湯愛梅,湯涌泉,朱艷麗,谷奇,譚娟,李月娥,許媛媛,王婕,周文娣,

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)淮安臨床學(xué)院 兒科,江蘇 淮安 223300; 2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院 兒科,江蘇 淮安 223300)

據(jù)《中國兒童肥胖報告》發(fā)布,我國兒童2014年7～18歲城市男生超重和肥胖率分別為17.1%、11.1%,女生分別為10.6%、5.8%;農(nóng)村男生分別為12.6%、7.7%,農(nóng)村女生分別為8.3%、4.5%,且呈現(xiàn)上升趨勢[1]。2019年以來受到線上教學(xué)、居家隔離等新冠疫情防控措施的影響,使得兒童肥胖發(fā)生率明顯升高[2]。兒童肥胖不僅造成代謝紊亂,對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響也備受關(guān)注[1],如性早熟發(fā)病率上升[3]。有研究表明體重指數(shù)(body mass index,BMI)與青春期早發(fā)育呈正相關(guān)[4],但超重和肥胖與性早熟的發(fā)生之間關(guān)系如何,是否受到BMI、BMI-標(biāo)準(zhǔn)差評分(standard deviation score,SDS)、代謝指標(biāo)、父母喂養(yǎng)和養(yǎng)育方式及生活習(xí)慣等的影響,目前國內(nèi)還沒有進(jìn)一步的研究。國外Le Moal等[5]認(rèn)為性早熟的發(fā)生存在顯著的地域差別。馮凡等[6]在鎮(zhèn)江市的調(diào)查顯示性早熟的發(fā)生與飲食習(xí)慣與體重有相關(guān)性。本研究對淮安地區(qū)超重和肥胖并發(fā)性早熟兒童的體格生長指標(biāo)、性激素水平和代謝指標(biāo)進(jìn)行分析,并調(diào)查超重、肥胖兒童的早期喂養(yǎng)和養(yǎng)育方式及生活習(xí)慣,探索超重和肥胖兒童并發(fā)性早熟的危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2019年1月至2022年3月在徐州醫(yī)科大學(xué)淮安臨床學(xué)院診治的92例超重和肥胖并發(fā)性早熟兒童(女童87例,男童5例)作為研究對象,其中中樞性性早熟(central precocious puberty,CPP)兒童60例,非CPP兒童32例,同期就診的42例(女童15例,男童27例)性發(fā)育正常的超重、肥胖兒童作為對照。超重和肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國2～18歲兒童青少年超重和肥胖篩查體重指數(shù)界值點的研究》[7]。CPP診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中樞性性早熟診斷與治療共識(2015)》[8]。臨床診斷CPP應(yīng)具備:(1) 第二性征提前出現(xiàn)。女孩8歲前、男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育,以女孩出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)、男孩睪丸容積增大為首要表現(xiàn)。(2) 線性增長加速,年生長速率高于正常兒童。(3) 骨齡超前。骨齡超過實際年齡1歲或1歲以上。(4) 性腺增大。盆腔B超顯示女孩子宮、卵巢容積增大,且卵巢內(nèi)可見多個直徑>4 mm的卵泡;男孩睪丸容積≥4 ml。(5) 下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic pituitary gonadal axis,HPGA)功能啟動,血清促性腺激素及性激素達(dá)青春期水平,黃體生成素(luteinzing hormone,LH)峰值≥5.0 U·L-1。有性早熟表現(xiàn)但不滿足CPP診斷標(biāo)準(zhǔn)或者單純?nèi)榉堪l(fā)育歸為非CPP。超重及肥胖兒童無第二性征提前出現(xiàn)、性發(fā)育進(jìn)程沒有顯著加速為性發(fā)育正常。本研究通過徐州醫(yī)科大學(xué)淮安臨床學(xué)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理編號:KY-2022-043-01),患兒及其家屬知情同意。

1.2 研究方法

對超重、肥胖的性早熟兒童行促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)激發(fā)試驗,根據(jù)激發(fā)試驗結(jié)果及臨床癥狀、體征分為CPP組60例和非CPP組32例。對92例超重、肥胖并發(fā)性早熟兒童和42例超重、肥胖而性發(fā)育正常兒童采集靜脈血,采用免疫化學(xué)發(fā)光方法檢測基礎(chǔ)LH、睪酮、雌二醇、基礎(chǔ)卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、胰島素樣生長因子1(insulin like growth factor 1,IGF-1),比色法檢測總膽固醇、甘油三酯,測量體重、身高、皮下脂肪和BMI等體格生長指標(biāo),頭顱影像學(xué)檢查輔助鑒別診斷。設(shè)計調(diào)查問卷詢問父母嬰幼兒期的喂養(yǎng)、養(yǎng)育方式和生活習(xí)慣(患兒第1次就診時或就診前的)以及母孕期情況共21項。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。定性資料以例和百分比表示,比較采用卡方檢驗。正態(tài)分布的連續(xù)性變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較采用獨(dú)立樣本t檢驗;非正態(tài)分布的連續(xù)性變量,以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(P25,P75)]表示,兩組間樣本比較用Man-WhitneyU檢驗。單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義項納入Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 有無性早熟及是否CPP的超重和肥胖兒童體格生長指標(biāo)、性激素水平和代謝指標(biāo)比較

并發(fā)性早熟超重和肥胖兒童IGF-1-SDS較對照組高,而總膽固醇、甘油三酯、BMI及BMI-SDS較對照組低(P<0.05);CPP組雌二醇、基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)FSH、IGF-1、IGF-1-SDS較對照組高,而總膽固醇、甘油三酯及BMI、BMI-SDS比對照組低(P<0.05)。見表1。

表1 有無性早熟及是否CPP的超重和肥胖兒童體格生長指標(biāo)、性激素水平和代謝指標(biāo)比較

2.2 并發(fā)CPP和非CPP與對照組的問卷調(diào)查單因素Logistic回歸分析

以是否性早熟為因變量,是標(biāo)記為1,否標(biāo)記為0,逐一進(jìn)行單因素分析,結(jié)果顯示,CPP組的2歲內(nèi)進(jìn)食豆制品、母乳喂養(yǎng)≤6月、開燈睡覺及母親初潮≤13歲占比高于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05);而非CPP組的母乳喂養(yǎng)≤6月及母親初潮年齡≤13歲占比高于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

表2 CPP組和非CPP組分別與對照組的問卷調(diào)查單因素Logistic回歸分析

2.3 并發(fā)CPP和非CPP與對照組的多因素Logistic回歸分析

以是否性早熟為因變量,是標(biāo)記為1,否標(biāo)記為0,將表2中CPP組與對照組有統(tǒng)計學(xué)意義的2歲內(nèi)進(jìn)食豆制品、母乳喂養(yǎng)≤6月、開燈睡覺及母親初潮≤13歲為協(xié)變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,方法選擇:輸入,結(jié)果顯示母乳喂養(yǎng)≤6月及母親初潮≤13歲是CPP組的獨(dú)立危險因素,同樣將非CPP組與對照組有統(tǒng)計學(xué)意義的母乳喂養(yǎng)≤6月及母親初潮≤13歲為協(xié)變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示母乳喂養(yǎng)≤6月及母親初潮≤13歲是非CPP組的獨(dú)立危險因素。見表3。

表3 并發(fā)CPP和非CPP與對照組多因素Logistic回歸分析

3 討 論

性早熟作為危害兒童身心健康的很常見小兒內(nèi)分泌疾病,除因骨齡提前致終身高受損[9]以外,還會導(dǎo)致一系列社會心理行為問題[10],肥胖作為重要的公共衛(wèi)生問題,防控需要從早從小抓起,超重和肥胖兒童增多與性早熟發(fā)生率增高的關(guān)系及其并發(fā)性早熟的危險因素尚待研究。性早熟病因眾多,有關(guān)能量代謝對HPGA的調(diào)控研究[11-12]發(fā)現(xiàn),AMP依賴的蛋白激酶[adenosine 5′-monophosphate(AMP)-activated protein kinase,AMPK]通過GnRH神經(jīng)元調(diào)控能量代謝與青春期啟動[13],提示性早熟與兒童喂養(yǎng)和養(yǎng)育方式等存在內(nèi)在聯(lián)系,因此探索超重和肥胖兒童并發(fā)性早熟的危險因素,對性早熟的防治尤為重要。

本研究結(jié)果顯示,超重和肥胖并發(fā)性早熟兒童BMI、BMI-SDS、甘油三酯及總膽固醇較性發(fā)育正常的超重、肥胖兒童低,說明BMI-SDS和代謝指標(biāo)與超重和肥胖并發(fā)性早熟的發(fā)生并非正相關(guān)關(guān)系,可能與瘦體重、種族、性別、體脂含量或者腰臀比等進(jìn)一步細(xì)化的指標(biāo)有關(guān);代謝指標(biāo)分析顯示CPP組及性早熟組的總膽固醇均較對照組低,與報道的CPP女童的血脂表現(xiàn)為低高密度脂蛋白膽固醇血癥[14]相一致,對超重和肥胖并發(fā)性早熟的代謝特征有新的認(rèn)識。研究還顯示,超重和肥胖并發(fā)性早熟兒童IGF-1-SDS較超重、肥胖性發(fā)育正常兒童高,與IGF-1是兒童青春期啟動的良好預(yù)測指標(biāo)[15]相一致。

本研究對超重和肥胖兒童問卷資料單因素及多因素分析結(jié)果也見于國內(nèi)外相關(guān)報道,比如,有研究報道,大豆配方食品喂養(yǎng)的女孩尿液樣本LH水平高于牛奶配方食品喂養(yǎng)的女孩[16],嬰兒期進(jìn)食大豆可以升高LH水平并與青春早期的發(fā)育有關(guān)[16-17],大量食用大豆制品更早出現(xiàn)陰毛[17],均顯示豆制品在CPP的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用,其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。與豆制品不同,母乳喂養(yǎng)對性發(fā)育具有保護(hù)作用,研究發(fā)現(xiàn),與母乳喂養(yǎng)≥6個月相比,非母乳喂養(yǎng)與乳房和陰毛發(fā)育較早相關(guān);母乳喂養(yǎng)時間小于 6 個月與陰毛發(fā)育較早的風(fēng)險相關(guān)[18],母乳喂養(yǎng)的時間長短與乳房發(fā)育開始的年齡直接相關(guān)[19],本研究結(jié)論與之一致,關(guān)于純母乳喂養(yǎng)對性早熟的保護(hù)作用機(jī)制尚不清楚。新冠疫情以來,線上教學(xué)成為必不可少的學(xué)習(xí)方式,兒童的屏幕時間較前顯著上升,37%的學(xué)齡兒童的每日的屏幕時間遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了WHO及我國對兒童屏幕時間的推薦量[20],有研究提示使用電子產(chǎn)品>2 h·d-1是超重、肥胖兒童并發(fā)CPP的獨(dú)立危險因素,有報道屏幕時間的增加是CPP的促發(fā)因素[21],本研究結(jié)果與之不一致,可能存在回憶偏倚或者在超重肥胖人群中此項調(diào)查對性早熟影響較小。此外,本研究顯示,母親初潮≤13歲為超重、肥胖并發(fā)性早熟兒童的獨(dú)立危險因素;1985—2010年中國女孩初潮年齡從13.41歲下降到12.47歲[22],母親初潮≤13歲亦是超重、肥胖并發(fā)CPP兒童的獨(dú)立危險因素,可能與參與CPP發(fā)病的KISS1、KISS1R、MRKN3、DLK1等主要致病單基因有關(guān)[23-24]。

綜上所述,和青春期啟動與BMI存在正相關(guān)關(guān)系不同,BMI、BMI-SDS、甘油三酯及總膽固醇與超重、肥胖兒童性早熟的發(fā)生并非正相關(guān)關(guān)系,母乳喂養(yǎng)≤6月及母親初潮≤13歲是超重、肥胖兒童性早熟的獨(dú)立危險因素,提示喂養(yǎng)方式及遺傳因素對性早熟有影響。因此,對于兒童超重、肥胖的防控,特別是有遺傳風(fēng)險發(fā)生性早熟的兒童,在嬰幼兒期科學(xué)指導(dǎo)合理喂養(yǎng),培養(yǎng)良好的生活方式,將有助于降低該類人群并發(fā)性早熟的風(fēng)險。