唐姍姍 吳然

【關(guān)鍵詞】度普利尤單抗；嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎；嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征

中圖分類號(hào)：R751 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1004-4949（2023）08-0160-03

基金項(xiàng)目：貴州省中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥、民族醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)研究課題（編號(hào)：QZYY-2023-036）

嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎（hypereosinophilic dermatitis，HED）是嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（hypereosinophilic syndrome，HES）的輕型或此疾病譜的良性端，是嗜酸性粒細(xì)胞增多引起的皮膚病。目前，HED發(fā)病原因尚未明確，多見于中老年男性，病程長(zhǎng)，不伴其他組織和臟器受累，預(yù)后較好[1]。臨床表現(xiàn)為多形性皮損，外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多及組織學(xué)中真皮致密的淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，并伴有劇烈瘙癢，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，易誤診漏診[2]。嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎一般歸為淋巴細(xì)胞型和特發(fā)性。系統(tǒng)使用小、中劑量糖皮質(zhì)激素是該病的一線療法，聯(lián)合免疫抑制劑有協(xié)同作用，雷公藤、沙利度胺、復(fù)方甘草酸苷及PUVA光療對(duì)該病有不同程度緩解作用[3]。近年來(lái)，新的靶向制劑及單克隆抗體的應(yīng)用增加了HED治療的選擇，已報(bào)道的生物制劑包括針對(duì)IL-5、IL-4、IL-13、CD52、Siglec-8的抗體，其中抗IL-5單克隆抗體（如美泊利單抗、瑞利珠單抗）的臨床研究數(shù)據(jù)較多，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)[4，5]，該抗體具有起效快、副作用小和對(duì)激素抵抗的患者仍然有效等優(yōu)點(diǎn)。美泊利單抗在2020年成為美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療HES的生物制劑[6]。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道[7]，使用度普利尤單抗治療傳統(tǒng)系統(tǒng)治療不佳的HED病例，用藥后皮損完全消退?；诖?，本研究報(bào)道度普利尤單抗治療嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎1例，旨在探究度普利尤單抗對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎的療效及安全性，增加治療方案的選擇，以解除嗜酸粒細(xì)胞增多性皮炎患者的痛苦。

患者，男，90歲，全身反復(fù)紅斑、丘疹伴瘙癢7年，加重半月。患者7年前無(wú)明顯誘因全身出現(xiàn)紅斑、丘疹，伴瘙癢劇烈，頻繁搔抓，影響夜間睡眠，曾于多家醫(yī)院診斷為“濕疹”，予“中藥內(nèi)服外洗及外涂藥膏（具體藥物不詳）”后癥狀稍緩解，停藥后上述癥狀反復(fù)發(fā)作，時(shí)輕時(shí)重。2年前因全身瘙癢影響夜間睡眠，全身皮疹較以往增多，入院血常規(guī)檢查及皮膚活檢后明確診斷“嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎”。病理活檢（2020年5月29日）：表皮角化過(guò)度，棘層細(xì)胞輕度水腫，真皮淺層至深層血管周圍及間質(zhì)內(nèi)見程度不一的嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤(rùn)，考慮嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎，見圖1。予以“降低毛細(xì)血管通透性、調(diào)節(jié)免疫、抗組胺、抗炎、止癢”等治療，癥狀明顯改善后出院，出院繼續(xù)服用甲潑尼龍片，后逐漸減量，于本次入院前8個(gè)月停用該藥，病情控制后沙利度胺片亦逐漸減量；間斷予“西替利嗪片、氟米松軟膏”對(duì)癥止癢。半月前患者因“進(jìn)食海鮮”后再次感全身皮膚瘙癢劇烈，搔抓頻繁，遇熱及夜間為甚，并逐漸出現(xiàn)紅斑，患者雙上肢及前胸部皮損情況見圖2。門診以“嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎”收入皮膚科病房。既往史、家族史無(wú)特殊。?？茩z查：全身皮膚干燥，頸項(xiàng)部、胸腹部、腰背部、雙上肢、雙大腿、雙小腿散在分布大小不等的浸潤(rùn)性暗紅斑、丘疹，部分紅斑融合成片，邊界不清，部分皮損肥厚，呈苔蘚樣變，其上可見散在少量鱗屑、抓痕，局部無(wú)破潰、流膿。輔助檢查：入院前后查血常規(guī)示嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值及其百分比均明顯上升，嗜酸性細(xì)胞百分比30.80%↑，嗜酸細(xì)胞絕對(duì)數(shù)2.20×109/L↑，血紅蛋白量115.00 g/L↓，紅細(xì)胞比積34.00%↓；生化全套：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶7.61 U/L↓，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶12.08 U/L↓，總蛋白51.62 g/L↓，白蛋白29.13 g/L↓，前白蛋白140.20 mg/L↓，肌酸激酶13.67 U/L↓，脂蛋白（a）52.29 mg/dl↑，二氧化碳29.11 mmol/L↑，總膽汁酸41.92 μmol/L↑，高密度脂蛋白膽固醇0.89 mmol/L↓，鈣2.02 mmol/L↓，糖化血清蛋白（果糖胺）1.06 mmol/L↓。胸部CT：雙下肺少許滲出基本同前；雙上肺纖維化灶；雙側(cè)胸腔少量積液（右側(cè)較前稍減少，左側(cè)較前稍增加）；雙側(cè)胸膜增厚；心影增大，心包膜稍增厚；心包鈣化灶；胸椎退行性變；主動(dòng)脈硬化。心電圖：竇性心律；心電軸左偏；完全性右束支阻滯；Ⅲ、aVF可見異常Q波；T波：V4-V6低平。過(guò)敏原檢查：質(zhì)控線+++，lgE+++，雞蛋+，牛奶+。大便潛血（+），尿常規(guī)、傳染標(biāo)志物未見明顯異常。

診斷：嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎。患者患病7年，病情反復(fù)且頑固，既往予沙利度胺片、西替利嗪片、氟米松軟膏及糖皮質(zhì)激素靜滴等治療后病情基本穩(wěn)定，甲潑尼龍減量至停藥后8個(gè)月病情再次復(fù)發(fā)，本次入院予降低毛細(xì)血管通透性、抗炎、抗過(guò)敏、調(diào)節(jié)免疫、抗組胺、對(duì)癥止癢、通便等西醫(yī)綜合治療，并配合穴位貼敷治療、中藥封包、藥棒穴位按摩治療、中藥內(nèi)服等中醫(yī)綜合治療。經(jīng)中西醫(yī)系統(tǒng)治療后病情稍有好轉(zhuǎn)，但皮疹及瘙癢消退不明顯，經(jīng)綜合考慮及患者同意后，于2022年5月7日予度普利尤單抗（達(dá)必妥）[Sanofi Winthrop Industrie，注冊(cè)證號(hào)S20200017，規(guī)格：300 mg（2.0 ml）/支]進(jìn)行治療，具體方案為度普利尤單抗皮下注射，首次劑量為600 mg，1周后改為300 mg，此后每?jī)芍芷は伦⑸?次，300 mg/次，連續(xù)使用16周。經(jīng)治療1周后，患者全身皮膚瘙癢程度和夜間睡眠明顯好轉(zhuǎn)，遂出院。出院時(shí)專科檢查：全身皮膚干燥明顯改善，頸項(xiàng)部、軀干、四肢散在少量紅斑，顏色較前明顯變淡，大部分部分消退，丘疹明顯消退，苔蘚樣變較前光滑、變平，未見明顯鱗屑，局部無(wú)破潰、流膿。出院后患者持續(xù)治療 4周后皮損基本消退，患者雙上肢及前胸部皮損情況見圖3。目前隨訪中，2022年11月12日復(fù)查，血常規(guī)示嗜酸性細(xì)胞百分比6.7%，嗜酸細(xì)胞絕對(duì)數(shù)0.48×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞恢復(fù)正常，未見明顯不良反應(yīng)。

糖皮質(zhì)激素是HED的一線療法，其主要作用機(jī)制是抑制嗜酸性粒細(xì)胞的產(chǎn)生，但是糖皮質(zhì)激素的療效有限，尤其是長(zhǎng)期療效，且有學(xué)者認(rèn)為[8]，糖皮質(zhì)激素有效與否跟嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征亞型診斷密切相關(guān)?？紤]到HED好發(fā)于老年人，較多患者伴有糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療時(shí)應(yīng)警惕藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。度普利尤（Dupilumab）是一款全人源化抗IL-4Ra單克隆抗體，可阻斷重要的輔助性T細(xì)胞（Th2）細(xì)胞因子IL-4和IL-13的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制炎癥相關(guān)通道的活性[9]。這些信號(hào)通路在一些高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征患者中升高。有研究表明[10]，IL-4Ra的激活增強(qiáng)了感覺神經(jīng)元對(duì)多種不同的瘙癢原的反應(yīng)性，這可能是Dupilumab減輕瘙癢的機(jī)制。度普利尤單抗在2017年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于中、重度AD的治療[9]，同時(shí)也是治療幾種以嗜酸性粒細(xì)胞升高或激活為特征的疾病的有效方法，包括哮喘、嗜酸性食管炎等。也有研究表明[11]，度普利尤可快速充分緩解特應(yīng)性瘙癢，上市以來(lái)效果良好。Dupilumab是一種單克隆抗體類藥物，可抑制炎癥相關(guān)通道的活性，用于治療2型炎性反應(yīng)疾?。òˋD在內(nèi)）尤其是共病上有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，靶向治療效果好，安全性高。但監(jiān)測(cè)使用度普利尤單抗治療的高嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎患者的外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可能很重要。本例患者首次皮下注射普利尤單抗治療3 d后復(fù)查血常規(guī)顯示，嗜酸性細(xì)胞百分比25.90%↑，嗜酸細(xì)胞絕對(duì)數(shù)2.05×109/L↑，短期內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞沒有明顯下降趨勢(shì)，外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化并不與癥狀緩解相對(duì)應(yīng)，考慮為使用度普利尤單抗引起的一過(guò)性升高可能，建議患者定期復(fù)查；隨訪中患者血常規(guī)恢復(fù)正常。本例患者曾先后被誤診為“濕疹”，既往應(yīng)用多種藥物治療，療效不佳，激素有效但停用8個(gè)月后病情復(fù)發(fā)?；诙绕绽葐慰乖诰徑馓貞?yīng)性皮炎瘙癢方面的療效及安全性良好，故而推測(cè)Dupilumab可能是一種有效的對(duì)癥治療方法，在單獨(dú)使用度普利尤單抗治療后，本例患者瘙癢和皮損癥狀獲得了快速緩解。有研究發(fā)現(xiàn)[12]，度普利尤單抗治療AD后，約20%的患者出現(xiàn)外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加的副作用，但持續(xù)性嗜酸性粒細(xì)胞增多不是度普利尤單抗治療的禁忌證。有研究同樣顯示[13]，外周血嗜酸性粒細(xì)胞與EASI評(píng)分或瘙癢評(píng)分的相關(guān)性很弱，度普利尤單抗能減少嗜酸性粒細(xì)胞向組織中遷移，但不能抑制嗜酸性粒細(xì)胞在骨髓中的產(chǎn)生和排出，這種作用會(huì)導(dǎo)致循環(huán)中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的短暫增加。此外，由于骨穿僅做為診斷本病的一項(xiàng)輔助性有創(chuàng)檢查，故未對(duì)該患者行骨穿。

綜上所述，針對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎患者可考慮試用度普利尤單抗治療。該治療方法還需要大樣本病例的臨床觀察，進(jìn)一步驗(yàn)證遠(yuǎn)期療效和對(duì)外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響以及復(fù)發(fā)率。

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編輯 扶田