陳 喆,石亞飛,楊 珺,劉 敏,戚姝婭,朱志翔,李國(guó)輝#

(1.國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科,北京 100021; 2.國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/河北中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科,河北 廊坊 065001)

卡培他濱為氟尿嘧啶的前體藥物,在體內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶、胞苷脫氨酶和胸苷磷酸化酶等多種酶的作用,代謝為5-氟尿嘧啶(5-FU)發(fā)揮抗腫瘤作用。由于腫瘤組織中胸苷磷酸化酶濃度高于正常組織,因此,卡培他濱具有被動(dòng)靶向作用[1-2]。2001年卡培他濱原研藥在我國(guó)上市,其國(guó)內(nèi)專利于2013年12月到期。2013年12月起,國(guó)內(nèi)卡培他濱仿制藥陸續(xù)上市。為實(shí)現(xiàn)對(duì)原研藥的臨床替代、降低整體藥品價(jià)格水平,我國(guó)自2015年起開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)。2020年起,國(guó)內(nèi)陸續(xù)有多個(gè)廠家的卡培他濱通過一致性評(píng)價(jià)。2018年,國(guó)家醫(yī)療保障局成立,負(fù)責(zé)指導(dǎo)藥品集采規(guī)則制定和集采平臺(tái)建立。2021年1月,國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于推動(dòng)藥品集中帶量采購(gòu)工作常態(tài)化制度化開展的意見》[3],進(jìn)一步明確了帶量采購(gòu)的覆蓋范圍,其中把通過一致性評(píng)價(jià)的藥品作為優(yōu)先納入采購(gòu)的條件,保證了中選品種的質(zhì)量。

2020年11月,第三批國(guó)家組織藥品帶量采購(gòu)55種藥品在北京市正式執(zhí)行,在此之前,北京市分別在2019年3月和2020年4月執(zhí)行了2批藥品集中帶量采購(gòu)。第三批集中采購(gòu)涵蓋高血壓、糖尿病和腫瘤等多個(gè)疾病領(lǐng)域,中標(biāo)價(jià)格平均降幅53%,最大降幅>95%,預(yù)計(jì)執(zhí)行第三批國(guó)家組織集中采購(gòu)中選藥品每年將為北京市節(jié)省采購(gòu)費(fèi)用約10億元[4]。卡培他濱作為該批集中采購(gòu)的藥品之一,中標(biāo)藥品的價(jià)格為35元/10片,而原研藥的價(jià)格為350元/12片,集采藥品價(jià)格降幅接近90%。受國(guó)家醫(yī)療保障局委托,本研究收集執(zhí)行第三批國(guó)家藥品集中帶量采購(gòu)期間,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)使用仿制與原研卡培他濱患者的臨床資料,開展“帶量采購(gòu)中標(biāo)藥品療效與安全性評(píng)價(jià)的真實(shí)世界研究”項(xiàng)目,為臨床提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究為基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的回顧性、觀察性研究,對(duì)執(zhí)行第三批國(guó)家藥品集中帶量采購(gòu)期間,于我院內(nèi)科住院治療且使用集采或原研卡培他濱的患者進(jìn)行數(shù)據(jù)的采集、分析。選取2020年11月至2021年11月于我院內(nèi)科住院治療,診斷為胃癌或結(jié)直腸癌,且使用卡培他濱原研藥或集采藥品的成年患者。診斷以病歷首頁(yè)的ICD編碼為判斷標(biāo)準(zhǔn),ICD編碼以C16、C18及C20(C16為胃癌,C18為結(jié)腸癌,C20為直腸癌)為開頭的病歷作為納入條件。患者年齡<18歲為排除條件。共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者254例,其中仿制藥組136例,原研藥組118例,所有患者的基本特征見表1。

表1 兩組患者的基本特征比較Tab 1 Comparison of clinical characteristics between two groups

1.2 方法

仿制藥及原研藥的卡培他濱規(guī)格均為500 mg/片。本研究為真實(shí)世界中藥物使用的回顧性研究,卡培他濱的具體劑量和療程由臨床醫(yī)師根據(jù)實(shí)際治療需求確定。

1.3 觀察指標(biāo)

基于醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)構(gòu)建研究數(shù)據(jù)庫(kù),回顧性收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的所有患者的相關(guān)信息。結(jié)構(gòu)性數(shù)據(jù)由電子病歷系統(tǒng)自動(dòng)提取,非結(jié)構(gòu)性數(shù)據(jù)由2名經(jīng)過培訓(xùn)的臨床藥師獨(dú)立完成錄入,并相互審核。患者信息結(jié)構(gòu)化模塊分為患者基本情況、疾病及治療情況、藥物使用情況、不良反應(yīng)、療效評(píng)價(jià)等?；颊呋厩闆r包括年齡、性別、身高、體重、ECOG評(píng)分和醫(yī)保狀況等;疾病及治療情況包括腫瘤診斷、腫瘤分期、治療性質(zhì)和合并疾病等;藥物使用情況包括卡培他濱的類型(仿制或原研)、劑量等;不良反應(yīng)包含不良反應(yīng)名稱、嚴(yán)重程度等。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)價(jià)以實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1[5]為標(biāo)準(zhǔn),包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)及疾病進(jìn)展(PD)。由記錄得出客觀緩解率(ORR)=CR率+PR率,疾病控制率(DCR)=CR率+PR率+SD率。合并疾病及不良反應(yīng)模塊中的信息若病歷未記錄,視為無其他疾病及未發(fā)生不良反應(yīng);其余模塊中的信息若病歷中未記錄,標(biāo)記為“未知”。安全性的終點(diǎn)指標(biāo)為主要不良反應(yīng)發(fā)生率,有效性的終點(diǎn)指標(biāo)為ORR和DCR。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 安全性分析

所有患者以性別、年齡、體表面積、ECOG評(píng)分、腫瘤部位、腫瘤分期和單位體表面積劑量為因素,對(duì)仿制組和原研組進(jìn)行1∶1匹配。匹配后仿制組和原研組各納入118例患者,兩組患者基本情況及治療后主要不良反應(yīng)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組患者基本情況和治療后主要不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab 2 Comparison of basic information and main adverse drug reactions after treatment between two groups

2.2 有效性分析

利用一線治療的病例進(jìn)行有效性分析,仿制組納入47例,原研組納入65例,兩組患者基本情況的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組患者ORR和DCR的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組患者基本情況、ORR和DCR比較Tab 3 Comparison of basic information, ORR and DCR between two groups

3 討論

卡培他濱在我國(guó)被批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌和胃癌的輔助治療,晚期結(jié)直腸癌和胃癌的治療,以及蒽環(huán)及紫杉類藥物治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的化療。氟尿嘧啶類藥物是消化道腫瘤治療的基石類藥物,臨床研究結(jié)果表明,含卡培他濱的XELOX方案與含5-FU的FOLFOX方案在治療的有效性和安全性方面沒有差異[8]。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南[9]、美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)指南[10-12]中,以卡培他濱為基礎(chǔ)的治療方案在胃癌和結(jié)直腸癌的輔助治療、新輔助治療以及晚期胃癌和腸癌的一、二線治療中均是首選方案。由于卡培他濱為口服的前體藥物,有被動(dòng)靶向作用,且使用較為便捷,既縮短了住院時(shí)間又避免了中心靜脈插管的護(hù)理及并發(fā)癥,實(shí)踐中更易被醫(yī)師和患者接受。近年來,我院消化道腫瘤使用卡培他濱治療的患者遠(yuǎn)多于使用5-FU的患者。而在乳腺癌的治療中,卡培他濱并非首選藥物,屬于后線治療,因此,真實(shí)世界中乳腺癌使用卡培他濱的患者遠(yuǎn)少于消化道腫瘤,且大多數(shù)為多線治療后的門診患者,治療及檢查數(shù)據(jù)的完整性有所欠缺。因此,本研究選取胃癌和結(jié)直腸癌的住院患者作為研究人群。

由表1可知,仿制組中醫(yī)保類型為城鎮(zhèn)居民的患者占比高于原研組,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究中,參加城鎮(zhèn)居民醫(yī)保的患者主要是城鎮(zhèn)戶口的老人或者沒有工作的成人,推測(cè)該類患者自身收入有限,由于城鎮(zhèn)居民的報(bào)銷比例低于城鎮(zhèn)職工,因此該類患者為價(jià)格敏感人群,使用集采藥品為經(jīng)濟(jì)性更好的選擇。

根據(jù)年齡、性別、體力狀況、體表面積、腫瘤部位、腫瘤分期和單位體表面積劑量等因素對(duì)使用仿制和原研藥品的病例進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配后,評(píng)估安全性。表2中,雖然兩組患者體表面積比較,P<0.05,但兩組患者單位體表面積卡培他濱使用劑量的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),且血液系統(tǒng)、肝腎功能、消化系統(tǒng)及手足綜合征等主要不良反應(yīng)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示在藥品安全性方面,仿制與原研卡培他濱具有可比性。與其他文獻(xiàn)報(bào)道[13-14]相比,表2中各類不良反應(yīng)發(fā)生率較低,造成該現(xiàn)象的原因是本研究為回顧性收集病歷信息,而病歷記錄中對(duì)不良反應(yīng)的記錄不如前瞻性研究完整、詳細(xì)。

由于二線及以上治療的病例數(shù)較少,因此選擇一線治療的病例進(jìn)行有效性評(píng)價(jià)。兩組患者的ORR比較,P=0.05,未達(dá)到P<0.05的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn),兩組患者DCR的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由于納入有效性分析的病例數(shù)較少,未來還需開展更大樣本量的前瞻性研究進(jìn)行深入探討。

本研究存在以下局限性:(1)本研究數(shù)據(jù)來自單一中心的住院患者,研究樣本的多樣性有所欠缺。雖然該中心為三級(jí)甲等腫瘤?？漆t(yī)院,且為亞洲最大的腫瘤醫(yī)院,收治來自全國(guó)各地的腫瘤患者,但由于我國(guó)幅員遼闊,城鄉(xiāng)差異巨大,不同類型醫(yī)院的腫瘤治療不免存在差異。例如,本研究中進(jìn)行術(shù)前、術(shù)后及一線治療的患者占比>80%,而該類患者多為初次治療的人群,因此,本研究的結(jié)論不一定適用于其他類型的醫(yī)院。(2)本研究通過回顧性收集病歷信息進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,數(shù)據(jù)的完整性較前瞻性研究有所欠缺。(3)本研究未涉及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)內(nèi)容。合理用藥是指安全、有效、經(jīng)濟(jì)地使用藥物。國(guó)家對(duì)藥品進(jìn)行集中帶量采購(gòu)的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)藥品價(jià)格明顯降低,減輕患者醫(yī)藥費(fèi)用負(fù)擔(dān)。雖然集采藥品的單價(jià)比原研藥下降了約90%,但本研究未進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕?jīng)濟(jì)學(xué)驗(yàn)證。

綜上所述,真實(shí)世界研究結(jié)果提示,仿制與原研卡培他濱在有效性和安全性方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,未來還需開展更大樣本量的研究,進(jìn)一步探討仿制藥與原研藥的有效性和經(jīng)濟(jì)性問題,為臨床用藥提供客觀依據(jù)。