葉珍珍,王文慧,郭金竹

銀屑病是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病,我國(guó)2008年流行病學(xué)調(diào)查患病率為0.47%[1]。典型臨床表現(xiàn)為鱗屑性紅斑或斑塊,局限或廣泛分布,治療困難,常罹患終身。在我國(guó),白細(xì)胞介素17A(IL-17A)抑制劑司庫(kù)奇尤單抗(secukinumab)及依奇珠單抗(ixekizumab)已分別于2019年3月及2019年8月獲準(zhǔn)用于中重度斑塊狀銀屑病的治療,并分別于2021年3月及2022年1月進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。隨著中重度斑塊狀銀屑病患者應(yīng)用生物制劑時(shí)間的延長(zhǎng),可能會(huì)出現(xiàn)應(yīng)答不良的現(xiàn)象,為了達(dá)到更好的治療效果,臨床中可能會(huì)采取生物制劑轉(zhuǎn)換的方法。目前我國(guó)生物制劑轉(zhuǎn)換的數(shù)據(jù)較少,筆者對(duì)于司庫(kù)奇尤單抗治療的中重度斑塊狀銀屑病應(yīng)答不良的患者轉(zhuǎn)換為依奇珠單抗的療效和安全性進(jìn)行了觀察,結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 收集自2020年12月—2022年4月于北京大學(xué)第三醫(yī)院診斷為中重度斑塊狀銀屑病的7例成年患者的病歷資料。7例患者均符合以下條件:應(yīng)用司庫(kù)奇尤單抗治療達(dá)到PASI50但從未達(dá)到PASI90,以及曾達(dá)到PASI90后失去PASI75,并均轉(zhuǎn)換為依奇珠單抗治療。

1.2方法 總結(jié)患者的性別、年齡、銀屑病病史、既往病史、既往治療方案,司庫(kù)奇尤單抗治療前、司庫(kù)奇尤單抗治療12周、轉(zhuǎn)換為依奇珠單抗治療時(shí)、依奇珠單抗治療12周以及末次隨訪時(shí)的PASI評(píng)分,不良事件等。依奇珠單抗的給藥方法為皮下注射,第0周注射160 mg,之后每2周注射1次80 mg直至12周,之后每4周注射1次80 mg。

2 結(jié)果

2.1一般情況 共納入7例中重度斑塊狀銀屑病患者,男5例,女2例,年齡中位數(shù)39.7(34.0,57.3)歲,平均病程(26.7±9.1)年。平均BMI 為30.6±4.8,2例合并高血壓,3例合并糖尿病,5例合并血脂異常,3例合并高尿酸血癥,3例合并轉(zhuǎn)氨酶升高,1例合并乙肝核心抗體陽(yáng)性,1例合并銀屑病關(guān)節(jié)炎,1例合并大皰性類(lèi)天皰瘡及慢性蕁麻疹,并且因大皰性類(lèi)天皰瘡長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療出現(xiàn)股骨頭壞死,見(jiàn)表1。

表1 7例患者一般情況

2.2既往銀屑病治療情況 2例患者因參與臨床試驗(yàn)分別應(yīng)用JAK抑制劑及依奇珠單抗,均達(dá)到PASI90,但由于試驗(yàn)結(jié)束停用藥物導(dǎo)致銀屑病復(fù)發(fā)。1例應(yīng)用阿維A,1例應(yīng)用甲氨蝶呤,3例應(yīng)用阿達(dá)木單抗,均治療失敗,見(jiàn)表2。

2.3應(yīng)用司庫(kù)奇尤單抗的治療情況 應(yīng)用司庫(kù)奇尤單抗治療之前的平均PASI評(píng)分為(25.8±11.5)分,司庫(kù)奇尤單抗平均治療時(shí)間(44.7±10.0)周,7例患者中1例在治療期間從未達(dá)到PASI90,6例曾達(dá)到PASI90后失去PASI75,故進(jìn)行轉(zhuǎn)換治療,見(jiàn)表2～3。

表2 7例患者既往治療及司庫(kù)奇尤單抗治療情況

表3 7例患者轉(zhuǎn)換為依奇珠單抗治療情況

2.4轉(zhuǎn)換為依奇珠單抗治療12周及維持治療的療效 7例患者轉(zhuǎn)換時(shí)的平均PASI評(píng)分為(9.8±4.3)分,依奇珠單抗治療12周的平均PASI評(píng)分為(1.4±1.2)分。3例(42.86%)患者達(dá)到PASI90,6例(85.71%)患者達(dá)到PASI75,1例(14.29%)患者達(dá)到PASI50。6例(85.71%)患者的PASI評(píng)分達(dá)到3分以下。依奇珠單抗末次隨訪平均治療時(shí)間為(46.9±11.2)周,末次隨訪PASI評(píng)分為(2.5±2.3)分。2例(28.57%)達(dá)到PASI100,1例(14.29%)達(dá)到PASI90,4例(57.14%)達(dá)到PASI50,見(jiàn)表3,圖1～3。

～ Back and lower limbs before treatment with secukinumab (PASI=33.6);～ Secondary failure to secukinumab in 53 weeks (PASI=15.2),back and lower limbs before switching to ixekizumab;～ Back and lower limbs after treatment with ixekizumab for 12 weeks(PASI=1.3)

2.5不良事件 其中3例(例1、例2、例3,42.86%)患者出現(xiàn)局限性濕疹(包括1例光敏感,例1),1例(例2,14.29%)患者出現(xiàn)注射部位反應(yīng),1例(例7,14.29%)患者出現(xiàn)口腔念珠菌病。

3 討論

本研究納入的患者均為對(duì)司庫(kù)奇尤單抗治療應(yīng)答不良的中重度斑塊狀銀屑病患者,轉(zhuǎn)換為依奇珠單抗治療,大部分患者獲得良好效果,安全性與既往報(bào)告相似[2-3]。司庫(kù)奇尤單抗和依奇珠單抗都是靶向IL-17A的單克隆抗體,但二者的解離常數(shù)分別為100～200 pmol/L與1.8 pmol/L,說(shuō)明依奇珠單抗作為高親和力的人源化單克隆抗體,對(duì)于IL-17A的親和力大約是司庫(kù)奇尤單抗的50～100倍[4-5]。無(wú)論是在三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的間接比較[6-7],還是真實(shí)世界隊(duì)列研究的直接比較[8],依奇珠單抗都顯示了更強(qiáng)的臨床療效,這與依奇珠單抗對(duì)于IL-17A的親和力高是密切相關(guān)的。

本研究的7例患者,6例患者BMI在25以上,4例患者在30以上,超重和肥胖是這些對(duì)司庫(kù)奇尤單抗治療應(yīng)答不良的共同特征。肥胖已經(jīng)被認(rèn)為是銀屑病的共病[9]。由于肥胖會(huì)促進(jìn)天然免疫的激活,從而使髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞成熟,導(dǎo)致獲得性免疫活化,Th0細(xì)胞向Th17細(xì)胞方向分化[10]。此外,脂肪組織分泌的TNF-α、IL-6等炎癥介質(zhì)與銀屑病密切相關(guān),瘦素、抵抗素等脂肪因子會(huì)促進(jìn)TNF-α、CXCL8等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,促進(jìn)銀屑病的發(fā)生和加重[11]。既往研究表明,單純的減重治療也可使銀屑病的嚴(yán)重程度減輕[12]。在一項(xiàng)司庫(kù)奇尤單抗的二期臨床試驗(yàn)中,各個(gè)劑量組的90 kg以上患者的PASI75均低于90 kg以下患者[13]。在另外兩項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)中,應(yīng)用司庫(kù)奇尤單抗或依奇珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病,高體重組的PASI90及PASI100均低于正常體重組[14-15]。這說(shuō)明超重和肥胖的患者較正常體重患者的治療更加困難。但依奇珠單抗的PASI75未受到體重的影響[15]。在法國(guó)和美國(guó)的指南中,均推薦依奇珠單抗用于肥胖患者[16-17]。因此,對(duì)于超重和肥胖的中重度斑塊狀銀屑病患者,如果出現(xiàn)司庫(kù)奇尤單抗應(yīng)答不良,可以嘗試轉(zhuǎn)換為依奇珠單抗進(jìn)行治療。在本研究的7例患者中,12周時(shí)有1例達(dá)到PASI50但未達(dá)PASI75,該患者為所有患者中BMI最大者,高達(dá)37.1,也是體重的絕對(duì)值最大者,高達(dá)115 kg,同時(shí),該患者的初始PASI評(píng)分也是最高者,高達(dá)44.0分。從長(zhǎng)期療效來(lái)看,有4例達(dá)到PASI50但未達(dá)PASI75,BMI均在30以上,進(jìn)一步支持了肥胖作為銀屑病的共病對(duì)于疾病的嚴(yán)重程度和治療效果的影響,同時(shí)提示臨床醫(yī)師需要重視對(duì)于肥胖患者進(jìn)行控制體重的生活方式指導(dǎo)和教育。

生物制劑的治療失敗通常分為原發(fā)性治療失敗和繼發(fā)性治療失敗。對(duì)于原發(fā)性治療失敗應(yīng)轉(zhuǎn)換為不同靶分子的生物制劑。本研究的7例患者均為在治療初期顯示良好療效,隨后治療過(guò)程中出現(xiàn)療效衰減,無(wú)法維持治療目標(biāo),醫(yī)生和患者認(rèn)為療效不充分,屬于繼發(fā)性治療失敗。繼發(fā)性治療失敗的原因包括產(chǎn)生抗藥抗體、給藥劑量不足、患者對(duì)生物制劑的敏感性降低、肥胖、感染、藥物、依從性等[18]。本研究中,肥胖可能是其中重要原因之一。

由于銀屑病治療目標(biāo)的進(jìn)化,國(guó)外的指南將PASI評(píng)分1～2分或3分以下作為目標(biāo)[16,19]。我國(guó)的銀屑病生物制劑治療指南中,建議以皮損完全清除(PASI100)或PASI90、研究者總體評(píng)分0/1作為達(dá)到滿意療效的指標(biāo)?；谝陨现委熌繕?biāo),本研究將治療未達(dá)標(biāo)的患者進(jìn)行轉(zhuǎn)換治療,以進(jìn)一步提高患者的生活質(zhì)量。

在一項(xiàng)69例司庫(kù)奇尤單抗應(yīng)答不良的研究中,轉(zhuǎn)換為依奇珠單抗進(jìn)行治療12周時(shí)的PASI75/90/100分別為81.16%,72.46%及40.58%,24周時(shí)的PASI75/90/100分別為80.00%,68.00%及38.00%[20]。另外兩項(xiàng)31例及17例的研究中,12周的PASI75分別為70.97%及88.24%[21-22]。在一項(xiàng)109例的研究中,24周的PASI75為46.30%[23]。一項(xiàng)25例的研究中,轉(zhuǎn)換為依奇珠單抗后的治療時(shí)間為(7.3±2.8)個(gè)月,PASI75/90/100分別為68.18%,40.90%及22.73%[24]。目前我國(guó)缺乏關(guān)于生物制劑轉(zhuǎn)換治療的臨床數(shù)據(jù)。本研究與國(guó)外的研究有相似的結(jié)果,但存在局限性,本研究為單中心研究,樣本量小,觀察時(shí)間短,患者對(duì)于治療的反應(yīng)及所發(fā)生的不良事件存在異質(zhì)性及偏倚,仍需要大樣本量、多中心、長(zhǎng)期的研究進(jìn)一步證實(shí),以提高對(duì)于中國(guó)中重度斑塊狀銀屑病患者進(jìn)行生物制劑轉(zhuǎn)換治療的臨床經(jīng)驗(yàn)。