浦柳美, 黃國(guó)蘭, 潘天宇, 宋瑞紅

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院南院,上海 201400;2.上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院,上海 201499

第21屆世界肺癌大會(huì)報(bào)道,中國(guó)肺癌新發(fā)和病死患者位居世界第一[1],肺癌防治形式嚴(yán)峻,給患者和社會(huì)帶來(lái)了沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),其中約85%肺癌為NSCLC[2]。晚期NSCLC可進(jìn)行放療、化療、靶向治療、免疫治療,易瑞沙、特羅凱等靶向藥物是臨床常用治療藥物,但長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)耐藥[3]。甲磺酸奧希替尼為第三代靶向藥,其治療晚期或癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端部位的肺癌患者效果較好,且不良反應(yīng)不明顯,耐受性好[4]。目前關(guān)于甲磺酸奧希替尼治療晚期NSCLC的報(bào)道較少,因此,本文探討甲磺酸奧希替尼治療晚期NSCLC的療效及對(duì)癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的影響,并對(duì)其預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行了分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇本院2018年2月—2019年2月收治的142例NSCLC晚期患者,隨機(jī)均分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組男35例,女36例,年齡(60.31±5.40)歲;TNM分期Ⅲb期34例,Ⅳ期37例。觀察組男37例,女34例,年齡(61.27±6.24)歲;TNM分期Ⅲb期32例,Ⅳ期39例。兩組一般資料具有可比性(P>0.05)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者及家屬知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],經(jīng)纖維支氣管鏡檢查和肺腫塊穿刺活檢確診NSCLC;②經(jīng)胸部CT平掃+增強(qiáng)確定肺癌分期為Ⅲb～Ⅳ期;③預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月;④耐受化療,且無(wú)全身衰竭癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn):①其他惡性腫瘤;②有放、化療史;③神經(jīng)、精神疾病;④對(duì)甲磺酸奧希替尼過(guò)敏;⑤因任何原因?qū)е率гL。

1.2 治療方法

對(duì)照組采用培美曲塞二納+順鉑(PC)化療方案。每個(gè)周期第1天,靜脈滴注500 mg/m2培美曲塞二鈉(齊魯制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20060672)。每個(gè)周期第1～5天,靜脈滴注20 mg/m2順鉑(德州德藥制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H37020525),第1天培美曲塞二鈉結(jié)束30 min后給藥。以21天為1個(gè)療程,共化療4個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上,口服80 mg/天甲磺酸奧希替尼片(阿斯利康制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20180027),1次/天,以21天為1個(gè)療程,共進(jìn)行4個(gè)療程。

1.3 治療效果的評(píng)估

所有患者均隨訪2年,每3個(gè)月門診復(fù)查或者電話回訪,截止2021年5月。療效標(biāo)準(zhǔn):①病灶均消失,且持續(xù)消失≥4周為完全緩解(complete response,CR);②腫瘤體積縮小>50%,且持續(xù)時(shí)間≥4周為部分緩解(partial response,PR);③腫瘤體積增大<25%,或縮小<50%為穩(wěn)定(stable disease,SD);④腫瘤體積增大>25%為進(jìn)展(progressive disease,PD)。客觀緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/總例數(shù);疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)。記錄兩組隨訪期間的胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)損傷、肝腎損傷等不良反應(yīng)發(fā)生情況。生存質(zhì)量根據(jù)卡氏功能評(píng)分(KPS)[6]進(jìn)行評(píng)估,總分100分,得分越高健康狀況越好。隨訪2年,比較其總生存期(overall survival,OS)比例。

1.4 CEA和VEGF的測(cè)定

于治療前(入院當(dāng)日)和治療后(療程結(jié)束當(dāng)日)分別抽取患者4 mL晨起空腹靜脈血,3 000 r/min離心10 min后取上層血清。用ELISA法檢測(cè)CEA和VEGF水平。試劑盒購(gòu)自上海恒遠(yuǎn)生化試劑有限公司,具體操作嚴(yán)格按試劑盒要求進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清CEA、VEGF水平的比較

與治療前比較,治療后兩組CEA、VEGF水平均降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05;表1)。

表1 兩組血清CEA、VEGF水平的比較(n=71)

2.2 兩組臨床療效的比較

觀察組ORR、DCR高于對(duì)照組(P<0.05;圖1)。兩組惡心嘔吐、周圍神經(jīng)病變、皮膚反應(yīng)等不良反應(yīng)比較差異無(wú)顯著性(P>0.05)。

圖1 兩組患者臨床療效的比較(n=71)a為P<0.05,與對(duì)照組比較。

2.3 兩組不同時(shí)間OS結(jié)果的比較

截止至2021年5月,142例患者中有102例患者死亡,40例患者生存。隨訪6、12、24個(gè)月,觀察組OS比例均高于對(duì)照組(P<0.05;表2)。

2.4 NSCLC預(yù)后生存因素的單因素分析

單因素分析顯示,吸煙、KPS、TNM分期、化療方案是影響晚期NSCLC預(yù)后生存的因素(P<0.05;表3)。

表3 NSCLC預(yù)后生存因素的單因素分析 例(%)

2.5 NSCLC預(yù)后生存因素的多因素分析

多因素Cox回歸分析顯示,吸煙、KPS、TNM分期、化療方案是影響晚期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后生存的危險(xiǎn)因素(P<0.05;表4)。

表4 NSCLC多因素Cox回歸分析

3 討 論

臨床研究表明,NSCLC患者使用傳統(tǒng)化療治療后,多數(shù)預(yù)后不良[7]。甲磺酸奧希替尼為第三代靶向藥,適用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)T790M突變或?qū)ζ渌鸈GFR抑制劑耐藥的晚期NSCLC[8]。

CEA為血清腫瘤標(biāo)志物,CEA水平異常升高提示腫瘤細(xì)胞活性較高。VEGF為誘導(dǎo)腫瘤血管形成的調(diào)節(jié)因子,可促進(jìn)淋巴和新生血管生成,對(duì)NSCLC晚期腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移起著重要作用[9]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療后兩組CEA、VEGF水平均降低,且觀察組低于對(duì)照組,提示甲磺酸奧希替尼治療可控制癌癥發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。甲磺酸奧希替尼是EGFR的激酶抑制劑,可與EGFR某些突變體不可逆結(jié)合而發(fā)揮作用[10]。有研究顯示,通過(guò)C797氨基酸共價(jià)鍵,奧希替尼可靶向EGFR T790M突變,從而調(diào)節(jié)DNA合成和細(xì)胞增殖,其對(duì)T790M/L858R蛋白比野生型EGFR選擇性高200倍,因此可高效實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療[11]。本研究發(fā)現(xiàn),觀察組ORR、DCR明顯高于對(duì)照組,亦驗(yàn)證了其治療的有效性。目前臨床關(guān)于甲磺酸奧希替尼不良反應(yīng)目前尚無(wú)系統(tǒng)性報(bào)道,奧希替尼作為第三代EGFR-TKI,對(duì)比其他化療藥物,在療效和安全性方面具有突破,其耐藥性和毒副作用均得到改善。

肺癌晚期除了有原發(fā)病灶外,部分患者可能出現(xiàn)胸腹腔積液、心包積液等轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致其預(yù)后生活質(zhì)量不好[12]。本研究多因素Cox回歸分析顯示,吸煙、KPS、TNM分期、化療方案是影響NSCLC晚期預(yù)后生存的危險(xiǎn)因素?？赏ㄟ^(guò)戒煙等可干預(yù)措施進(jìn)行積極預(yù)防。NSCLC分期是判斷病情輕重、治療方案及預(yù)后的重要因素。田丹等[13]研究發(fā)現(xiàn),TNM分期是影響NSCLC患者的危險(xiǎn)獨(dú)立因素,與本研究結(jié)果一致。有調(diào)查統(tǒng)計(jì),Ⅲ-b期患者的OS生存時(shí)間較Ⅳ期患者更長(zhǎng),提示對(duì)于晚期NSCLC患者盡早診斷和治療可延長(zhǎng)患者生存期。KPS評(píng)分常用于評(píng)估腫瘤病人生存質(zhì)量,KPS評(píng)分70分是自理分界點(diǎn),評(píng)分越高提示病人生活自理能力越強(qiáng)[14]。KPS評(píng)分低于70分表明患者身體狀況較差,當(dāng)身體健康和免疫差達(dá)到一定程度時(shí)患者無(wú)法進(jìn)行抗腫瘤治療,因此KPS評(píng)分較低患者預(yù)后越差[15]。治療療程一直是備受爭(zhēng)議的NSCLC預(yù)后危險(xiǎn)因素,本研究結(jié)果表明,治療療程并不是影響NSCLC晚期患者預(yù)后的影響因素。有研究表明,治療方案是影響患者預(yù)后的重要因素,本研究中觀察組隨訪6、12、24個(gè)月PFS均明顯高于對(duì)照組,亦可說(shuō)明甲磺酸奧希替尼的治療優(yōu)勢(shì),有助于患者的預(yù)后生存。

綜上,甲磺酸奧希替尼治療NSCLC晚期患者療效明顯,可有效控制癌癥進(jìn)展,且預(yù)后較好,安全性較高。吸煙、KPS評(píng)分低、TNM分期Ⅳ期、化療方案均為NSCLC晚期預(yù)后危險(xiǎn)因素,應(yīng)引起重視。