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        基礎(chǔ)科學(xué)研究要保持好奇心
        ——對話2022未來科學(xué)大獎“生命科學(xué)獎”獲得者李文輝

        2023-06-06 15:15:22祝傳海
        科學(xué)中國人 2023年5期
        關(guān)鍵詞:鈉離子膽酸乙肝

        祝傳海

        李文輝發(fā)表獲獎感言

        病毒性肝炎,一直是威脅人類健康的“潛在殺手”之一。目前已知的5種肝炎病毒中,乙型肝炎病毒(簡稱“乙肝”)的攻克難度常常被視為“天花板”級別。20世紀(jì)60年代,乙肝第一次被人類發(fā)現(xiàn)。但直到現(xiàn)在,還沒有一種可以徹底治愈乙肝的藥物誕生。而乙肝的感染機(jī)制、目標(biāo)靶點(diǎn)等,仍有待進(jìn)一步研究。

        2012年,北京生命科學(xué)研究所資深研究員、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院教授李文輝帶領(lǐng)其實(shí)驗室發(fā)現(xiàn)了乙肝和丁型肝炎病毒(簡稱“丁肝”)感染人的受體:鈉離子-?;悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NTCP)。這一成果揭示了乙肝和丁肝感染的分子機(jī)理,對后續(xù)開發(fā)相關(guān)藥物有非常重要的意義,被認(rèn)為是乙肝研究領(lǐng)域30年來里程碑式的突破。李文輝也憑借這一成果斬獲2022未來科學(xué)大獎“生命科學(xué)獎”。

        找到病毒入侵之“門”

        《科學(xué)中國人》:乙肝作為病毒性肝炎的一種,它的攻克難度為何這么大?您在2012年發(fā)現(xiàn)的鈉離子-牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,被認(rèn)為是乙肝研究領(lǐng)域30年來里程碑式的突破,該如何理解這項工作對于“攻克乙肝”的意義?

        李文輝:乙肝的確是目前攻克難度比較大的一種慢性疾病。同為病毒性肝炎,我們常常開玩笑說,治療丙型肝炎病毒(簡稱“丙肝”)和乙肝的難度,就好比用獵槍分別打一頭大象和一只兔子。大象的目標(biāo)體積很大,瞄準(zhǔn)難度就小很多。兔子的目標(biāo)體積不大,行動靈活,甚至可以躲藏到地面之下,“狡兔三窟”,難度自然就上去了。

        事實(shí)也確實(shí)如此。1989年,丙肝被發(fā)現(xiàn)后,人們很快就確定了這個病毒大致有多少個靶點(diǎn)、針對不同靶點(diǎn)的特點(diǎn)該如何用藥,在很短的時間里找到了非常好的組合藥物,讓丙肝可以被完全治愈。這個時間,大概只用了20多年。反觀乙肝,它的“資歷”要比丙肝老得多。但到目前為止,乙肝被完全證實(shí)的靶點(diǎn)只有病毒的聚合酶,也就是恩替卡韋、諾福韋靶點(diǎn)。因為乙肝往往藏在人體細(xì)胞的最深處——細(xì)胞核里,為了“躲避追蹤”,它還有一定的“自我保護(hù)機(jī)制”。這些都讓攻克乙肝的難度加大不少。

        我們所做的有關(guān)鈉離子-牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究,屬于乙肝領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究工作。一方面,細(xì)胞都是有“防御機(jī)制”的,不會隨便放不清楚的東西進(jìn)去。乙肝和丁肝也是這樣,它們必須要通過一道“門”,才能完成感染、繁殖等后續(xù)一系列動作。突破這道“門”,是病毒感染的第一步;找到這道“門”,則是我們研究各類病毒感染非常關(guān)鍵的一步。以前有關(guān)乙肝的研究比較難推動,就是不確定“門”在哪里。而發(fā)現(xiàn)鈉離子-?;悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體,等于找到了開門的鑰匙,我們就可以回答一系列機(jī)制性問題。比如,為什么乙肝只感染人體的肝臟細(xì)胞,而不會感染其他器官細(xì)胞?現(xiàn)在我們可以非常明確地回答:因為人體其他器官細(xì)胞中沒有鈉離子-?;悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體,所以無法感染。

        另一方面,鈉離子-?;悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體的發(fā)現(xiàn),對推動后續(xù)應(yīng)用進(jìn)展也有比較重要的意義。以前我們在進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗的時候,幾乎沒有一個方便的研究體系或研究模型。有了鈉離子-牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之后,我們就可以利用它轉(zhuǎn)入肝癌細(xì)胞,做成細(xì)胞模型供大家做后續(xù)研究,大大提高科研的便利性和研究效率。鈉離子-牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白本身也可以作為一個靶點(diǎn)以供研究治療乙肝和丁肝的藥物。

        自2012年發(fā)現(xiàn)鈉離子-牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白后,世界上研究乙肝和丁肝的很多科研院所、醫(yī)藥企業(yè),都開始使用這種模型做各式各樣的探索和研究,比如用鈉離子-?;悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白細(xì)胞做的一系列基礎(chǔ)研究、相關(guān)藥物開發(fā)等。雖然其中大部分方向還處在比較早期的階段,但這樣的探索和驗證未來也會有價值的。

        這讓我們覺得這個發(fā)現(xiàn)確實(shí)能給大家提供一些幫助。我們很高興能夠把這樣的發(fā)現(xiàn)提供給大家,共同推動這一領(lǐng)域科學(xué)和應(yīng)用的進(jìn)步。

        《科學(xué)中國人》:您和團(tuán)隊后續(xù)是否圍繞鈉離子-?;悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究成果開展藥物研究工作?目前取得了哪些進(jìn)展?根據(jù)您的經(jīng)驗,目前乙肝相關(guān)藥物具有哪些局限性?基于鈉離子-?;悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白的應(yīng)用研究,可以補(bǔ)足這些短板嗎?

        李文輝:2012年發(fā)現(xiàn)鈉離子-?;悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體后,我們就一直在嘗試?yán)盟鼇硌邪l(fā)相關(guān)藥物。經(jīng)過多年的探索和努力,我們找到了一個比較有希望的方向。結(jié)合鈉離子-?;悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白,我們目前主要研發(fā)了藥物HH-003,它基本的作用機(jī)制,是阻斷病毒的感染。

        如果把人體的肝臟看成一個小島,這個小島上會有很多小房子。這些小房子就是肝臟細(xì)胞。肝臟細(xì)胞一旦出現(xiàn)病毒感染,就像有一團(tuán)火焰在燃燒,如果不進(jìn)行抑制,最后小島上的所有房子都會被燒壞。

        現(xiàn)有的乙肝治療類藥物主要有兩類:干擾素和核苷類藥物。干擾素雖然讓一部分人達(dá)到了臨床治愈的目標(biāo),但大部分人對它的反應(yīng)卻不是很好,副作用也大。而常見的核苷類藥物,像恩替卡韋、替諾福韋等,能夠很好地抑制病毒的復(fù)制,可能患者堅持吃上幾年,其外周血液中就幾乎檢測不到病毒的存在;但并沒有徹底消滅掉肝臟細(xì)胞內(nèi)部的病毒感染,患者仍然不能停藥。

        形象點(diǎn)說,它只能把房子內(nèi)部的火壓制住,從外面看起來,情況好像沒那么嚴(yán)重。但實(shí)際上,內(nèi)部火苗依舊存在,病毒還是不停地在肝臟細(xì)胞中往復(fù)感染。只要條件合適,這些房子內(nèi)部的火苗還會燒起來。所以現(xiàn)有藥物,難以滿足大部分乙肝患者的最終需求。

        我們現(xiàn)在在用HH-003做一個嘗試。一方面,繼續(xù)使用核苷類藥物給著火后的小島“全面降溫”;另一方面,用H H-003堵上這個“門”,讓“火星”沒法飄到房子里“為非作歹”。希望這樣能逐步達(dá)到臨床治愈的目標(biāo)。當(dāng)然,這還需要進(jìn)一步的臨床試驗來證實(shí)。

        科研如爬山

        《科學(xué)中國人》:很多人知道您,是因為您在乙肝方面取得的成就。但其實(shí)您之前做過有關(guān)SARS病毒受體的研究,后來也做過有關(guān)新冠病毒的一系列研究。轉(zhuǎn)換不同研究方向時,您是如何考慮的?

        李文輝:表面上看,我的研究方向確實(shí)有所調(diào)整,但本質(zhì)是差不多的。

        在生命科學(xué)領(lǐng)域,我研究的是微生物或者病毒引發(fā)人體感染過程的機(jī)制在分子層面是什么樣子的。雖然在外界看來,我做過一陣子SARS病毒受體研究,后來又做過一陣乙肝研究,現(xiàn)在又參與了一點(diǎn)藥物的研發(fā),但它們之間都有共同的地方。換句話說,在分子層面,很多病毒的基本規(guī)律及其防治是有共通之處的。

        我一直在做的,也是我一直希望的,就是找出這樣的規(guī)律來,并且摸清它,從而引導(dǎo)我們?nèi)フJ(rèn)識其他的病毒,并指導(dǎo)相關(guān)疾病的防治。

        《科學(xué)中國人》:近年來,生命科學(xué)已經(jīng)成為比較熱門的領(lǐng)域。在您的成長過程中,是什么激勵、影響您成為一名生命健康領(lǐng)域的科學(xué)家?您最想對正在求學(xué)的博士生說的是什么?

        李文輝:非常重要的一點(diǎn)是,要做你喜歡和你擅長的事情。

        我之所以會選擇生命科學(xué)領(lǐng)域,是受家庭環(huán)境的影響。小時候,我家的書架上很多書都是有關(guān)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的。我經(jīng)常翻看這些書,后來就發(fā)現(xiàn)對顯微鏡下的“圖像”很感興趣,經(jīng)常隨手畫出來。據(jù)我母親說,當(dāng)時我畫得還挺像模像樣的。上大學(xué)后,我也在不停地問自己:你能做什么?擅長做什么?愿意做的事情又是什么?這些問題的答案綜合到一起,就指向了生命科學(xué)。

        對于年輕一代而言,生命科學(xué)肯定是未來科學(xué)極其重要的方向之一。隨著科學(xué)的發(fā)展,它和各個學(xué)科之間的交叉、與各個領(lǐng)域的融合、對未來人類社會的影響,是其他學(xué)科可能很難比擬的。所以,我也鼓勵學(xué)生們或者年輕人,要對生命科學(xué)有信心。

        我經(jīng)常跟學(xué)生們說,創(chuàng)新這件事的核心要點(diǎn)就是勇于嘗試、實(shí)事求是。要做難而正確的事情,要有科學(xué)的品位。我認(rèn)為對于基礎(chǔ)科學(xué)工作者而言,最重要的品質(zhì)應(yīng)該是好奇心——不滿足于你已經(jīng)知道的事情、想弄明白你現(xiàn)在不知道的事情、想達(dá)到別人沒有的高度,這是一種強(qiáng)烈的內(nèi)驅(qū)力。

        我開玩笑說,科研就像爬山,只能一邊走一邊看,一邊思考一邊總結(jié)。但在這個過程中,只要比別人多走了一步,這一步即使再小,也是創(chuàng)新。這是我們這個行業(yè)的特點(diǎn):想好方向,然后探索、總結(jié),最終總會有收獲。我也希望,學(xué)生們學(xué)習(xí)是為了將來走上工作崗位以后,能夠為社會作出貢獻(xiàn)。

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