焦偉偉，張東青，劉慶力，李金偉

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，1 藥學(xué)部，2 心血管內(nèi)科，洛陽(yáng) 471000

心房顫動(dòng)是臨床上一種常見(jiàn)的心律失常，國(guó)內(nèi)大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，心房顫動(dòng)的發(fā)生率約為0.77%，且隨著年齡的增加，其發(fā)生率呈升高趨勢(shì)，年齡>80 歲者發(fā)病率可達(dá)到7.5%［1-2］。非瓣膜性心房顫動(dòng)是心房顫動(dòng)最主要的類(lèi)型之一，且老年患者發(fā)病更為常見(jiàn)［3］。非瓣膜性心房顫動(dòng)患者通常存在心房收縮活動(dòng)障礙，易產(chǎn)生心房血栓，而血栓一旦脫落會(huì)引發(fā)肺栓塞、下肢深靜脈血栓及缺血性腦卒中等血管栓塞疾病［4］。目前，臨床預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)合并栓塞事件主要予以抗栓、抗血小板聚集及抗凝治療［5］。華法林作為一種經(jīng)典的抗凝藥物，其具有起效慢、治療窗窄及影響因素眾多等不足，且需定期監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR），并根據(jù)INR 調(diào)整藥物使用劑量，這些給醫(yī)患雙方均帶來(lái)了極大的不便［6］。利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，臨床研究［7］表明利伐沙班對(duì)心房顫動(dòng)所致栓塞疾病的預(yù)防效果不亞于華法林，可顯著提高患者的用藥依從性，并減少患者出血風(fēng)險(xiǎn)。華法林治療非瓣膜性心房顫動(dòng)具有有效性及經(jīng)濟(jì)性等優(yōu)勢(shì)，但利伐沙班也有其特有優(yōu)勢(shì)，如藥物血藥濃度影響因素相對(duì)較少，不需常規(guī)檢測(cè)INR 等。因此，本研究通過(guò)分析華法林與利伐沙班治療高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的臨床療效及治療成本，以期為臨床用藥提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月～2020年12月期間本院收治的90 例非瓣膜性心房顫動(dòng)高齡患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為華法林組與利伐沙班組，每組45 例。華法林組：男性23 例，女性22 例；年齡80～93 歲，平均年齡（85.25±2.03）歲；持續(xù)性心房顫動(dòng)18 例、陣發(fā)性心房顫動(dòng)22 例和永久性心房顫動(dòng)5 例；CHA2DS2-VASc 評(píng)分（2～4）分，平均評(píng)分（3.01±0.25）分。利伐沙班組：男性26 例，女性19 例；年齡80～94 歲，平均年齡（85.15±2.14）歲；持續(xù)性心房顫動(dòng)16 例、陣發(fā)性心房顫動(dòng)23 例和永久性心房顫動(dòng)6 例；CHA2DS2-VASc 評(píng)分（2～4）分，平均評(píng)分（3.09±0.18）分。兩組性別、年齡等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)20203151），所有患者均知曉并簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《老年人非瓣膜性心房顫動(dòng)診治中國(guó)專(zhuān)家建議》（2016 版）［8］中的非瓣膜性心房顫動(dòng)診斷標(biāo)準(zhǔn)者。②年齡≥80 歲者。③CHA2DS2-VASc 評(píng)分≥2 分者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有出血傾向者，如患者血小板減少性紫癜、出血性疾病患者。②合并活動(dòng)性消化道潰瘍、肝腎功能不全、精神疾病及惡性腫瘤者。③治療依從性差，難以完成隨訪(fǎng)者。④對(duì)本研究用藥有禁忌者。

1.2 研究方法

兩組均接受常規(guī)治療，包括控制室率和節(jié)律。華法林組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用華法林鈉片（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021314，規(guī)格2.5mg）治療，起始劑量為2.5mg/次，qd，用藥第3、6 天和9 天后復(fù)查患者INR，并根據(jù)INR 調(diào)整華法林鈉片劑量。若華法林治療敏感，則酌情降低初始劑量，并加強(qiáng)INR 監(jiān)測(cè)，保持INR 處于2.0～3.0。利伐沙班組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用利伐沙班片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180075，規(guī)格10mg）治療，15mg/次，qd。治療期間針對(duì)患者栓塞或出血事件予以及時(shí)處理，加強(qiáng)患者用藥及健康宣教。2組均持續(xù)治療90 天。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效。根據(jù)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology，ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）/歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）2014年心房顫動(dòng)患者管理指南［9］中的判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，顯效：治療后體征、癥狀恢復(fù)至正常，凝血功能未見(jiàn)異常，無(wú)明顯栓塞或出血事件；好轉(zhuǎn)：治療后體征、癥狀顯著改善，凝血功能指標(biāo)改善程度≥50%，僅有輕微栓塞或出血事件；無(wú)效：治療后體征、癥狀無(wú)改善或加重，凝血功能指標(biāo)改善程度<50%，有顯著栓塞或出血事件。臨床治療總有效率（%）=（顯效+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/每組總例數(shù)×100%。②凝血功能指標(biāo)。分別于治療前后采集患者空腹肘靜脈血3ml，抗凝處理后，采用RAC-300 型全自動(dòng)凝血分析儀（深圳雷杜生命科學(xué)股份有限公司）測(cè)定凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、D-二聚體（D-dimer）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）。③C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）及N-末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）。分別于治療前后采集患者空腹肘靜脈血3ml，采用L-420 離心機(jī)（湖南湘儀實(shí)驗(yàn)室儀器開(kāi)發(fā)有限公司，r=10cm），以3000r/min 速率低溫離心10min。取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，試劑盒購(gòu)自杭州聯(lián)科生物技術(shù)股份有限公司（批號(hào)EK194-96）；采用膠體金法測(cè)定N-末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平，試劑盒購(gòu)自武漢璟泓科技股份有限公司（批號(hào)20190106B），嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)完成檢測(cè)操作。④栓塞與出血事件發(fā)生率。觀察并記錄兩組治療期間栓塞與出血事件的發(fā)生率，栓塞事件包括缺血性卒中、肺栓塞、下肢深靜脈血栓；出血事件包括一般出血、顱內(nèi)外大出血。⑤藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。比較兩組治療經(jīng)濟(jì)學(xué)，藥物治療成本包括某一藥物方案實(shí)施時(shí)消耗和投入的所有資料，如間接成本、隱性成本及直接成本。該研究中前兩者缺乏統(tǒng)一計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)，故本研究?jī)H考慮直接成本，包括處置費(fèi)用、醫(yī)療檢查費(fèi)用、住院費(fèi)用和藥品費(fèi)用總和，采用最小成本分析進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以±s 表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

利伐沙班組總有效率（95.56%）高于華法林組（88.89%），但兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）（表1）。

表1 兩組臨床療效比較 n=45，n（%）

2.2 凝血功能指標(biāo)

治療前，兩組TT、PT、D-dimer、FIB 等凝血功能指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；治療后，兩組TT、PT 水平均高于治療前（P<0.05），且利伐沙班組各指標(biāo)水平均高于華法林組（P<0.05）；兩組D-dimer、FIB 水平均低于治療前（P<0.05）（表2）。

表2 兩組凝血功能指標(biāo)比較 n=45，±s

表2 兩組凝血功能指標(biāo)比較 n=45，±s

TT：凝血酶時(shí)間；PT：凝血酶原時(shí)間；D-dimer：D-二聚體；FIB：纖維蛋白原。與同組治療前比較，a：P<0.05。下同

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2.3 CRP 及NT-proBNP 指標(biāo)

治療前，兩組CRP 及NT-proBNP 水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；治療后，兩組CRP 及NTproBNP 水平均低于治療前（P<0.05），且利伐沙班組各指標(biāo)水平均低于華法林組（P<0.05）（表3）。

表3 兩組CRP 及NT-proBNP 水平比較 n=45，±s

表3 兩組CRP 及NT-proBNP 水平比較 n=45，±s

CRP：C 反應(yīng)蛋白；NT-proBNP：N-末端腦鈉肽前體

CRP（ng/ml）NT-proBNP（pg/ml）治療前治療后治療前治療后利伐沙班組11.44±1.304.38±0.62a562.22±50.26107.13±13.04a華法林組11.68±1.176.40±1.00a560.06±52.31140.11±20.02a t 值0.92111.5170.2009.260 P 值0.180<0.0010.421<0.001組別

2.4 栓塞事件發(fā)生率

治療期間，利伐沙班組缺血性腦卒中發(fā)生率（2.22%）低于華法林組（4.44%），但兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

2.5 出血事件發(fā)生率

治療期間，利伐沙班組出血事件發(fā)生率（2.22%）低于華法林組（11.11%），但兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）（表4）。

表4 兩組出血事件發(fā)生率比較 n=45，n（%）

2.6 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

從表1可知，兩組臨床療效比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故采用最小成本法進(jìn)行分析。本研究結(jié)果提示，利伐沙班組處置費(fèi)用、醫(yī)療檢查費(fèi)用、住院費(fèi)用及藥品費(fèi)用等直接成本總和高于華法林組（P<0.05）（表5）。

表5 兩組直接成本比較 n=45，±s，元

表5 兩組直接成本比較 n=45，±s，元

組別檢查費(fèi)用處置費(fèi)用住院費(fèi)用藥品費(fèi)用直接成本總和利伐沙班組565.23±86.44440.35±33.48342.42±20.33 4738.42±120.02 6085.67±142.42華法林組1070.42±82.00438.47±36.35339.14±23.34 1447.60±110.34 3294.78±130.00 t 值97.090 P 值<0.001

2.7 敏感性分析

在其他不確定因素未變化的情況下，將藥品費(fèi)用減少10%，其余非藥品費(fèi)用增加10%，并予以敏感性分析，發(fā)現(xiàn)利伐沙班組直接成本總和仍高于華法林組（表6）。

表6 兩組敏感性分析 n=45，±s，元

表6 兩組敏感性分析 n=45，±s，元

組別檢查費(fèi)用處置費(fèi)用住院費(fèi)用藥品費(fèi)用直接成本總和利伐沙班組610.23±36.44480.34±30.48375.40±16.33 4267.02±100.02 5732.87±112.42華法林組1180.42±42.00478.47±33.35372.14±20.341334.60±98.34 3366.47±99.00 t 值105.972 P 值<0.001

3 討論

心房顫動(dòng)是指患者心臟電活動(dòng)紊亂，心房壁出現(xiàn)不規(guī)則運(yùn)動(dòng)，且運(yùn)動(dòng)頻率加快［10］。心房顫動(dòng)快而不規(guī)律會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷及血流異常，并產(chǎn)生心房?jī)?nèi)血栓，血栓脫落則引發(fā)體循環(huán)栓塞并發(fā)癥［11］。高齡人群由于其機(jī)體功能衰退，同時(shí)合并多種慢性基礎(chǔ)疾病，血液黏稠度增加，一旦發(fā)生非瓣膜性心房顫動(dòng)，更易引發(fā)栓塞性疾病。因此，臨床需采取抗凝治療以預(yù)防血栓形成，減少肺栓塞、下肢深靜脈血栓及缺血性腦卒中等并發(fā)癥［12］。

華法林屬于香豆素類(lèi)抗凝劑，是目前臨床較為常用的一種傳統(tǒng)抗凝藥物，可阻滯維生素K 參與凝血因子生成，進(jìn)而防治血栓形成［13］。研究表明［14］華法林可抑制維生素K 環(huán)氧化還原酶，阻滯維生素K依賴(lài)性凝血因子γ羧基化，進(jìn)而抑制血液凝固。使用華法林治療期間，患者較易受到食物與藥物影響，起效較慢。同時(shí)臨床還需定期監(jiān)測(cè)凝血功能，并根據(jù)INR 調(diào)整藥物劑量，調(diào)藥過(guò)程往往需要多次。此外，患者多存在用藥依從性差等現(xiàn)象，這些因素均使得現(xiàn)階段應(yīng)用華法林治療心房顫動(dòng)的臨床療效不理想，并限制了其臨床應(yīng)用［15］。利伐沙班是一種治療靜脈血栓的新型口服抗凝藥物，可直接抑制Xa因子，阻斷外源性與內(nèi)源性凝血途徑，抑制凝血酶及血栓產(chǎn)生［16］。利伐沙班具有劑量依賴(lài)性，其絕對(duì)生物利用度高，吸收速率快，口服2～4h 后能快速達(dá)到峰值，且不需要監(jiān)測(cè)相關(guān)凝血因子［17］。利伐沙班還可作用于血小板，減少出血因子，降低患者出血事件的發(fā)生率［18］。溫建偉［19］研究表明，與華法林相比，利伐沙班可顯著改善非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的凝血功能，抑制炎癥反應(yīng)，減少出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，利伐沙班組治療總有效率（95.56%）高于華法林組（88.89%），但兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），此外，兩組血栓栓塞事件與出血事件發(fā)生率均較低，且兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），提示利伐沙班與華法林對(duì)高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者均有較佳的治療效果及安全性。利伐沙班改善凝血功能指標(biāo)的效果優(yōu)于華法林（P<0.05），提示利伐沙班更有助于改善患者凝血功能。

CRP 是一種非特異性急性蛋白，可直接參與血管炎癥反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮受損，加速血小板微粒生成及釋放，并引發(fā)心腦血管疾?。?0］。CRP可作為預(yù)測(cè)心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子［21］。NTproBNP 是反映多種心臟疾病程度的重要標(biāo)志物，當(dāng)心肌細(xì)胞受到牽拉和壓力等刺激后可生成NTproBNP［22］。研究發(fā)現(xiàn)［23］，NT-proBNP 與心房顫動(dòng)患者的心臟舒張具有密切關(guān)系，可有效預(yù)測(cè)及評(píng)估心房顫動(dòng)的病變程度及治療預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組CRP 和NT-proBNP 水平經(jīng)治療后均降低（P<0.05），而利伐沙班組改善效果優(yōu)于華法林組（P<0.05），提示利伐沙班可顯著減輕高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的炎癥反應(yīng)，抑制NT-proBNP生成，更有利于患者轉(zhuǎn)歸。

利伐沙班能較好地彌補(bǔ)傳統(tǒng)抗凝劑的不足，但其價(jià)格較昂貴。因此，評(píng)估利伐沙班治療高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)的經(jīng)濟(jì)性具有一定的臨床意義。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是一種從經(jīng)濟(jì)學(xué)出發(fā)，為臨床選取合理用藥方案及提供科學(xué)指導(dǎo)的綜合性學(xué)科［24］。當(dāng)兩種治療方案的臨床療效相當(dāng)時(shí)，將采用最小成本法進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估［25］。本研究發(fā)現(xiàn)，華法林組最小成本優(yōu)于利伐沙班組（P<0.05）。隨著醫(yī)療改革的進(jìn)一步深入，藥品價(jià)格可能不斷降低，故本研究假定臨床總有效率不變的情況下，藥品價(jià)格降低10%，其他醫(yī)療費(fèi)用增加10%，結(jié)果顯示華法林治療成本仍?xún)?yōu)于利伐沙班。

綜上所述，華法林與利伐沙班治療高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)均具有較好的臨床效果，但利伐沙班可顯著改善患者血液高凝狀態(tài)，而華法林則具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。然而，本研究存在一定局限，如納入患者樣本量少，且為單中心研究，導(dǎo)致研究結(jié)果可能存在偏倚。因此，后續(xù)仍需加大樣本量，并增加研究中心數(shù)量。