鄭倩文，馬曉燕，劉繼紅，郭珊珊，知詩卓瑪

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科，云南 昆明 650101）

早產(chǎn)是一個嚴(yán)重的全球性問題，是引起圍生兒死亡的主要病因[1]，但因發(fā)病機(jī)制不明確，臨床對早產(chǎn)治療效果不甚理想，開展早產(chǎn)預(yù)測降低早產(chǎn)率及圍產(chǎn)兒病死率至關(guān)重要。早產(chǎn)預(yù)測的方法有很多，其中超聲檢查最為客觀、易行且已普遍應(yīng)用，目前超聲測量子宮頸長度及內(nèi)口形態(tài)最為廣泛[2]。本研究主要圍繞子宮頸長度（cervical length，CL）、子宮宮頸前角（anterior uterocervical angle，aUCA）和子宮宮頸后角（posterior uterocervical angle，pUCA）[3?4]，評估子宮頸長度與子宮宮頸角的早產(chǎn)預(yù)測價值，探索超聲預(yù)測早產(chǎn)的新指標(biāo)，從而提供早產(chǎn)預(yù)測的新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2019 年9 月至2020 年9 月期間，選取在昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受常規(guī)產(chǎn)前檢查且妊娠24～27+6周的252 例孕婦進(jìn)行前瞻性隊列研究。納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）單胎妊娠；（2）20～40 周歲；（3）孕24～27+6周；（4）早孕B 超提示子宮為前位；（5）對本次研究內(nèi)容知情同意并簽字。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）子宮頸手術(shù)治療史；（2）妊娠合并子宮畸形；（3）患有嚴(yán)重的妊娠合并癥及并發(fā)癥需醫(yī)源性提前終止妊娠；（4）因胎兒畸形或其附屬物異常而無法獲取妊娠結(jié)局者。本項研究已獲得昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并取得書面同意。

收集孕婦基本信息與病史，所有研究對象及其家屬均在檢查前簽署知情同意書，隨訪其妊娠結(jié)局，按研究對象的分娩孕周將其分為足月組（≥37 周）和早產(chǎn)組（<37 周）。

1.2 檢測方法

采用全數(shù)字化彩色多普勒超聲診斷儀（GE Voluson E10），選擇經(jīng)陰道的腔內(nèi)探頭，頻率在5.0～9.0 MHz。檢查前囑孕婦排空膀胱，平躺于檢查床上，取膀胱截石位，緩慢放入陰道探頭，接近子宮頸但不對子宮頸施壓，獲得孕婦靜息狀態(tài)下子宮頸正中矢狀切面，清晰并完整顯示子宮頸內(nèi)外口、頸管內(nèi)膜線及內(nèi)口附近的子宮下段前后壁，測量CL、aUCA 及pUCA[5]。所有超聲圖像的采集及數(shù)據(jù)的測量均由1 名經(jīng)過培訓(xùn)且經(jīng)驗豐富的主治醫(yī)師進(jìn)行，在遇到難以判斷的情況時請求主任醫(yī)師核查。

1.2.1 CL 測法陸燕飛等[6]經(jīng)陰道超聲測量子宮頸長度時，通過對比直線法和軌跡法2 種測量方法對早產(chǎn)的預(yù)測效能。結(jié)果顯示，在宮頸直線組中2 種測量方法無明顯差異；而在宮頸非直線組中，軌跡法對早產(chǎn)的預(yù)測敏感性、特異性、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值均大于直線法,對早產(chǎn)的預(yù)測價值更優(yōu)。故使用Length trace 法沿子宮頸管內(nèi)膜線測量子宮頸內(nèi)口與外口之間的距離（圖1），測量3 次后取其平均值。

圖1 CL 測法Fig.1 Measure of CL

1.2.2 aUCA 測法使用Angle 測量鍵，以子宮頸內(nèi)口為角的頂點，先做一條子宮頸外口至內(nèi)口的線，再做一條子宮下段前壁距內(nèi)口1 cm 處與子宮頸內(nèi)口的連線（圖2），2 線之間的角度即為aUCA，測量3 次后取其平均值。

圖2 aUCA 測法Fig.2 Measure of aUCA

1.2.3 pUCA測法使用 Angle 測量鍵，以子宮頸內(nèi)口為角的頂點，先做一條子宮頸外口至內(nèi)口的線，再做一條子宮下段后壁距內(nèi)口1 cm 處與子宮頸內(nèi)口的連線（圖3）。2 線之間的角度即為pUCA，測量3 次后取其平均值。

圖3 pUCA 測法Fig.3 Measure of pUCA

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。本研究結(jié)果均屬于正態(tài)分布數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用兩獨立樣本t檢驗，P<0.05 認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。采用ROC 曲線下的面積反映本研究各項子宮頸超聲指標(biāo)預(yù)測早產(chǎn)的準(zhǔn)確性；對于聯(lián)合預(yù)測的指標(biāo)應(yīng)用Logistic 回歸分析，推算出聯(lián)合變量方程，并繪制聯(lián)合變量早產(chǎn)預(yù)測ROC 曲線。根據(jù)ROC 曲線得出曲線下面積（area under curve，AUC）、早產(chǎn)預(yù)測閾值，以其所對應(yīng)的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值與陰性預(yù)測值進(jìn)行早產(chǎn)預(yù)測效能的比較。

2 結(jié)果

本研究252 例孕婦平均年齡（29.80±3.98）歲，足月組236 例，平均年齡（29.77±3.98）歲，早產(chǎn)組16 例，平均年齡（31.57±4.03）歲，2 組年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.188，P=0.236）；252 例孕婦平均BMI 值（24.08±3.26）kg/m2，足月組BMI 值（24.11±3.27）kg/m2，早產(chǎn)組BMI 值（23.01±2.57）kg/m2，2 組BMI 值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.880，P=0.379）。本研究早產(chǎn)率約為6.35%，在國內(nèi)早產(chǎn)率5%～15%范圍內(nèi)[5]。

2.1 妊娠結(jié)局

足月組有1 例CL 測值缺失，4 例aUCA 和pUCA 測值缺失，對應(yīng)缺失數(shù)據(jù)未納入統(tǒng)計學(xué)分析。CL、aUCA 和pUCA 在足月組與早產(chǎn)組間的比較，2 組間aUCA 和pUCA 差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而CL 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 足月與早產(chǎn)組間CL、aUCA 和pUCA 的比較（）Tab.1 Compare of CL，aUCA，pUCA between mature and premature groups（）

表1 足月與早產(chǎn)組間CL、aUCA 和pUCA 的比較（）Tab.1 Compare of CL，aUCA，pUCA between mature and premature groups（）

*P <0.05。

2.2 早產(chǎn)與子宮宮頸角關(guān)系

本研究將是否發(fā)生早產(chǎn)為應(yīng)變量，aUCA、pUCA 為自變量進(jìn)行非條件二分類Logistic 回歸分析方法探討其影響因素。按進(jìn)入水準(zhǔn)0.05、剔除水準(zhǔn)0.10 篩選相關(guān)因素，采用后退法建立回歸方程，變量有aUCA、pUCA，說明樣本早產(chǎn)發(fā)生與否和子宮頸角度有關(guān)系，回歸模型統(tǒng)計量，見表2。

表2 早產(chǎn)與子宮宮頸角的Logistic 回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis between premature and UCAs

2.3 早產(chǎn)預(yù)測結(jié)果

CL、aUCA 和pUCA 早產(chǎn)預(yù)測的ROC 曲線，見圖4。CL 預(yù)測早產(chǎn)的AUC 為0.369（95%CI0.226～0.512），最佳閾值為3.725 cm；aUCA 預(yù)測孕婦早產(chǎn)的AUC 為0.662（95%CI0.530～0.795），最佳閾值為102.22°；pUCA 預(yù)測孕婦早產(chǎn)的AUC 為0.366（95%CI0.233～0.500），最佳閾值為114.99°。由于AUC >0.5 提示預(yù)測效能較佳，而AUC <0.5 則預(yù)測效果不佳，結(jié)果提示只有aUCA的AUC 明顯大于0.5，故本研究進(jìn)一步分析aUCA 閾值的早產(chǎn)預(yù)測效能（aUCA 的AUC >0.5）。根據(jù)表1 結(jié)果，早產(chǎn)組aUCA 大于足月組的且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，將研究對象分為aUCA≥102.22°與aUCA <102.22°2 組，結(jié)果見表3。經(jīng)統(tǒng)計，aUCA≥102.22°的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為68.75%、60.78%、10.78%、96.58%。

表3 aUCA 預(yù)測早產(chǎn)分布情況（n）Tab.3 Distribution of aUCA predicting premature（n）

圖4 CL、aUCA 和pUCA 的ROC 曲線對比圖Fig.4 Comparison between CL，aUCA and pUCA’ s graphs

由于臨床中已普遍開展孕期CL 的測量，結(jié)合上述結(jié)果，本研究聯(lián)合CL 與aUCA 進(jìn)行早產(chǎn)預(yù)測。經(jīng)過Logistic 回歸分析，共247 例的模型系數(shù)綜合檢驗表χ2=8.842，P=0.012，該模型總驗證正確率為93.5%。聯(lián)合因子=0.023×aUCA-0.646×CL-2.736，聯(lián)合因子、aUCA 和CL 的ROC曲線比較，見圖5。

圖5 聯(lián)合因子、aUCA 和CL 的ROC 曲線對比圖Fig.5 Comparison of Associated factors，aUCA and CL’s ROC graphs

聯(lián)合因子的AUC 為0.715（95%CI0.577～0.854），最佳閾值為-2.3851，該閾值對應(yīng)的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為68.8%、74.5%、15.75%、97.18%。

3 討論

3.1 孕中、晚期預(yù)測早產(chǎn)的意義

我國早產(chǎn)的定義是妊娠滿28 周但未達(dá)37 周者，然而胎兒在妊娠24 周末，各臟器均已發(fā)育，細(xì)小支氣管和肺泡已經(jīng)發(fā)育，出生后可有呼吸，但生存力極差[7]。胎齡大于34 周的早產(chǎn)兒出生后，比小于34 周早產(chǎn)兒的生存率較高、病死率較低[8?9]。故在臨床診療工作中，對于胎齡小于34周早產(chǎn)兒的救治，欲降低其患病率及病死率，仍然是產(chǎn)科及新生兒科所面臨的一項艱巨且挑戰(zhàn)性較高的熱點與難點。目前我國生育婦女年齡增高，輔助生殖技術(shù)運(yùn)用廣泛，孕婦及家屬對生育的期望值逐漸提高，可自發(fā)性早產(chǎn)的機(jī)制仍尚不明確。所以在早產(chǎn)處理中，為降低早產(chǎn)兒的病死率，提高并改善早產(chǎn)兒的預(yù)后結(jié)局，相比于早產(chǎn)兒的治療，預(yù)防早產(chǎn)所采取的措施及治療所帶來的益處更多。

相較于其他的早產(chǎn)預(yù)測方法，超聲檢測子宮頸以預(yù)測早產(chǎn)、識別早產(chǎn)風(fēng)險孕婦十分有效且重復(fù)性高[10]。在整個孕期的產(chǎn)檢中，需要常規(guī)且規(guī)律的進(jìn)行多次超聲檢測來評估胎兒的發(fā)育情況,如臨床開具的NTB 超、系統(tǒng)B 超及常規(guī)B 超等檢查項目。在這些超聲檢查過程同時進(jìn)行子宮頸相關(guān)指標(biāo)的測量，不僅輕而易舉，而且意義深遠(yuǎn)。目前，我國關(guān)于早產(chǎn)臨床診斷與治療的指南[11]不提倡對無癥狀孕婦進(jìn)行頻繁的超聲檢查，目的是為了防止過度醫(yī)療，避免增加妊娠女性的心理負(fù)擔(dān)及其家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

但實際上，對于有早產(chǎn)高危因素和在容易發(fā)生早產(chǎn)的妊娠晚期的早、中階段常規(guī)超聲檢查的過程中加行一些指標(biāo)來提高早產(chǎn)的預(yù)測和篩查，臨床意義重大，而且并不過多增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。Son M 等[12]也發(fā)現(xiàn)對既往無早產(chǎn)史的孕婦進(jìn)行規(guī)律的子宮頸超聲檢查，可以減少早產(chǎn)的發(fā)生。

3.2 CL 預(yù)測自發(fā)性早產(chǎn)價值有待進(jìn)一步研究

本研究中妊娠24～27+6周的CL 在早產(chǎn)與足月組間無差異，其預(yù)測早產(chǎn)的AUC <0.5,雖未能得到具有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果，考慮與本研究中早產(chǎn)人數(shù)偏少相關(guān)。Owen J 等[13]對具有高危早產(chǎn)風(fēng)險孕婦開展的研究發(fā)現(xiàn)，孕期CL >2.5 cm 者未發(fā)生早產(chǎn)。本研究將CL 聯(lián)合aUCA 后，聯(lián)合因子的早產(chǎn)預(yù)測效果更優(yōu)于aUCA 單項效果，提示CL 具有一定的早產(chǎn)預(yù)測價值。陶玉程等[14]也通過研究妊娠晚期CL 與aUCA 在自發(fā)性早產(chǎn)中的預(yù)測價值，發(fā)現(xiàn)CL、aUCA、CL 聯(lián)合aUCA 均有預(yù)測效能，其中CL 聯(lián)合aUCA 預(yù)測效能更佳。

3.3 aUCA 與pUCA 的早產(chǎn)預(yù)測性能分析

未孕時期子宮位置大多數(shù)為前位，妊娠后隨著子宮增大，宮頸中軸線與子宮腔中軸線之間的夾角逐漸呈180°，故aUCA 隨孕周呈增大趨勢，pUCA 呈減小趨勢。故可推測，aUCA 與pUCA 向上述變化的速度過快，是子宮頸過早重塑的一種超聲表現(xiàn)，與自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生相關(guān)[15]。表1 證實早產(chǎn)與足月組間aUCA 與pUCA 的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，表2 可看出影響早產(chǎn)的原因主要為aUCA 和pUCA 的度數(shù)，其回歸系數(shù)分別為0.052、-0.043，宮頸前角為早產(chǎn)的促進(jìn)因素，宮頸后角為早產(chǎn)的保護(hù)因素，說明前角度數(shù)增大和后角度數(shù)減小發(fā)生早產(chǎn)的可能性更大，即前角度數(shù)每增加一個等級，早產(chǎn)發(fā)生的概率增加1.053 倍；后角度數(shù)增大則呈現(xiàn)保護(hù)作用，即后角度數(shù)每增加一個等級，早產(chǎn)發(fā)生的概率較少0.978 倍。

結(jié)合圖4 結(jié)果，得出aUCA 預(yù)測效能大于pUCA 與CL。Yenigul N N、Pruksanusak N 和金珈汐等[16?18]發(fā)現(xiàn)aUCA 存在早產(chǎn)預(yù)測價值，并且優(yōu)于CL。在妊娠24～27+6周，發(fā)現(xiàn)aUCA≥102.22°時需警覺自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生，但該指標(biāo)的靈敏度、特異度和陽性預(yù)測值仍較低，需要進(jìn)一步開展研究分析。Gründler K 等[2]經(jīng)研究認(rèn)為，aUCA 不適合作為早產(chǎn)高危人群的早產(chǎn)預(yù)測指標(biāo)。

pUCA 在2 組中存在統(tǒng)計學(xué)差異，但其AUC不超過0.5，可能與本研究人數(shù)偏少相關(guān)，有待進(jìn)一步研究證實pUCA 的早產(chǎn)預(yù)測價值。

3.4 aUCA 聯(lián)合CL 的早產(chǎn)預(yù)測分析

經(jīng)過Logistic 回歸分析，聯(lián)合變量的模型系數(shù)綜合檢驗表χ2=8.842，P=0.012，按α=0.05 水準(zhǔn)，認(rèn)為擬合方程有統(tǒng)計學(xué)意義，其總驗證正確率較大，說明該模型較為穩(wěn)定。最終得出的聯(lián)合因子方程，提示aUCA 與早產(chǎn)呈正相關(guān)（與本文3.3 中對于aUCA 的分析相符），而CL 與早產(chǎn)呈負(fù)相關(guān)（與臨床測量情況相符）。

聯(lián)合因子預(yù)測早產(chǎn)的AUC 為0.715，均大于aUCA 與CL 的AUC，說明aUCA 與CL 聯(lián)合可提高早產(chǎn)預(yù)測性，但該指標(biāo)的靈敏度、特異度和陽性預(yù)測值也較低；陶玉程等雖證明aUCA 聯(lián)合CL 大大提升預(yù)測價值，其敏感性及特異度均高于單獨的aUCA 或CL[14]，但未進(jìn)行聯(lián)合變量整合為聯(lián)合因子方程進(jìn)一步分析，故aUCA 與CL 的聯(lián)合預(yù)測效能仍需要進(jìn)一步研究。

3.5 本研究的不足之處與改進(jìn)措施

本研究早產(chǎn)人數(shù)較少（共16 例），分析原因為僅收集妊娠24～27+6周單活胎孕婦的數(shù)據(jù)，且研究總?cè)藬?shù)也較少，結(jié)果存在一定的偏倚和局限性，需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究對象人數(shù)，增加研究數(shù)據(jù)的同時獲得更多的早產(chǎn)人群。

本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠24～27+6周單活胎孕婦CL 的早產(chǎn)預(yù)測性欠佳，在臨床中以CL 單一宮頸超聲指標(biāo)預(yù)測早產(chǎn)時，還必須得結(jié)合患者有無先兆早產(chǎn)的臨床表現(xiàn)以預(yù)測；aUCA 的早產(chǎn)預(yù)測性雖優(yōu)于CL，但其閾值所對應(yīng)的靈敏度、特異度及陽性預(yù)測值較低；因臨床上已普遍應(yīng)用CL 預(yù)測早產(chǎn)，推薦聯(lián)合aUCA 和CL 進(jìn)行早產(chǎn)預(yù)測，可能提高無癥狀的自發(fā)性早產(chǎn)的預(yù)測性；由于pUCA 的早產(chǎn)預(yù)測真實性低于CL，即使足月與早產(chǎn)人群的pUCA 存在統(tǒng)計學(xué)差異，今后仍然需要進(jìn)一步研究pUCA 的早產(chǎn)預(yù)測價值。

子宮頸作為早產(chǎn)預(yù)測的指標(biāo)是十分直觀且超聲檢測簡便易行、測量標(biāo)準(zhǔn)易統(tǒng)一，在早產(chǎn)預(yù)測中不可忽視。要勇于創(chuàng)新、敢于突破，將預(yù)測早產(chǎn)指標(biāo)不僅局限于子宮頸長度，挖掘敏感度更高、陽性預(yù)測值更大的子宮頸超聲參數(shù)，或建立子宮頸早產(chǎn)預(yù)測評分系統(tǒng)，聯(lián)合各項宮頸參數(shù)全面進(jìn)行早產(chǎn)綜合評估。