田 波，李重熙，金永梅，關(guān) 瑋，陳海云，劉 俊

（昆明市第三人民醫(yī)院/云南省傳染性疾病臨床醫(yī)學(xué)中心，云南 昆明 650041）

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）依然是目前治療及控制艾滋病傳播的最有效手段。通過(guò)抑制HIV 病毒在人體內(nèi)的復(fù)制，減少病毒對(duì)人體CD4 免疫細(xì)胞的破壞，重建免疫功能，降低HIV/AIDS 患者相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率，延長(zhǎng)期望壽命，提高生活質(zhì)量的同時(shí)減少和控制HIV 的傳播[1]。接受ART 的 HIV/AIDS 患者壽命可以接近正常人水平，年齡相關(guān)慢性疾病合并用藥引起的藥物相互作用（drug-drug interactions，DDI）導(dǎo)致的嚴(yán)重不良事件成為艾滋病治療新難題[2]。隨著治療的不斷發(fā)展，ART 藥物不斷更新，治療方案的選擇也隨著增多。但對(duì)于治療方案的長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)變化尚無(wú)研究。本研究對(duì)近5 a 來(lái)入組初治患者治療方案的選擇及經(jīng)治患者更換藥物的使用情況及換藥原因進(jìn)行分析，了解患者ART 藥物使用的現(xiàn)狀，為ART 藥物的選擇提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集某市艾滋病臨床診療中心2017年1 月至2022 年6 月初始入組ART 的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)HIV 確證實(shí)驗(yàn)室確診為HIV 感染，診斷符合中國(guó)艾滋病診療指南（2021 版）[3]；（2）年齡大于18 歲；（3）2017 年至2022 年初始接受ART 者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者信息缺失未錄入國(guó)家抗病毒治療系統(tǒng)者；（2）轉(zhuǎn)診至其他機(jī)構(gòu)治療者。

1.2 研究方法

收集研究對(duì)象的社會(huì)人口學(xué)信息。初治患者收集初始治療方案；經(jīng)治患者收集治療期間的換藥信息，包括換藥原因及更換的方案。收集治療前的CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)。按入組治療的年份比較各年的ART 方案使用情況。按治療時(shí)間長(zhǎng)短比較治療1 a、2 a、3 a、4 a、5 a 間換藥率的差異。

1.3 ART 藥物

核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：齊多夫定（zidovudine，AZT）、拉米夫定（lamividine，3TC）、阿巴卡韋（abacavir，ABC）、替諾福韋（tenofovir disoproxil，TDF）；非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：奈韋拉平（nevirapine，NVP）、依非韋倫（efavirenz，EFV）；蛋白酶抑制劑：洛匹那韋/利托那韋（1opinavir/ritonavir，LPV/r）；整合酶抑制劑：拉替拉韋鈉片（RAL）、多替拉韋鉀片（DTG）；復(fù)方單片制劑：比克恩丙諾片（BIC/FTC/TAF）、艾考恩丙替片（EVG/c/FTC/TAF）、拉米夫定多替拉韋片（3TC/DTG）。數(shù)據(jù)處理時(shí)，DTG+3TC 方案的患者包含了服用復(fù)方單片3TC/DTG 者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用EXCEL 收集整理所需數(shù)據(jù)，SPSS 20.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）描述，方差分析比較各年入組患者間年齡的差異；不服從正態(tài)分布的用M（P25，P75）描述，秩和檢驗(yàn)分別比較各年間CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)的差異。計(jì)數(shù)資料用n（%）描述，指標(biāo)的比較用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩兩比較各年間不同治療方案的使用率差異時(shí)，k=6，α’=0.003。

2 結(jié)果

2.1 各年入組ART患者基線人口學(xué)及初治方案使用情況

共納入研究對(duì)象3 299 例，均以男性為主，平均年齡（41.35±14.2）歲，近年來(lái)入組治療的患者有年齡增大的趨勢(shì)（P<0.001）。傳播途徑均以性傳播為主，靜脈吸毒傳播比例明顯下降（P<0.001）。初治患者ART 方案的選擇以TDF+3TC+EFV 為主，2017 年使用率高達(dá)81.6%，之后各年均有所減少（P<0.001）。AZT+3TC+NVP 方案在初治患者中使用率極低，近2 a 均沒(méi)有患者使用。含整合酶的方案使用率在2021 年和2022 年明顯增加（P<0.001），見(jiàn)表1。

2.2 存活在治患者當(dāng)前ART 方案使用情況

刪除轉(zhuǎn)診、停藥、失訪及死亡患者，截止2022 年6 月3299 例研究對(duì)象中存活在治者2755例。當(dāng)前ART 方案仍以TDF+3TC+EFV 為主（45.04%）。經(jīng)Fisher 確切概率法計(jì)算發(fā)現(xiàn)各年間不同治療方案的使用率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.001）。各年間兩兩比較發(fā)現(xiàn)：2017 年和2020 年（χ2=73.794，P<0.001）、2021 年（χ2=217.856，P<0.001）、2022 年（χ2=256.325，P<0.001）之間各方案使用率有差異；2018 年和2020 年（χ2=70.505，P<0.001）、2021 年（χ2=190.521，P<0.001）、2022 年（χ2=208.064，P<0.001）之間各方案使用率有差異；2019 年和2021 年（χ2=98.961，P<0.001）、2022 年（χ2=136.044，P<0.001）之間各方案使用率有差異；2020 年和2021年（χ2=60.203，P<0.001）、2022 年（χ2=114.237，P<0.001）之間各方案使用率有差異；2021 年和2022 年（χ2=55.443，P<0.001）之間各方案使用率有差異。2017 年和2018 年入組的患者目前仍以TDF+3TC+EFV 方案為主，而2021、2022 年入組的患者目前治療方案以整合酶為主，見(jiàn)表2。

表2 各年入組在治患者當(dāng)前ART 方案使用情況[n（%）]Tab.2 Current use of ART regimen in the enrolled patients in each year [n（%）]

2.3 研究對(duì)象不同方案的換藥情況

TDF+3TC+EFV 的方案初治使用率為62.3%，在治療過(guò)程中更換為其他方案者較多，換藥率17.3%，使用率明顯下降（P<0.001）；AZT+3TC+EFV 的使用率也從初治的14.5%減少為當(dāng)前治療的9.8%（P<0.001）；AZT+3TC+LPV/r 和TDF+3TC+LPV/r 方案在初治患者使用率較低，而在經(jīng)治轉(zhuǎn)換后使用率增加（P<0.001）；含RAL 的方案在初治和經(jīng)治患者使用率沒(méi)有差異；DTG+3TC 及LPV/r+3TC 的兩藥簡(jiǎn)化方案在初治患者中很少使用，在經(jīng)治患者中使用率提高，均有（P<0.001）；BIC/FTC/TAF 和EVG/c/FTC/TAF 的單片復(fù)方制劑也是初治患者使用率低于經(jīng)治患者（P<0.001），見(jiàn)表3。從治療時(shí)間來(lái)看，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，ART 方案的換藥率在治療1 a、2 a、3 a、4 a、5 a之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=4.230，P=0.376），見(jiàn)圖1。

圖1 在治患者隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)ART 藥物換藥率的比較Fig.1 Comparison of the rate of ART drug change with the extension of treatment time

表3 不同ART 方案在初治時(shí)和當(dāng)前的使用率比較[n（%）]Tab.3 Comparison of current and initial use rates of different ART regimens [n（%）]

2.4 換藥原因

研究對(duì)象中在治患者治療過(guò)程中更換治療方案984 例（35.7%），共1845 人次。其中有135 人次因?yàn)橹委煓C(jī)會(huì)性感染或合并癥等原因使用整合酶，而之后因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因無(wú)法繼續(xù)使用整合酶而更換為原來(lái)的免費(fèi)治療方案。對(duì)剩余的1 710 人次換藥原因分析發(fā)現(xiàn)患者治療過(guò)程中更換治療方案的主要原因是藥物副作用（57.4%）；其次是患者要求優(yōu)化治療（25%）；因發(fā)現(xiàn)耐藥位點(diǎn)突變換藥的僅為2.7%；耐藥檢測(cè)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)耐藥位點(diǎn)而僅僅是多次檢出病毒載量換藥者占5.5%，見(jiàn)圖2。

圖2 ART 患者治療過(guò)程中換藥原因Fig.2 Proportion of dressing changes in ART patients during treatment

3 討論

ART 患者治療方案的選擇取決于患者自身的情況及當(dāng)?shù)乜共《舅幬锏目杉靶??；颊咦陨硎欠窈喜⒏窝住⒔Y(jié)核、高血壓、糖尿病、腎臟疾病、妊娠期或準(zhǔn)備妊娠、是否接受過(guò)抗病毒治療、是否有傳播性耐藥等，這些因素在臨床開(kāi)始進(jìn)行艾滋病抗病毒治療時(shí)都需要綜合考慮，從而選擇最適宜的治療方案。

本研究中初治患者ART 方案的選擇以TDF+3TC+EFV 為主，隨著抗病毒治療藥物的更新，整合酶在中國(guó)廣泛使用后初治患者整合酶的使用率有了提高，而TDF+3TC+EFV 方案的使用率明顯下降。作為新一類的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，整合酶抑制劑相比于傳統(tǒng)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，其作用靶點(diǎn)與藥代動(dòng)力學(xué)方面具有較高的抗病毒療效、較高的耐藥屏障和較好的藥物安全性[4]。

存活在治患者總體換藥率35.7%，接近于發(fā)達(dá)國(guó)家的換藥率水平（40.3%）[5]，而高于廣西的換藥率（22.4%）[6]。有文獻(xiàn)報(bào)道[7?8]TDF+3TC+EFV方案的患者換藥風(fēng)險(xiǎn)較低，本研究中ART 患者當(dāng)前治療方案仍以TDF/AZT+3TC+EFV 為主，但隨著治療過(guò)程中藥物的更換，使用率比初始治療時(shí)都有明顯下降，TDF+3TC+EFV 方案換藥率最高；而含LPV/r 的方案使用率有所增加。主要原因可能是LPV/r 的耐藥屏障更高，且在治療初期相比于EFV 有更少的不良反應(yīng)發(fā)生率。研究顯示[9]，LPV/r 具有較好的免疫學(xué)和病毒學(xué)療效，終止治療的比例也低于非LPV/r 組。DTG+3TC 及LPV/r+3TC 的兩藥簡(jiǎn)化方案在初治患者中很少使用，在經(jīng)治患者中使用率提高。兩藥簡(jiǎn)化方案的療效和安全性已在各大研究中得到證實(shí)[10?11]，隨著國(guó)際上兩藥簡(jiǎn)化方案的廣泛使用，國(guó)內(nèi)也有越來(lái)越多的患者在使用兩藥方案治療[4]，其更少的副作用及藥物相互作用更適合一些特殊人群。本研究中換藥率并沒(méi)有因?yàn)橹委煏r(shí)間的延長(zhǎng)而延長(zhǎng)，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)治療初期換藥率更高的情況。有研究認(rèn)為治療1 a、2 a 時(shí)換藥率最高[6]。而一項(xiàng)來(lái)自拉丁美洲的研究發(fā)現(xiàn)治療3 a～5 a 的換藥率最高[12]。

換藥原因主要是藥物副作用，長(zhǎng)期服用抗病毒藥物過(guò)程中常常出現(xiàn)肝腎功能損傷、骨質(zhì)疏松、骨髓抑制、血脂異常等副作用，同時(shí)還可能合并有高血壓、糖尿病以及心血管疾病等[13]，這些情況的出現(xiàn)不僅影響患者長(zhǎng)期預(yù)后，而且影響抗病毒藥物的選擇、增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、影響服藥依從性[14]。另一個(gè)原因是患者要求優(yōu)化治療，隨著復(fù)方單片制劑的廣泛使用，更多的患者選擇了高效、低毒、方便的藥物。另外，由于治療的不斷進(jìn)展，接受ART 的HIV/AIDS 壽命可以接近于正常人，出現(xiàn)年齡相關(guān)慢性疾病的機(jī)會(huì)增加，合并用藥導(dǎo)致藥物相互作用產(chǎn)生的嚴(yán)重不良事件成為治療新難題[15]。因檢出耐藥突變位點(diǎn)換藥的僅為2.7%，這也說(shuō)明了ART 藥物的療效是顯著的，在病毒抑制后非AIDS 相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)將成為新的主戰(zhàn)場(chǎng)[16]。

綜上所述，現(xiàn)階段的ART 藥物還是以核苷類和非核苷類為主，整合酶的使用率在逐漸增加。換藥率并沒(méi)有因?yàn)橹委煏r(shí)間的長(zhǎng)短而有所不同。ART 藥物的選擇更趨向于個(gè)體化，結(jié)合患者的臨床特點(diǎn)及合并癥選擇最適合患者的高效、低毒、簡(jiǎn)便的方案更有利于患者長(zhǎng)期有效的治療。