李海俏，周桂保，馮尚軍，鄧海靈（.珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 珠海 59000；2.暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院深圳市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，廣東 深圳 5809；.廣西省河池市環(huán)江毛南族自治縣人民醫(yī)院藥劑科，廣西 河池 5700；.惠州市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 惠州 5600）

萬古霉素為糖肽類抗菌藥物，是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）相關(guān)感染的首選藥物[1-2]，如血流感染、心內(nèi)膜炎等，臨床應(yīng)用廣泛。隨著制備工藝的提高及治療藥物監(jiān)測（TDM）的廣泛開展，萬古霉素相關(guān)腎毒性的發(fā)生率有所下降[3]，但其他罕見的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)仍有報(bào)道[4]，如萬古霉素誘發(fā)的血小板減少癥[5]，嚴(yán)重者可出現(xiàn)危及生命的血尿、咯血等。在臨床藥學(xué)服務(wù)實(shí)踐中，臨床藥師成功處置了萬古霉素導(dǎo)致MRSA血流合并皮膚軟組織感染患者重度血小板減少癥1例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，女，67歲，體質(zhì)量65 kg，入院5日前行雙膝關(guān)節(jié)穿刺術(shù)＋硬膜外置管術(shù)，2日前出現(xiàn)腰背部疼痛來院就診。查體：體溫（T）36.2℃，脈搏（P）92次·min－1，呼吸次數(shù)（R）18次·min－1，血壓（BP）138/84 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；神清，精神可，NRS評5分，腰棘突間壓痛、叩擊痛；雙側(cè)膝腱及跟腱反射（＋＋）；雙下肢肌力V級，生理反射存在。實(shí)驗(yàn)室檢查示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）15.77×109·L－1↑，中性粒細(xì)胞比值（NEUT%）77.6%↑，血紅蛋白濃度（HGB）134 g·L－1，血小板計(jì)數(shù)（PLT）278×109·L－1，C反應(yīng)蛋白（CRP）142 mg·L－1↑，降鈣素原（PCT）＜0.05 ng·mL－1。胸腰椎MRI檢查示：胸椎椎體多發(fā)血管瘤、腰椎椎體多發(fā)血管瘤、椎間盤變性并突出、腰骶部皮下軟組織及腰部左側(cè)肌肉炎性改變。既往有高脂血癥、重度骨質(zhì)疏松癥、糖尿病病史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。入院主要診斷：腰部軟組織感染，雙膝骨關(guān)節(jié)炎，重度骨質(zhì)疏松癥，糖尿病等。

入院第1日（d1）給予頭孢曲松注射液抗感染，帕瑞昔布注射液及曲馬多緩釋片鎮(zhèn)痛，具體用藥方案見表1。d2查肝腎功能、血脂、尿酸、腫瘤標(biāo)志物、尿常規(guī)等未見異常。d4患者腰背部仍有疼痛，NRS評分4分，復(fù)查：WBC 8.90×109·L－1，NEUT%65.2%，PLT 294×109·L－1，CRP 103 mg·L－1↑，糖化血紅蛋白8.57%↑，具體見圖1。d5血培養(yǎng)示MRSA，對克林霉素、阿奇霉素、左氧氟沙星、萬古霉素、利奈唑胺等敏感，余耐藥，調(diào)整為萬古霉素（1 g ivgtt q12h）抗感染，同時(shí)加用平素使用的降糖藥二甲雙胍片及格列美脲片。d7腰背部疼痛較前減輕NRS評分3分，復(fù)查血常規(guī)大致正常，CRP 105 mg·L－1↑，萬古霉素谷濃度15.5 mg·L－1。d8～d16患者疼痛明顯改善，規(guī)律復(fù)查血常規(guī)、感染指標(biāo)均提示較前改善。d18查萬古霉素谷濃度23.3 mg·L－1↑，維持原劑量，密切關(guān)注。d19患者皮膚可見瘀斑，當(dāng)日3次查血常規(guī)，PLT分別為8×109·L－1↓、3×109·L－1↓和16×109·L－1↓；WBC分別為9.9×109·L－1、3.3×109·L－1↓和2.40×109·L－1↓，紅細(xì)胞（RBC）、凝血功能、肝腎功能未見異常。臨床藥師分析PLT降低伴皮膚瘀點(diǎn)不排除為萬古霉素不良反應(yīng)所致，建議停用，調(diào)整為克林霉素，醫(yī)師采納。同時(shí)予輸注血小板2單位，重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（150 μg ih qd）升白細(xì)胞，地塞米松注射液（10 mg ivgtt qd）及靜脈注人免疫球蛋白（20 g ivgtt qd）抑制免疫反應(yīng)，注射用奧美拉唑（40 mg ivgtt qd）護(hù)胃等處理。d20復(fù)查PLT 8×109·L－1↓，WBC 16.87×109·L－1↑，繼續(xù)輸注血小板及藥物治療。d22患者皮膚瘀斑變淡，部分消失，查PLT 140×109·L－1，WBC 14.53×109·L－1↑。d27患者無腰背部疼痛，復(fù)查感染指標(biāo)無異常，PLT 362×109·L－1，遂予出院。d30患者門診隨診復(fù)查PLT 365×109·L－1。

圖1 患者PLT、CRP的變化情況

表1 患者住院期間的主要治療藥物

2 討論

2.1 萬古霉素使用分析

血培養(yǎng)陽性是診斷血流感染的關(guān)鍵性依據(jù)，需結(jié)合臨床情況綜合判斷[6]。該患者近期有行外科手術(shù)史，存在腰部軟組織感染，雙側(cè)雙瓶血標(biāo)本均在8～17 h內(nèi)培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌，藥敏結(jié)果顯示為MRSA，故該患者診斷為MRSA所致的血流感染明確，來源于腰部軟組織感染可能性大。相關(guān)指南[1-3]均推薦萬古霉素為MRSA血流感染的首選藥物，每次15～20 mg·kg－1，每8～12 h給藥1次，日劑量一般不超過4 g。結(jié)合藥敏結(jié)果，遂將頭孢曲松調(diào)整為萬古霉素（1 g ivgtt q12h）。《中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南》[7]指出特殊人群、肝腎功能異常者及高劑量給藥時(shí)應(yīng)監(jiān)測腎功能和血藥濃度，建議萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度維持在10～20 mg·L－1。用藥期間監(jiān)測萬古霉素濃度，d18檢測為23.3 mg·L－1偏高，考慮患者為老年女性，臨床藥師建議萬古霉素用法用量調(diào)整為0.5 g ivgtt q8h，醫(yī)師未采納；同時(shí)警惕不良反應(yīng)發(fā)生，建議臨床醫(yī)師復(fù)查腎功能、血常規(guī)，評估耳毒性。經(jīng)萬古霉素抗感染治療14 d余，該患者無發(fā)熱，腰背部疼痛明顯改善，感染相關(guān)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，多次血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，提示抗感染治療有效。考慮患者出現(xiàn)重度血小板減少癥，且不排除腰椎骨感染，臨床藥師建議調(diào)整為克林霉素繼續(xù)抗感染治療8 d余，待癥狀好轉(zhuǎn)序貫為口服克林霉素，總療程4～6周，醫(yī)師采納。

2.2 重度血小板減少癥原因與處置

2.2.1 原因分析 PLT是維持血管壁完整性的重要細(xì)胞，當(dāng)PLT＜100×109·L－1，即可診斷為血小板減少癥，其中PLT＜30×109·L－1為重度血小板減少癥[8-9]。發(fā)生血小板減少癥的主要原因包括血小板生成減少、破壞或消耗過多和分布異常等。藥源性血小板減少癥（drug-induce thrombocytopenia，DIT）的臨床報(bào)道[10]并不少見，其年發(fā)病率約為1/100 000，有超過300種藥物引起血小板減少的不良反應(yīng)，常見藥物包括抗菌藥物（β-內(nèi)酰胺類、乙胺丁醇、利奈唑胺、萬古霉素、哌拉西林等）、抗癲癇藥物（卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉）、肝素、替羅非班、抗腫瘤藥物等[11]。DIT機(jī)制尚未明確[12]，在典型的DIT中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種不同的機(jī)制，包括：① 免疫機(jī)制；② 骨髓巨核細(xì)胞中毒機(jī)制；③ 直接破壞血小板機(jī)制。但是DIT的診斷相對困難，需要排除引起血小板減少癥的疾病。該患者入院初期多次查血常規(guī)示PLT波動(dòng)（294～368）×109·L－1，住院第19日PLT最低降至3×109·L－1，因此，該患者重度血小板減少癥診斷明確。結(jié)合該患者既往無血液系統(tǒng)疾病，無彌漫性血管內(nèi)凝血、脾大等，肝腎功能未見明顯異常，血流感染已得到有效控制，暫未發(fā)現(xiàn)引起血小板減少癥的相關(guān)疾病因素，臨床藥師會(huì)診分析，藥物所致的重度血小板減少癥可能性大。

查閱文獻(xiàn)資料，發(fā)現(xiàn)不少萬古霉素致DIT的案例報(bào)道。Guleng等[13]報(bào)告了1985—2020年搜索到的38例萬古霉素致DIT病例，其中男性24例（63.2%），女性14例（36.8%）。發(fā)病時(shí)間大多在用藥后的7～10 d，如果患者有萬古霉素過敏史則容易在給藥后24 h內(nèi)發(fā)生DIT[14]。Boodhai等[15]的報(bào)道中，患者在首次入院時(shí)接受靜脈注射萬古霉素治療9 d無任何不良反應(yīng)，再次引入該藥后3 d出現(xiàn)重度血小板下降。Hameed等[16]報(bào)道了1例74歲男性，有2型糖尿病、阿爾茨海默病和中風(fēng)病史，因膿毒癥入住ICU，應(yīng)用萬古霉素后患者的PLT從400×109·L－1顯著下降到70×109·L－1，停藥后PLT改善。

結(jié)合患者用藥史及藥品特征等，根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)檢測中心制訂的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測工作手冊》中關(guān)聯(lián)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及諾氏評估[17]結(jié)果（具體見表2），萬古霉素導(dǎo)致該患者重度血小板減少癥的可能性為“很可能”。

表2 萬古霉素致患者重度血小板減少癥的諾氏評估結(jié)果

2.2.2 血小板減少癥發(fā)生機(jī)制及處置 萬古霉素致DIT是一種藥源性血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，兩項(xiàng)回顧性研究[18-19]顯示其發(fā)病率分別為5.9%和7.1%，與用藥時(shí)間有一定相關(guān)性，多發(fā)生在用藥后1～2周，表現(xiàn)為皮膚瘀斑或出血點(diǎn)，消化道出血、肺出血，嚴(yán)重者可出現(xiàn)致死性腦出血[19-20]。目前，大多學(xué)者推測DIT主要通過免疫機(jī)制致血小板減少癥發(fā)生，研究顯示，患者首次使用萬古霉素后，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性萬古霉素依賴性IgG或IgM抗體，再次接觸萬古霉素時(shí)，體內(nèi)已存在的抗體被誘導(dǎo)并與血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合形成復(fù)合物，引起血小板結(jié)構(gòu)破壞和功能喪失，出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)降低和出血傾向等[21-22]。Mohammadi等[23]建議綜合評估萬古霉素替代治療方案或直接停藥，同時(shí)輸注血小板，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物如強(qiáng)的松1～2 mg/（kg·d）或等效價(jià)的其他糖皮質(zhì)激素類藥物、靜脈注射免疫球蛋白2 g/（kg·d）等處理，效果不佳者可考慮進(jìn)行血漿置換，聯(lián)合使用利妥昔單抗375 mg·m－2，每周1次，療程4周。該患者血小板從入院的303×109·L－1降至3×109·L－1，為重度血小板減少癥，且伴有皮膚瘀斑等出血傾向。與管床醫(yī)師溝通考慮腰椎骨存在感染病灶，抗感染治療療程不足。臨床藥師綜合評估后，建議：立即停用萬古霉素，加用克林霉素注射抗感染治療；地塞米松注射（10 mg iv qd）聯(lián)合免疫球蛋白（20 g ivgtt qd）免疫治療，密切監(jiān)測血常規(guī)，關(guān)注血小板變化；視情況輸注新鮮血小板。臨床醫(yī)師采納并執(zhí)行。3 d后，該患者皮膚瘀斑基本消散，復(fù)查PLT、CRP等進(jìn)一步改善，遂停用地塞米松注射液及免疫球蛋白。d27復(fù)查血常規(guī)示PLT穩(wěn)定，擬帶藥出院治療。門診隨診復(fù)查血常規(guī)示PLT 365×109·L－1，治療效果較好。

3 小結(jié)

在本案例中，臨床藥師通過收集、整理和分析病情變化，當(dāng)出現(xiàn)萬古霉素TDM超限量時(shí)警惕不良反應(yīng)發(fā)生；監(jiān)測腎功能、血常規(guī)，發(fā)現(xiàn)癥狀和感染指標(biāo)好轉(zhuǎn)與PLT急速下降相互矛盾，同時(shí)患者出現(xiàn)皮膚瘀斑，結(jié)合TDM推斷可能的萬古霉素致DIT；分析繼續(xù)抗感染的必要性，并及時(shí)更換抗菌藥物，予輸注升血小板藥物等治療，同時(shí)監(jiān)測凝血功能、肝腎功能和出血跡象。臨床藥師充分發(fā)揮自身專業(yè)優(yōu)勢，參與診療過程，通過TDM監(jiān)測和不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)，協(xié)助調(diào)整治療方案，避免了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，取得了良好的治療效果，體現(xiàn)了臨床藥師的價(jià)值。