王 川,郭雙奮,趙榆媛,楊桂鮮

(云南中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院,云南 昆明 650000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種自身免疫系統(tǒng)疾病,表現(xiàn)為自我抗體的積累、免疫復合物的積累以及補體的激活,引起全身多臟器和組織的受損。狼瘡性腎炎(lupus nephritis,LN)是SLE的嚴重并發(fā)癥之一,達半數(shù)以上SLE患者的腎臟受到嚴重損害,腎功能發(fā)生不同的病理學改變,這也是SLE病人致死的原因之一[1],約有20%的 LN 患者會在 5 年內(nèi)發(fā)展為終末期腎病[2]。如何有效治療 LN,成為延長 SLE 患者生存期,改善其生活質(zhì)量的關鍵所在。近年來,隨著對LN發(fā)病機理和藥品的深入研究,激素和免疫抑制劑廣泛應用有效緩解了LN患者的病情,但是,長時間應用此類藥品也會導致嚴重的副作用,因此,尋找新的方法已經(jīng)變成當今科學研究的重點,現(xiàn)報道如下。

1 狼瘡性腎炎西醫(yī)治療新進展

1.1 無激素生物制劑治療

生物制劑的無激素治療為LN患者提供了新的選擇與希望,特別是對傳統(tǒng)免疫抑制劑治療效果不佳的患者更為重要,目前比較成熟的有以下幾個。

1.1.1 利妥昔單抗(Rituximab,RTX)

RTX是一種生物抗體藥物,屬于嵌合型單克隆抗體,它能夠通過細胞毒性效應和補體介導性的機制抑制細胞凋亡,從而有效治療SLE,同時也能夠通過持續(xù)消耗B細胞來減輕機體免疫系統(tǒng)的損傷。利妥昔單抗在難治性 LN 和部分初發(fā) LN 的誘導緩解、長期維持穩(wěn)定、減少激素和免疫抑制劑用量等方面均有其優(yōu)勢,且安全性好[3]。2019年歐洲風濕病聯(lián)盟建議,在患有嚴重腎臟、血液和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重癥患者以及難以治愈的SLE患者中,應當采用RTX[4]治療。

1.1.2 貝利木單抗(Bellimumab)

貝利木單抗是人源化IgGlγ單克隆抗體,當它與可溶性腫瘤壞死因子家族的B細胞活化因子結合,可促進B細胞凋亡,進而到達治療SLE的目的。2011年,貝利木單克隆抗體首次被美國用作SLE的療法,2016年,它也被英國允許用來治愈SLE。2019年,貝利木單克隆抗體被中國藥監(jiān)局認可,它可以針對那些抗雙鏈DNA抗體陽性、低補體、SLEDAI≥8分的SLE成年患者,同時也寫入了“2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南”[5]。

1.1.3 比利莫德(Blisibimod)

blisibimod是一種抑制BlyS的新型IgG1單克隆抗體,具有肽和抗體的特征,其對B細胞活化因子/B淋巴細胞刺激因子(B-cell-activating factor/B lymphocyte stimulator,BAFF)的親和力更高。blisibimod的Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗結果顯示使用 blisibimod成功減少了糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)用量、蛋白尿的產(chǎn)生和生物標志物反應,且耐受性良好[6]。該治療方法可能是LN治療的新方向,但需進一步驗證。

1.1.4 依庫珠單抗(Eculizumab Injection,EI)

依庫珠單抗是一種全人源化抗體,是重組IgG2和IgG4單克隆抗體,依庫珠單抗能防止LN患者補體介導的腎小球固有細胞的直接損傷和降低腎白細胞的募集作用,達到減輕腎臟的炎癥的效果。試驗證明依庫珠單抗在治療腎病時的耐受性和安全性好[7]。

1.2 干細胞治療

1.2.1 間充質(zhì)干細胞移植(Mesenchymal stem cell transplantation,MSCT)

MSCT治療的適應癥主要為:常規(guī)治療6個月無效;病情惡化,損傷臟器危害生命;腎臟移植后有機會改善生活質(zhì)量;腎臟移植后主要臟器可耐受。排除條件:腎皮質(zhì)厚度小于0.8cm;血肌酐大于442μmol/L;存在感染;嚴重的心律失常或心力衰竭;肺功能明顯異常;腎臟體積明顯縮小[8]。

1.2.2 自體造血干細胞(Autologous hematpoietic stem cell transplantation,Auto-HSCT)移植

根據(jù)美國某組織I臨床治療中心的評選準則顯示,SLE病人年紀小于55歲,且滿足以下條件之一者,可以考慮應用Auto-HSCT:(1)大量漿膜炎導致心肺功能受損,而激素和環(huán)磷酰胺藥物仍未見改善的病人。(2)由于全血細胞減少,僅靠輸血、強的松和烷化劑藥物治療無法有效緩解病情,(3)災難性抗磷脂抗體綜合癥,即抗磷脂抗體滴度大于5倍,且存在二個或二個以上的抗磷脂抗體綜合癥患者。(4)盡管強的松和環(huán)磷酰胺藥物治療可以緩解病變,但仍發(fā)生器官功能受損或嚴重并發(fā)癥時。(5)腎活檢結果顯示,患者患有狼瘡性腎炎Ⅱ-Ⅳ型,而環(huán)磷酰胺藥物治療無效。無效標準為實驗室指標和臨床表明病情進一步惡化或經(jīng)治療后血清肌酐沒有恢復正常水平[9]。

1.3 免疫凈化療法

通過免疫凈化療法(immunoapheresis,AP),可以高效地除去血液中的致病性物質(zhì),進而達到治療疾病的目的,這一方法主要是包含血漿置換(plasma exchange,PE)、免疫學吸附(immunoadsorption,IA)、細胞凈化(cytapheresis,CA)和樹脂血液灌流(hemoperfusion resin,HR)等方法,能幫助改善病人的健康狀況,提高療效。通過免疫學凈化技術,可以在短時期內(nèi)高效地消除一定量的自身抗體、循環(huán)免疫復合物、補體、炎癥介質(zhì)等病理成分或去除免疫細胞,如淋巴細胞、中性粒細胞等,可以高效地提升對LN的治療效果,并且可以有效避免藥物的副作用,為患者提供一種全新的治療方式。無論是PE還是IA治療,都只能作為一種對癥治療的方法,但是在血液凈化治療結束后,抗體水平可能會出現(xiàn)反彈,因此應該繼續(xù)積極地給予對癥治療藥物,以期達到最佳的療效。2020年中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南明確指出,血漿置換和免疫吸收僅能在短期內(nèi)緩解重度或難治性SLE病人的臨床治療問題,但無法影響最后的治療結果,因此,它們僅能作為一種臨床輔助手段[10]。

2 中醫(yī)治療具有獨特的優(yōu)勢

2.1 LN中醫(yī)分型及治療

根據(jù)辨病與辨證相結合的原則,中醫(yī)臨床將LN分為不同證型行辯證施治。

朱安琪等[11]的研究表明,SLE可以分為4種證型:熱毒熾盛證,應選用犀角地黃湯加減防治;陰虛內(nèi)熱證,應用青嵩鱉甲湯加減治療;脾腎虧虛證,應用四君子湯和濟生腎氣丸加減治療;肝腎虧虛證,應選用左歸丸和四物湯加減施治,以改善病情,恢復機體的健康狀態(tài)。

另外一項研究也將SLE可以分成4型:熱毒熾盛證,應選擇犀角地黃湯加減防治;血瘀證,應選擇身痛逐瘀湯加減防治;陰虛內(nèi)熱證,以二至丸合杞菊地黃湯加減防治;脾腎陽虛者,則應選擇溫補脾腎的方法,如實脾飲或真武湯加減,以緩解畏寒肢冷、水腫等癥狀[12]。趙亞峰等[13]參照中華中醫(yī)藥學會腎病分會“狼瘡腎炎的診斷、辨證分型及療效評定”,采用統(tǒng)計學方法(P<0.05)通過觀察血、尿常規(guī),尿素氮,血肌酐,24h尿蛋白定量等指標將患者的中醫(yī)辨證分型,分為:熱毒熾盛型、濕熱壅盛型、肝腎陰虛型、脾腎氣虛型、氣陰兩虛型。

2.2 中西醫(yī)結合治療

目前西醫(yī)在SLE的治療中,應用激素和免疫抑制劑多,但長時間應用可能會引發(fā)高血壓、高血脂、繼發(fā)感染等不良反應。現(xiàn)代藥理學分析認為,中醫(yī)可以有效提高藥物療效,減輕副作用,并且可以采用辨證施治結合西藥治療,充分發(fā)揮中醫(yī)的優(yōu)勢,有效提高臨床療效,同時也可以有效避免激素停藥后的反彈問題。在臨床治療科學研究中,楊曄穎等[14]的一項研究將55例患有瘀血痹阻、陰虛內(nèi)熱證的病人隨機分為西藥組和中西藥結合組,西藥組應用激素治療,中西藥結合組在激素的基礎上加用益氣滋陰祛瘀方。結果顯示,益氣滋陰祛瘀方的使用,極大的改善了患者的腎臟功能,并且可以有效減小體內(nèi)活性激素的用量。張旭東等[15]通過研究發(fā)現(xiàn),參芪地黃湯聯(lián)用環(huán)磷酰胺和醋酸潑尼松能有效改善LN,并且參芪地黃湯能有效降低西藥的不良反應發(fā)生率。陳健[16]在臨床研究中,將60例LN病人隨機分成2組,一組進行強的松治療,另一組在此基礎上加用四妙勇安湯療法。調(diào)查結果發(fā)現(xiàn),中西藥聯(lián)用組的有效率達到了100%,而西藥組的有效率僅為70%,而且聯(lián)用療法的不良反應發(fā)生率也更低。項協(xié)隆等[17]將126例LN患者隨機分成激素+環(huán)磷酰胺組和激素+環(huán)磷酰胺合昆仙膠囊組,其中中西藥結合組的有效率達到87.5%,而西藥組的有效性僅為67.3%。另一結果顯示,四妙勇安湯與西藥同時聯(lián)用不僅有效率更高且不良反應發(fā)生率更低。此外還有一項研究將126例LN患者隨機分成西藥組和中西藥結合組,西藥組口服來氟米特片+醋酸潑尼松片,中西藥結合組在西藥組的基礎上加服百令膠囊,連續(xù)治療半年后,中西結合組有效率 92.06%,西藥組有效率79.37%[18]。此外還有研究通過將52例病人隨意地分成西藥組和中西藥結合組,西藥組選用環(huán)磷酰胺和強的松治療,中西藥結合組在西藥組基礎上加益腎化瘀透邪方,通過觀察患者的臨床治療效果、SLEDAI 評分、肝腎功能、血漿白蛋白、白細胞計數(shù)等指標,結果顯示中西藥結合組的臨床有效率達到96.15%,而西藥組的有效性僅69.23%[19]。

3 討論

從以上可以看出,生物制劑的無激素治療;干細胞移植療法;免疫凈化療法可以有效地解決藥物作用不明顯、毒副反應大等問題,為LN患者提供了新的治療選擇。中醫(yī)治療狼瘡性腎炎相關研究從辨證論治、中西醫(yī)結合診療等方面闡明中西醫(yī)結合治療狼瘡性腎炎的顯著療效,為中西醫(yī)結合的療效提供依據(jù)。筆者認為生物制劑、干細胞移植、免疫凈化療法和激素結合免疫抑制劑等西醫(yī)療法與中醫(yī)療法具有優(yōu)勢互補的特點,中藥能增強激素及免疫抑制劑療效并能減少不良反應的發(fā)生,同時能充分發(fā)揮多種治療多靶點、多方位的作用,增強狼瘡性腎炎的治療效果,提升患者的生活質(zhì)量。但目前針對LN的中西醫(yī)結合治療的相關臨床研究還不夠充分,以及中醫(yī)方面的治療大多以經(jīng)驗方為主,缺乏對藥方的藥理作用的深入研究以及評價標準也不一致。所以今后的治療要更有針對性,加大對狼瘡性腎炎的中西醫(yī)結合方面的研究。