dá)40%～60%[1]。氫化可的松是目前臨床應(yīng)用較廣泛的一種糖皮質(zhì)激素,其體內(nèi)消除半衰期較長,并具有較強的抗炎、免疫抑制及抗休克作用[2]。研究結(jié)果顯示,對于膿毒癥休克患者早期予以小劑量氫化可的松,不僅能有效逆轉(zhuǎn)休克癥狀,減輕炎癥反應(yīng),也能有效改善患者固有免疫缺陷狀態(tài)[2]。基于此,《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》[3](以下簡稱《治療指南》)明確指出,對于嚴(yán)重膿毒癥休克患者在給予充分的液體復(fù)蘇及血管活性藥物對癥治療后,若其血流動力學(xué)仍處于不穩(wěn)定狀態(tài),可以考慮給予氫化可的松(200 mg/d)進(jìn)行抗炎治療。但是,《治療指南》未明確氫化可的松標(biāo)準(zhǔn)化用藥方案,目前應(yīng)用較廣的是分次靜脈滴注和持續(xù)靜脈泵注[4]。曾俊等[5]的研究結(jié)果顯示,對于膿毒癥休克患者采用持續(xù)靜脈泵注氫化可的松可有效維持藥物藥動學(xué)和藥效學(xué)穩(wěn)定,從而發(fā)揮更好的治療作用。朱磊等[6]的Meta分析結(jié)果顯示,對于膿毒癥休克患者,氫化可的松持續(xù)靜脈泵注相對于分次靜脈滴注更能穩(wěn)定患者的血糖波動,縮短高血糖持續(xù)時間,降低血糖高峰值。但是,目前關(guān)于氫化可的松上述兩種用藥方式對膿毒癥休克患者預(yù)后的影響缺乏高質(zhì)量隨機對照研究和循證醫(yī)學(xué)研究。為此,本研究對氫化可的松持續(xù)靜脈泵注和靜脈滴注兩種給藥方式對膿毒癥休克患者近期預(yù)后進(jìn)行Meta分析,為臨床合理制定氫化可的松用藥方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類型:病例隨機對照試驗,語種僅限中文和英文。

1.1.2 研究對象:入住重癥監(jiān)護室(ICU)的膿毒癥休克或感染性休克患者,年齡>18歲。

1.1.3 干預(yù)措施:對照組患者使用氫化可的松分次靜脈滴注,觀察組患者使用氫化可的松持續(xù)靜脈泵注,兩組患者氫化可的松的日劑量相同。

1.1.4 評價指標(biāo):乳酸清除率、28 d病死率、休克持續(xù)時間、入住ICU時間和總住院時間。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)綜述、動物實驗和專家評論;(2)重復(fù)發(fā)表、質(zhì)量較差、數(shù)據(jù)不完整及不能獲取全文的文獻(xiàn);(3)納入病例數(shù)過少、無有效數(shù)據(jù)提取的文獻(xiàn);(4)會議征文、文獻(xiàn)簡報等;(5)研究對象為未成年人、妊娠期糖尿病和免疫功能缺陷等患者。

1.2 檢索策略

以主題詞和自由詞相結(jié)合的方式,檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、the Cochrane Library及Web of Science數(shù)據(jù)庫中建庫至2022年4月30日所有關(guān)于氫化可的松對膿毒癥休克患者預(yù)后影響的相關(guān)研究。中文檢索策略為:(膿毒癥休克 OR 感染性休克 OR 嚴(yán)重膿毒血癥)AND 氫化可的松 AND (給藥方式 OR 靜脈滴注 OR 靜脈泵注)AND 預(yù)后。英文檢索策略為:(Septic shock OR severe sepsis)AND (Glucocorticoid)AND (Administration mode OR Intravenous drip AND intravenous pump) AND prognosis。同時使用Google、百度等搜索引擎檢索互聯(lián)網(wǎng)上的相關(guān)文獻(xiàn),追蹤相關(guān)研究中符合本研究的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及有效數(shù)據(jù)提取

由所有研究者按照文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進(jìn)行文獻(xiàn)初步篩選,遇到分歧時先相互協(xié)商解決,仍不能達(dá)成一致時,請全體研究人員討論決定。提取的數(shù)據(jù)包括:(1)研究者基本信息,如第一作者姓名、發(fā)表時間和發(fā)表期刊等;(2)研究對象基本信息,如病例數(shù)、患者年齡和性別等;(3)氫化可的松的用法與用量、療程等;(4)評價指標(biāo)數(shù)據(jù)提取;(5)文獻(xiàn)研究設(shè)計,如隨機分組方法、分配隱藏、盲法及退出或失訪。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)

采用Cochrane偏倚風(fēng)險評價工具,分別從隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結(jié)局盲法評價、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚等7個方面進(jìn)行評價,每個條目進(jìn)行“低風(fēng)險”“未知風(fēng)險”和“高風(fēng)險”判斷[7]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用Excel軟件對提取的有效數(shù)據(jù)進(jìn)行歸納、整理,采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行異質(zhì)性檢驗和Meta分析,繪制漏斗圖并進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。若P>0.1且I2<50%,各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小,選擇固定效應(yīng)模型;若P≤0.1或者I2≥50%,則各研究結(jié)果間存在顯著異質(zhì)性,選擇隨機效應(yīng)模型。連續(xù)變量選用均數(shù)差(MD)作為效應(yīng)指標(biāo),二分類變量選用相對危險度(RR)作為效應(yīng)指標(biāo),各效應(yīng)量均給出估計值并計算95%CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征

初選獲得747篇文獻(xiàn),采用計算機和人工去重后剔除496篇文獻(xiàn);閱讀題目和摘要,剔除綜述、非隨機對照試驗及明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)187篇;進(jìn)一步閱讀全文,剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)和無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)49篇;最終納入15篇文獻(xiàn)進(jìn)入Meta分析,共涉及1 628例患者,其中對照組(靜脈滴注組)809例,觀察組(持續(xù)靜脈泵注組)819例,療程為5～7 d。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

對納入15篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價,在隨機序列產(chǎn)生方面,3篇文獻(xiàn)[8-10]采用計算機隨機法,8篇文獻(xiàn)[13-15,18-22]采用數(shù)字表法,評價為“低風(fēng)險”,其余4篇文獻(xiàn)[11-12,16-17]未明確隨機分組方法,評價為“未知風(fēng)險”;在分配隱藏方面,1篇文獻(xiàn)[9]采用雙模擬,評價為“低風(fēng)險”,其余均無充足信息、風(fēng)險尚不明確;在盲法方面,1篇文獻(xiàn)[9]明確采用雙盲,4篇文獻(xiàn)[15,18,21-22]明確對被研究者采用單盲,評價為“低風(fēng)險”,其余均無充足信息、風(fēng)險尚不明確;所有文獻(xiàn)均數(shù)據(jù)完整,未發(fā)現(xiàn)研究結(jié)果選擇性報道,未發(fā)現(xiàn)其他偏倚,評價為“低風(fēng)險”。納入文獻(xiàn)的風(fēng)險偏倚評估結(jié)果見圖1—2。

圖1 納入文獻(xiàn)的風(fēng)險偏倚評估Fig 1 Risk of bias graph

圖2 納入文獻(xiàn)的風(fēng)險偏倚匯總Fig 2 Risk of bias summary

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 28 d病死率:12篇文獻(xiàn)[8-14,17-19,21-22]報告了28 d病死率,持續(xù)靜脈泵注組和靜脈滴注組患者的28 d病死率分別為26.65%(182/683)和30.65%(206/672)。各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P=1.00,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,持續(xù)靜脈泵注組患者的28 d病死率低于靜脈滴注組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.86,95%CI=0.73～1.02,P=0.08),見圖3。

圖3 兩組患者28 d病死率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of 28-day mortality rate between two groups

2.3.2 血清乳酸清除率:6篇文獻(xiàn)[11,15,17-19,21]報告了治療前后血清乳酸清除率變化情況,各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P=0.35,I2=10%),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,持續(xù)靜脈泵注組患者的血清乳酸清除率高于靜脈滴注組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=1.39,95%CI=0.90～1.87,P<0.000 01),見圖4。

圖4 兩組患者乳酸清除率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of clearance rate of lactic acid between two groups

2.3.3 休克持續(xù)時間:14篇文獻(xiàn)[8-18,20-22]報告了休克持續(xù)時間,各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P=0.20,I2=23%),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,持續(xù)靜脈泵注組患者休克持續(xù)時間顯著短于靜脈滴注組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.18,95%CI=-0.26～-0.11,P<0.000 01),見圖5。

圖5 兩組患者休克持續(xù)時間比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of duration of shock between two groups

2.3.4 入住ICU時間:13篇文獻(xiàn)[8-11,14-22]報告了入住ICU時間,各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P=0.49,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,持續(xù)靜脈泵注組患者入住ICU時間顯著短于靜脈滴注組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-1.54,95%CI=-1.82～-1.26,P<0.000 01),見圖6。

圖6 兩組患者入住ICU時間比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of length of stay in ICU between two groups

2.3.5 總住院時間:13篇文獻(xiàn)[10-22]報告了總住院時間,各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P=0.74,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,持續(xù)靜脈泵注組患者總住院時間顯著短于靜脈滴注組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.94,95%CI=-1.31～-0.57,P<0.000 01),見圖7。

圖7 兩組患者總住院時間比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of length of stay between two groups

2.3.6 不良反應(yīng):Ibarra-Estrada等[8]和Weber-Carstens等[9]分別報道,氫化可的松持續(xù)靜脈泵注給藥的低血糖發(fā)生率分別為1.06%和0.95%,高血鉀發(fā)生率分別為1.22%和1.07%,均顯著低于分次靜脈滴注給藥(低血糖發(fā)生率分別為2.21%和2.18%;高血鉀發(fā)生率分別為3.52%和3.18%)。其余文獻(xiàn)均未報告兩組患者用藥不良反應(yīng)。

2.4 敏感性分析

對納入的評價指標(biāo)分別采用固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,兩種分析模型下的Meta分析結(jié)果的RR(MD)合并效應(yīng)值比較接近,提示本研究結(jié)果較穩(wěn)定。

3 討論

本研究納入的12篇文獻(xiàn)[8-14,17-19,21-22]報告,氫化可的松持續(xù)靜脈泵注給藥治療膿毒癥休克患者的28 d病死率低于分次靜脈滴注給藥(26.65%vs. 30.65%),但Meta分析結(jié)果顯示,氫化可的松兩種給藥方式治療膿毒癥休克患者的28 d病死率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.08)?？赡芘c本研究納入樣本量較少有關(guān),若進(jìn)一步擴大樣本量,兩種給藥方式的28 d病死率的差異也許存在統(tǒng)計學(xué)意義。此外,也可能與氫化可的松治療膿毒癥休克時,在降低患者28 d病死率方面的表現(xiàn)并不突出相關(guān)[23]。

同時,本次Meta分析結(jié)果顯示,對于膿毒癥休克患者,氫化可的松持續(xù)靜脈泵注給藥在降低患者血清乳酸水平、逆轉(zhuǎn)休克持續(xù)時間、減少入住ICU時間和總住院時間等方面明顯優(yōu)于分次靜脈滴注給藥,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。血清乳酸水平代表患者的體內(nèi)循環(huán)功能狀態(tài),如果體內(nèi)血清乳酸水平異常升高,提示血管內(nèi)血容量絕對不足或相對不足,若血清乳酸水平短時間內(nèi)持續(xù)升高,可導(dǎo)致乳酸中毒[24]。研究結(jié)果顯示,膿毒癥休克患者體內(nèi)血清乳酸水平異常升高與其預(yù)后不良存在密切相關(guān)性,24 h血清乳酸水平和乳酸清除率可有效評估臨床治療效果和預(yù)后,迅速降低血清乳酸水平,可有效降低膿毒癥休克患者病死率[24]。氫化可的松持續(xù)靜脈泵注給藥的血清乳酸水平降低程度優(yōu)于靜脈滴注給藥,說明持續(xù)靜脈泵注給藥在降低28 d病死率方面具有一定優(yōu)勢。膿毒癥休克可累及機體各器官、組織,影響其灌注,導(dǎo)致組織細(xì)胞缺血缺氧、代謝紊亂、功能障礙,甚至多器官功能衰竭,而休克持續(xù)時間越長,器官功能衰竭越嚴(yán)重,從而嚴(yán)重影響預(yù)后。王紅銀等[25]報道,休克持續(xù)時間>6 h的骨折合并創(chuàng)傷性休克患者預(yù)后不良率顯著高于休克持續(xù)時間≤6 h的患者。因此,縮短膿毒癥休克患者的休克持續(xù)時間,對改善其預(yù)后具有重要意義。本研究結(jié)果提示,采用氫化可的松持續(xù)靜脈泵注的患者,其休克持續(xù)時間顯著短于采用分次靜脈滴注的患者,說明氫化可的松持續(xù)靜脈泵注用于膿毒癥休克患者的近期預(yù)后較好。膿毒癥休克是由細(xì)菌、真菌和病毒等引起的重癥感染性疾病,相比于敏感菌株,多重耐藥菌、真菌等引起的膿毒癥休克治療困難、預(yù)后較差?，F(xiàn)有研究結(jié)果顯示,長時間入住ICU和總住院時間是引起院內(nèi)多重耐藥菌和真菌感染的高危因素[26-27]。氫化可的松持續(xù)靜脈泵注能顯著縮短膿毒癥休克患者入住ICU時間和總住院時間,從而降低多重耐藥菌及真菌感染風(fēng)險,有助于改善預(yù)后。此外,有Meta分析結(jié)果顯示,氫化可的松靜脈泵注給藥在穩(wěn)定血糖水平、縮短高血糖持續(xù)時間和降低血糖高峰值方面也優(yōu)于靜脈滴注給藥[28]。這也是靜脈泵注給藥近期療效優(yōu)于靜脈滴注給藥的原因。

本研究存在一定的局限性:(1)絕大多數(shù)文獻(xiàn)未報告在臨床研究的實施和結(jié)果測量時是否采用盲法,可能存在解讀偏倚;(2)納入文獻(xiàn)樣本量較少,兩組患者28 d病死率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義,不排除與納入樣本量較少有關(guān);(3)納入的高質(zhì)量文獻(xiàn)較少,可能存在發(fā)表偏倚。因此,本研究的結(jié)論尚需進(jìn)一步開展大樣本量、多中心、高質(zhì)量的病例對照研究進(jìn)行驗證。

總之,現(xiàn)有證據(jù)表明,相比于氫化可的松靜脈滴注給藥,氫化可的松持續(xù)靜脈泵注給藥可顯著降低膿毒癥休克患者的血清乳酸水平,縮短休克持續(xù)時間、入住ICU時間和總住院時間,減少不良反應(yīng)的發(fā)生,從而減輕患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。