許治華,陳 碩,蘭蘊(yùn)平,羅繼文

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬綿陽(yáng)醫(yī)院/綿陽(yáng)市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,四川 綿陽(yáng) 621000; 2.四川省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,成都 610000)

缺血再灌注損傷是常見的臨床病理生理過程,其持續(xù)時(shí)間及程度決定著器官、組織的損傷程度,影響患者的預(yù)后[1]。體外循環(huán)心臟手術(shù)中的各種操作會(huì)造成心肌的缺血再灌注損傷,導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定[2]。高選擇性的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑右美托咪定具有鎮(zhèn)靜、降低應(yīng)激、抑制交感神經(jīng)興奮和較弱的鎮(zhèn)痛作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,右美托咪定具有心肌保護(hù)作用[3-4]。王先學(xué)等[5]的Meta分析結(jié)果表明,體外循環(huán)心臟手術(shù)中輸注右美托咪定可減輕體外循環(huán)心臟手術(shù)患者的心肌缺血再灌注損傷,但上述研究中使用的右美托咪定劑量各不相同。本研究目的在于探討右美托咪定對(duì)體外循環(huán)心臟手術(shù)后患者的血流動(dòng)力學(xué)及心肌保護(hù)作用是否存在劑量-效應(yīng)關(guān)系,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2019年1月至2021年9月于綿陽(yáng)市中心醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)接受體外循環(huán)下心臟手術(shù),包括心臟瓣膜成形或(和)置換術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(GABG)和先天性心臟病修補(bǔ)術(shù)后的180患者為研究對(duì)象,研究采用隨機(jī)單盲對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥18周歲;所有受試者入組前均自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重肝、腎功能異?；驀?yán)重精神疾病者;術(shù)前心室率<50次/min或平均動(dòng)脈壓<60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)者。

根據(jù)SPSS 22軟件產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字表,將受試者分為對(duì)照組、低劑量組和高劑量組。三組患者的一般資料具有可比性,見表1。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批(審批號(hào):P2020043)。隱蔽分組:患者及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)人員不了解入組情況。

表1 三組患者基線情況比較Tab 1 Comparison of baseline data among three groups

1.2 方法

患者于體外循環(huán)下心臟手術(shù)后收入ICU。對(duì)照組患者予以機(jī)械通氣、心電監(jiān)護(hù)和有創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè),使用去甲腎上腺素等血管活性藥物,使用舒芬太尼[1～3 μg/(kg·h)]、丙泊酚[1～4 mg/(kg·h)]泵入鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜,以及其他常規(guī)心臟術(shù)后管理。低劑量組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用鹽酸右美托咪定注射液[規(guī)格:2 mL∶200 μg(按右美托咪定計(jì))]400 μg,加入0.9%氯化鈉注射液稀釋為50 mL,以0.4 μg/(kg·h)泵入;高劑量組患者以0.8 μg/(kg·h)泵入;對(duì)照組患者予以等量0.9%氯化鈉注射液泵入,均至拔管后停用。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 主要觀察指標(biāo):以入ICU的時(shí)間為起始時(shí)間(T0),入ICU后6 h為T1,入ICU后12 h為T2,入ICU后24 h為T3,觀察以下指標(biāo)。(1)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),包括平均動(dòng)脈壓(MAP)、心率(HR)、心輸出量(CO)和動(dòng)脈血乳酸水平(Lac)。(2)心肌酶學(xué)指標(biāo),包括中心靜脈血肌鈣蛋白I(cTnI)濃度、血肌酸激酶同工酶(CK-MB)。MAP、HR使用T8型監(jiān)護(hù)儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)進(jìn)行監(jiān)測(cè),Lac使用ABL90FLEX血?dú)夥治鰞x(丹麥Radiometer Intro公司),CK-MB、cTnI均采用ACS-180型電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)(德國(guó)Bayer公司)產(chǎn)生,均由同一組護(hù)理人員記錄數(shù)據(jù)。

1.3.2 次要觀察指標(biāo):(1)入ICU后24、48 h內(nèi)心律失常發(fā)生率。心律失常的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》(第15版)[6]。(2)ICU停留時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

三組患者不同時(shí)間血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平比較見表2。

表2 三組患者不同時(shí)間血流動(dòng)力學(xué)水平比較Tab 2 Comparison of hemodynamic levels among three groups at different time points

2.1.1 CO組間效應(yīng)分析:不同劑量右美托咪定對(duì)于CO的影響比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.058,P>0.05),見表3。

表3 不同劑量×?xí)r間對(duì)CO的影響Tab 3 Effects of different dose × time on CO

2.1.2 Lac組間效應(yīng)分析:不同劑量的右美托咪定對(duì)Lac的影響比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=35.02,P<0.05),見表4。

表4 不同劑量×?xí)r間對(duì)Lac水平的影響Tab 4 Effects of different dose × time on Lac

2.2 心肌酶學(xué)指標(biāo)

三組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)心肌酶學(xué)指標(biāo)水平比較見表5。

表5 三組患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)CK-MB、cTnI濃度比較Tab 5 Comparison of concentrations of CK-MB and cTnI among three groups at different time points after surgery

2.2.1 CK-MB組間效應(yīng)分析:不同劑量的右美托咪定對(duì)CK-MB的影響比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=144.9,P<0.05),見表6。

表6 不同劑量×?xí)r間對(duì)CK-MB的影響Tab 6 Effects of different dose × time on CK-MB

2.2.2 cTnI組間效應(yīng)分析:不同劑量的右美托咪定對(duì)cTnI的影響比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=23.5,P<0.05)。進(jìn)行球形度檢驗(yàn)可知,時(shí)間及不同劑量的右美托咪定對(duì)cTnI影響顯著,即T1時(shí),低劑量組、高劑量和對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;T3時(shí),低劑量組和高劑量、對(duì)照組和高劑量組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表7。

表7 不同劑量×?xí)r間對(duì)cTnI的影響Tab 7 Effects of different doses × time on cTnI

2.3 心律失常發(fā)生情況

三組患者術(shù)前心律失常發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入ICU后的12、24 h,高劑量組患者緩慢型心率失常發(fā)生率高于低劑量組、對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);低劑量組與對(duì)照組患者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表8。

表8 三組患者心律失常發(fā)生情況[例(%)]Tab 8 Incidence of arrhythmia among three groups[cases(%)]

2.4 ICU停留時(shí)間

對(duì)照組、低劑量組和高劑量組患者ICU停留時(shí)間分別為(60±13)、(55±10)和(50±12)h,低劑量組、高劑量組患者明顯短于對(duì)照組,高劑量組患者明顯短于低劑量組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

右美托咪定為高選擇性的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑,在一定劑量范圍內(nèi)有穩(wěn)定循環(huán)、抑制交感神經(jīng)興奮、不增加呼吸抑制及清醒鎮(zhèn)靜的優(yōu)點(diǎn),在麻醉誘導(dǎo)、術(shù)后鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜方面有著廣泛的應(yīng)用[7]。體外循環(huán)過程中,心肌直接物理?yè)p傷、主動(dòng)脈阻斷、復(fù)跳等操作會(huì)顯著增加兒茶酚胺的釋放,兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物又可直接損傷心肌,影響心泵功能,造成血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定[8]。Yoshitomi等[9]使用豬心臟冠狀動(dòng)脈建立缺血再灌注損傷模型,并用右美托咪定直接注射左前降支后發(fā)現(xiàn)能明顯增加心室收縮,抑制去甲腎上腺素濃度的升高,并且這種作用是直接作用于心肌α2受體而非中樞交感神經(jīng)。研究結(jié)果表明,右美托咪定通過降低藍(lán)斑核去甲腎上腺素神經(jīng)元活性,延長(zhǎng)心臟舒張期冠狀動(dòng)脈灌注,改善心臟氧供需平衡,穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)[10-11]。本研究中,入ICU的T0時(shí),三組患者之間血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;T1時(shí),高劑量組患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平優(yōu)于對(duì)照組、低劑量組;T2—T3時(shí),高劑量組、低劑量組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平仍優(yōu)于對(duì)照組,但不同劑量組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明使用右美托咪定能穩(wěn)定體外循環(huán)心臟手術(shù)后患者的血流動(dòng)力學(xué),但未能呈現(xiàn)明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系。

炎癥反應(yīng)是引起心肌缺血再灌注損傷的另一項(xiàng)重要機(jī)制,巨噬細(xì)胞激活產(chǎn)生的TNF-α是早期始動(dòng)因子,促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)展并產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng),使血管內(nèi)皮的通透性增加,氧自由基合成,釋放損傷心肌細(xì)胞[12]。Xu等[13]通過建立大鼠心臟缺血再灌注損傷模型發(fā)現(xiàn),右美托咪定通過降低TNF-α、IL-6等炎癥因子的釋放,抑制炎癥反應(yīng),從而降低心肌缺血再灌注損傷,與楊征等[14]的研究中心臟瓣膜置換術(shù)后患者炎癥指標(biāo)變化一致。右美托咪定還可通過激活磷酸激醇3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡,從而起到對(duì)缺血再灌注心肌的保護(hù)作用[15]。CK-MB和cTnI是心肌損傷的標(biāo)志物,其濃度與損傷程度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示,三組患者入ICU時(shí)的CK-MB、cTnI濃度均處于明顯升高水平,提示體外循環(huán)過程中已造成心肌損傷。T1—T3時(shí),與對(duì)照組相比,高劑量組、低劑量組患者的CK-MB和cTnI濃度均低于對(duì)照組;T3時(shí),高劑量組患者的cTnI濃度低于低劑量組。提示右美托咪定具有減輕心肌缺血再損傷的作用,高劑量組只在1個(gè)時(shí)間點(diǎn)上表現(xiàn)出對(duì)低劑量組的優(yōu)勢(shì),整個(gè)時(shí)間線上未能體現(xiàn)出劑量-效應(yīng)關(guān)系。

心肌缺血時(shí),因細(xì)胞內(nèi)外K+、Ca2+濃度失衡導(dǎo)致折返通路及異位起搏點(diǎn)形成,干擾心電活動(dòng),出現(xiàn)心律失常。興奮通過心肌細(xì)胞間廣泛分布的縫隙連接蛋白(Cx43)傳播至整個(gè)心房、心室,引起收縮,而右美托咪定通過抑制Cx43的排列紊亂,從而抑制心肌細(xì)胞間失耦聯(lián),發(fā)揮抗心律失常作用[16]。

與右美托咪定相關(guān)的主要不良反應(yīng)為高血壓、低血壓及心動(dòng)過緩,大多數(shù)發(fā)生在給予負(fù)荷劑量時(shí)或其后的短時(shí)間內(nèi),與負(fù)荷劑量的大小和給藥速度密切相關(guān)。右美托咪定的負(fù)荷劑量會(huì)導(dǎo)致血壓短暫升高和反射性心率下降。這種最開始的心血管反應(yīng)可能是由于短時(shí)內(nèi)注入右美托咪定可同時(shí)激活突觸后膜的α2A及外周血管平滑肌α2B受體,α2B受體引起血管收縮,而當(dāng)中樞α2A受體的血管舒張作用占主導(dǎo)地位時(shí),隨后發(fā)生低血壓。右美托咪定治療引起的劑量依賴性心動(dòng)過緩主要由交感神經(jīng)張力降低介導(dǎo),部分由壓力感受性反射和迷走神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)介導(dǎo)。這些不良反應(yīng)可以通過減慢給藥速度來預(yù)防,Yang等[17]傾向于對(duì)外科危重患者應(yīng)避免給予負(fù)荷劑量,直接予以右美托咪定勻速泵入。本研究中,低劑量組患者與對(duì)照組相比,緩慢型心律失常發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而高劑量組患者緩慢型心律失常發(fā)生率高于對(duì)照組。表明較低劑量時(shí)右美托咪定安全性較高,不會(huì)增加緩慢型心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);且右美托咪定在分布半衰期約2 h,體內(nèi)代謝快,迅速停藥可減輕不良反應(yīng)。本研究中,高劑量組患者緩慢型心律失常發(fā)生率高于低劑量組、對(duì)照組,與其他研究結(jié)果相符合。心跳驟停是右美托咪定最嚴(yán)重的不良反應(yīng),劉偉等[18]報(bào)道,術(shù)前心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)功能異?；蚺c其他藥物的協(xié)同作用相關(guān),但發(fā)生概率極小。本研究中,接受右美托咪定治療的患者均未出現(xiàn)心跳驟停,安全性較高。

綜上所述,成年患者體外循環(huán)心臟手術(shù)后在0.4～0.8 μg/(kg·h)范圍內(nèi)應(yīng)用右美托咪定能夠維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,減輕心肌缺血再灌注損傷,縮短ICU住院時(shí)間,高劑量未表現(xiàn)出對(duì)心肌的保護(hù)作用和血流動(dòng)力學(xué)的劑量-效應(yīng)關(guān)系,選擇相對(duì)低劑量的右美托咪定安全性更高。