謝杏梅，高悅（上海市松江區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，上海 201600）

腫瘤是嚴(yán)重危害人類生命的醫(yī)學(xué)難題，據(jù)全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：2020年全球惡性腫瘤新發(fā)病例1929萬例、死亡病例996萬例，其中我國新發(fā)病例457萬，占世界腫瘤新發(fā)比例23.39%；2020年我國腫瘤死亡病例300萬例，占世界腫瘤死亡比例30.2%，均位列全球第一[1-2]。隨著惡性腫瘤發(fā)病率的升高，腫瘤學(xué)發(fā)展速度加快。近年來，新型抗腫瘤藥物逐漸成為腫瘤治療領(lǐng)域的新手段，相比較傳統(tǒng)腫瘤化療藥物，新型抗腫瘤藥物具有療效好、選擇性高、患者依從性好等特點，越來越多的新型抗腫瘤藥物被納入國家醫(yī)保談判藥品目錄，然而這些藥物臨床數(shù)據(jù)有限、權(quán)威用藥指南缺失、醫(yī)師藥師用藥經(jīng)驗不足，存在臨床用藥不合理現(xiàn)象[3-5]，因此規(guī)范抗腫瘤藥物合理應(yīng)用以提高療效、降低不良反應(yīng)至關(guān)重要。

國家衛(wèi)生健康委員會為規(guī)范新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用，提高腫瘤治療的合理用藥水平，保障醫(yī)療質(zhì)量與醫(yī)療安全，維護(hù)腫瘤患者健康權(quán)益，牽頭制定的第一版《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（簡稱《指導(dǎo)原則》）[6]于2018年9月21日發(fā)布，并于2019年12月16日、2020年12月29日、2021年12月27日對《指導(dǎo)原則》進(jìn)行更新[7-9]。本研究將對比歷年《指導(dǎo)原則》與上一年份或相應(yīng)年份《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（簡稱《醫(yī)保目錄》），重點剖析新型抗腫瘤藥物數(shù)量、系統(tǒng)分布、靶點檢測及醫(yī)保支付限定適應(yīng)證等方面的發(fā)展變化。

1 資料來源和研究方法

1.1 資料來源

2018—2021年版《指導(dǎo)原則》和2017年版、2019年版、2020年版、2021年版的《醫(yī)保目錄》。

《醫(yī)保目錄》分為西藥部分、中成藥部分、協(xié)議期內(nèi)談判部分及中藥飲片部分，本文僅研究《指導(dǎo)原則》被西藥部分和協(xié)議期內(nèi)談判（或稱國家醫(yī)保談判）部分收載的新型抗腫瘤藥物。

1.2 研究方法

本文采用描述性分析方法，主要比較《指導(dǎo)原則》和上一年或?qū)?yīng)年份《醫(yī)保目錄》中新型抗腫瘤藥物數(shù)量、系統(tǒng)分布、靶點檢測及醫(yī)保支付限定適應(yīng)證等方面的發(fā)展變化。2018年版《指導(dǎo)原則》對應(yīng)2017年版《醫(yī)保目錄》，2019—2021年版《指導(dǎo)原則》對應(yīng)相應(yīng)年份《醫(yī)保目錄》。

2 結(jié)果

2.1 《指導(dǎo)原則》及《醫(yī)保目錄》抗腫瘤藥物發(fā)展變化

2018年版《指導(dǎo)原則》中納入33個新型抗腫瘤藥物，2019、2020、2021年分別增加了13、27、44個。分別以上一年度或相應(yīng)年度《醫(yī)保目錄》為基準(zhǔn)，2018年版《指導(dǎo)原則》中有26個新型抗腫瘤藥物品種加入國家醫(yī)保談判（簡稱“國談”），5個被納入常規(guī)醫(yī)保目錄；2019年版《指導(dǎo)原則》中共有 34 個國談品種，其中3個被調(diào)入常規(guī)醫(yī)保目錄；2020年版《指導(dǎo)原則》中共有41個國談品種，其中2個被調(diào)入常規(guī)醫(yī)保目錄；2021年版《指導(dǎo)原則》中共51個國談品種，其中3個被調(diào)入常規(guī)醫(yī)保目錄（見圖1）。國談工作趨于常態(tài)化機(jī)制，參與談判的藥品品種數(shù)量逐步增加[5]，被納入常規(guī)醫(yī)保目錄品種也穩(wěn)健增加，減輕了參保人的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

圖1 歷年《指導(dǎo)原則》藥品、常規(guī)醫(yī)保支付藥品和國談藥品品種數(shù)量的變化Fig 1 Changes in the number of drugs in the Guiding Principles，conventional medical insurance payments and national negotiated drug variety over the years

2.2 《指導(dǎo)原則》各系統(tǒng)抗腫瘤藥物分布及數(shù)量變化情況

2018年版《指導(dǎo)原則》共涉及7個系統(tǒng)腫瘤用藥，2019年版《指導(dǎo)原則》增加了“生殖系統(tǒng)腫瘤用藥”。2020年版較前兩版《指導(dǎo)原則》稍有不同，將“皮膚與軟組織系統(tǒng)用藥”拆分為“皮膚系統(tǒng)用藥”與“骨與軟組織系統(tǒng)用藥”。2021年版《指導(dǎo)原則》各系統(tǒng)分類與2020年版《指導(dǎo)原則》一致。與2020年相比，2021年《指導(dǎo)原則》呼吸系統(tǒng)新增藥品7個；消化系統(tǒng)新增8個；血液系統(tǒng)新增4個；泌尿系統(tǒng)新增3個，刪除1個；頭頸部新增5個；生殖系統(tǒng)新增2個；乳腺癌、皮膚系統(tǒng)及骨與軟組織數(shù)量未發(fā)生變化。《指導(dǎo)原則》抗腫瘤藥物數(shù)量逐年穩(wěn)步增加，各藥物適應(yīng)證以相應(yīng)年份藥品說明書為準(zhǔn)，同一藥品適應(yīng)證可覆蓋多個腫瘤系統(tǒng)（見表1）。

表1 新型抗腫瘤藥物品種在系統(tǒng)腫瘤中的分布Tab 1 Distribution of novel anti-tumor drug variety in system tumors

與2020年版相比，2021年版《指導(dǎo)原則》共新增17個品種。新增談判抗腫瘤藥物主要分布在消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、頭頸部系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)；新增自費抗腫瘤藥物集中于呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和頭頸部系統(tǒng)。其中泌尿系統(tǒng)腫瘤用藥新增3個均納入談判，刪除1個（安羅替尼）。除骨與軟組織腫瘤系統(tǒng)用藥，各系統(tǒng)均有新增藥品（見表2）。

表2 2021年版《指導(dǎo)原則》較2020年版《指導(dǎo)原則》新增品種分布情況Tab 2 Guiding Principles for new variety distribution of 2020 and 2021 edition

2.3 新型抗腫瘤藥物靶點檢測情況

新型抗腫瘤藥物中部分靶向藥物須遵循靶點檢測后方可使用的原則，不得在未做相關(guān)檢查的情況下盲目用藥[9]。歷年《指導(dǎo)原則》中已明確需要檢測靶點的藥物，可分為小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體兩大類。2018—2021年版《指導(dǎo)原則》中需檢測靶點的藥物從17個發(fā)展為40個，其中2021年《指導(dǎo)原則》中需檢測靶點的小分子藥物28個，大分子單抗12個。自2018年來，《指導(dǎo)原則》中新型抗腫瘤藥物從EGFR、HER2、VEGFR傳統(tǒng)靶點發(fā)展到作用于PD-L1、BRCA、ALK等新興靶點[10]。部分藥品可能具有多個靶點，不同病種的治療需檢測不同靶點，如帕博利珠單抗治療食管癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌需檢測PD-L1，治療結(jié)直腸癌時要求KRAS、NARA、BRAF均陰性方可使用（見表3）。

表3 2021年版《指導(dǎo)原則》中明確需靶點檢測新型抗腫瘤藥物Tab 3 Novel anti-tumor drugs with required in the Guiding Principles 2021 edition

2.4 常規(guī)醫(yī)保目錄中新型抗腫瘤藥物及其適應(yīng)證變化

截至2021年，共13個新型抗腫瘤藥物陸續(xù)納入常規(guī)醫(yī)保目錄，較前一年新增4個新型抗腫瘤藥物，包括2個單克隆抗體以及2個蛋白激酶抑制劑，并將埃克替尼從醫(yī)保常規(guī)目錄中刪除，納入2021年協(xié)議期內(nèi)談判目錄。常規(guī)醫(yī)保目錄新型抗腫瘤藥物適應(yīng)證可覆蓋淋巴瘤、肺癌、胃腸間質(zhì)瘤、肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、白血病、骨髓瘤等多個瘤種，新納入4個品種進(jìn)一步擴(kuò)大醫(yī)保常規(guī)目錄的覆蓋適應(yīng)證，如索拉非尼治療甲狀腺癌；但對于發(fā)病率較高的宮頸癌和膀胱癌目前暫無新型抗腫瘤藥物被納入醫(yī)保支付限定條件中[5]。此外，部分新型抗腫瘤藥物的醫(yī)保支付適應(yīng)證可覆蓋多個瘤種，如貝伐珠單抗可覆蓋結(jié)直腸癌、肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌；沙利度胺無適應(yīng)證限制。對比《指導(dǎo)原則》適應(yīng)證，常規(guī)醫(yī)保限定支付適應(yīng)證的范圍擴(kuò)大（見表4）。主要因為腫瘤藥物治療證據(jù)更新快，《指導(dǎo)原則》適應(yīng)證僅參考藥品說明書，存在一定滯后性。

表4 2021年版《指導(dǎo)原則》與常規(guī)醫(yī)保目錄中新型抗腫瘤藥物適應(yīng)證比較Tab 4 Indications of novel anti-tumor drugs in the Guiding Principles 2021 edition and the conventional medical insurance catalogues

2.5 協(xié)議期內(nèi)談判新型抗腫瘤藥物及其適應(yīng)證變化

不僅是常規(guī)醫(yī)保目錄中新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)增，對比往年協(xié)議期內(nèi)談判目錄，2021年協(xié)議期內(nèi)談判目錄共有48個新型抗腫瘤藥物，相繼有藥品擴(kuò)大醫(yī)保支付適應(yīng)證，其中包括：① 2020年，醫(yī)保談判增加伊布替尼和依維莫司支付適應(yīng)證范圍；② 2021年，醫(yī)保談判進(jìn)一步增加6個藥品的適應(yīng)證，覆蓋呼吸、消化道和生殖等系統(tǒng)（見表5）。這些得益于基因組學(xué)的進(jìn)步，以及抗腫瘤藥物作用靶點的發(fā)現(xiàn)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷更新。

表5 協(xié)議期內(nèi)談判目錄新型抗腫瘤藥物適應(yīng)證變化Tab 5 Changes in indications for novel antitumor drugs in the negotiation catalogues

3 討論

3.1 規(guī)范新型抗腫瘤藥物的合理使用

為規(guī)范新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用，提高腫瘤治療的合理用藥水平，保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，維護(hù)腫瘤患者健康權(quán)益，國家衛(wèi)生健康委員會特制訂了《指導(dǎo)原則》?！吨笇?dǎo)原則》規(guī)定抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用須遵循藥品說明書，不能隨意超適應(yīng)證使用。臨床實踐中，發(fā)現(xiàn)具有高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的新適應(yīng)證及新用法用量在說明書中未體現(xiàn)，往往存在滯后情況。因此臨床醫(yī)師通常優(yōu)先參考權(quán)威指南及高級別循證證據(jù)，導(dǎo)致現(xiàn)有的《指導(dǎo)原則》不能滿足實際需求，增大了其在臨床中推行的難度[11-12]?！吨笇?dǎo)原則》及時更新及開展合理超說明書用藥工作尤為重要，一方面國家政策嚴(yán)格把控循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，另一方面綜合分析瘤種治療現(xiàn)狀；另外，借助信息化手段是關(guān)鍵，例如前置審方系統(tǒng)，將該項管理工作真正落地，能從根本上規(guī)范臨床抗腫瘤藥物的超說明書使用，規(guī)范抗腫瘤藥物使用安全性[13]。2020年版《指導(dǎo)原則》刪除《管理辦法》，新增“附表”指導(dǎo)發(fā)生不良反應(yīng)時調(diào)整治療方案，進(jìn)一步規(guī)范抗腫瘤藥物使用的安全性。

在《指導(dǎo)原則》落實中，要求臨床藥師要全面掌握其藥品說明書外也應(yīng)結(jié)合當(dāng)前高級別循證醫(yī)學(xué)，從用藥合理性、用藥安全性、用藥教育、醫(yī)囑點評等參與新型抗腫瘤藥物的合理使用中，為患者提供高質(zhì)量的藥學(xué)服務(wù)。

3.2 靶點檢測納入醫(yī)保亟待推廣，提升腫瘤治療經(jīng)濟(jì)性

基因突變與抗腫瘤療效直接相關(guān)，不同腫瘤患者對特定藥物的敏感性和毒副反應(yīng)的大小不同，通過檢測特定靶點基因可指導(dǎo)腫瘤靶向用藥，進(jìn)而提高腫瘤靶向治療的有效性和安全性，但另一方面也增加了腫瘤患者的治療費用。2021年版《指導(dǎo)原則》共收入77個新型抗腫瘤藥物，其中明確需基因檢測的共計40個，占比51.95%。2021年版《指導(dǎo)原則》中共有61個新型抗腫瘤藥物被納入《醫(yī)保目錄》，其中需基因檢測藥品共31個，占比50.82%（注：如圖1所示，在2021年，《指導(dǎo)原則》中新型抗腫瘤藥品有13個納入常規(guī)醫(yī)保目錄＋48個納入國談目錄，所以《醫(yī)保目錄》是61個新型抗腫瘤藥物）。由于腫瘤患者的復(fù)發(fā)檢測和耐藥較為常見，若在治療中出現(xiàn)耐藥，往往需要多次檢測，導(dǎo)致整體腫瘤基因檢測總費用高。自2019年6月15日起，北京醫(yī)耗聯(lián)動綜合改革正式實施，全市執(zhí)行病理檢測醫(yī)療保險新政策，首次將腫瘤基因檢測納入醫(yī)保，報銷比例高達(dá)90%[14]。目前，我國很多地區(qū)未將抗腫瘤靶向藥物基因檢測納入醫(yī)保范圍，基因檢測作為使用靶向藥前的必經(jīng)之路納入醫(yī)保需進(jìn)一步推進(jìn)，以減輕腫瘤患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.3 醫(yī)保適應(yīng)證覆蓋范圍擴(kuò)大

《指導(dǎo)原則》中納入醫(yī)保目錄的藥品穩(wěn)步增加，治療覆蓋范圍不斷擴(kuò)大。以2021年版《醫(yī)保目錄》為準(zhǔn)，國產(chǎn)君實生物的特瑞普利單抗、信達(dá)生物的信迪利單抗、恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗、百濟(jì)神州的替雷利珠單抗這四款PD-L 1全部談判成功納入醫(yī)保。這不僅激勵我國藥品創(chuàng)新，降低我國對進(jìn)口藥品的依賴，還極大減輕了腫瘤患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6]。目前《指導(dǎo)原則》和國談抗腫瘤藥物適應(yīng)證均主要以肺癌、乳腺癌和淋巴瘤為主，而我國負(fù)擔(dān)較重的甲狀腺癌（索拉非尼）、鼻咽癌（特瑞普利單抗）僅有1個抗腫瘤藥物被納入，對于發(fā)病率較高的宮頸癌和膀胱癌，當(dāng)前暫無新型抗腫瘤藥物適應(yīng)證被《指導(dǎo)原則》和《醫(yī)保目錄》收入，提示制訂《指導(dǎo)原則》專家組在后續(xù)更新中關(guān)注缺乏抗腫瘤藥物治療的瘤種；與此同時，衛(wèi)生行政部門應(yīng)積極推動腫瘤藥物的研發(fā)工作，滿足不同瘤種的治療需求[10，13，15]。很多國外指南推薦使用的創(chuàng)新抗腫瘤藥物，因價格昂貴、不規(guī)范的使用途徑以及可及性低，在我國不能及時用于臨床治療。對此，通過醫(yī)保談判，提高了抗腫瘤創(chuàng)新藥可支付性和可及性，讓更多癌癥患者享受到了公平可及的醫(yī)保資源。

3.4 進(jìn)一步提高國談新型抗腫瘤藥物的可及性

自2017年國家人力資源和社會保障部牽頭開展數(shù)輪國談工作，國家陸續(xù)將臨床療效確切的新型抗腫瘤藥物納入醫(yī)保范圍或簽訂協(xié)議。截至2021年，《指導(dǎo)原則》共有48個新型抗腫瘤藥物進(jìn)入國談醫(yī)保目錄，但因國家政策、醫(yī)療水平、市場需求，導(dǎo)致部分新型抗腫瘤藥物的可及性較低[16]。為提高談判新型抗腫瘤藥物的可及性，需要不同監(jiān)管部門共同探討政策的兼容性；醫(yī)院應(yīng)及時積極落實、改進(jìn)相關(guān)制度和操作流程（解除對醫(yī)保談判藥品不配套的政策管制，如醫(yī)院藥占比考核；建立談判藥的審批綠色通道，將新型抗腫瘤藥物納入常規(guī)采購目錄，保證臨床供應(yīng)，提高藥物可及性）[17-18]。

4 總結(jié)

《指導(dǎo)原則》中新型抗腫瘤藥物不斷納入醫(yī)保常規(guī)目錄和協(xié)議期談判目錄，不僅提高腫瘤治療水平、改善抗腫瘤領(lǐng)域的合理用藥問題，還大幅提升了醫(yī)保對癌癥患者的保障力度，讓更多癌癥患者享受公平可及的醫(yī)保資源。在后續(xù)《指導(dǎo)原則》和《醫(yī)保目錄》更新中應(yīng)關(guān)注我國發(fā)病率較高但缺乏藥物治療的腫瘤類型，相關(guān)研發(fā)部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)此類瘤種的研發(fā)工作以滿足腫瘤治療的需求。