牟琦, 陶志嵩,劉加成, 馮雪鳳

(1.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科, 東南大學(xué)江蘇省分子影像與功能影像重點實驗室,東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210009; 2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科,江蘇 南京 210008)

格雷夫斯甲狀腺功能亢進(jìn)癥(以下簡稱甲亢)是一種持續(xù)合成和分泌過多甲狀腺激素引起的自身免疫性疾病[1-2]。甲狀腺激素廣泛影響物質(zhì)的合成代謝和分解代謝,分泌過量時促進(jìn)分解代謝的作用更明顯。甲亢的治療方法主要包括131I、藥物和手術(shù)[1,3],藥物治療成功率僅50%,治療持續(xù)時間長,不良反應(yīng)發(fā)生率高,復(fù)發(fā)比例高;手術(shù)療效確切,但為有創(chuàng)性操作;131I 治療相比其他2種治療方法具有療效好、不良反應(yīng)少、起效迅速的優(yōu)勢?？诜?31I以后,2～4周甲狀腺組織會出現(xiàn)水腫、變性等系列改變, 2～3個月出現(xiàn)濾泡上皮脫落、纖維組織增生等,治療成功率(93%)僅次于手術(shù)治療(99%),不良反應(yīng)發(fā)生率僅為 6%[1],但治療后甲減發(fā)生率較藥物治療高,由甲減引起的高脂血癥會導(dǎo)致心血管疾病的風(fēng)險增加。本研究探討131I治療后物質(zhì)代謝變化,評估甲亢131I治療后各指標(biāo)變化利弊,為甲亢的臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年10月南京鼓樓醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科連續(xù)收治并行131I治療的127例甲亢患者,年齡(39.38±12.55)歲,男44例,女83例,131I治療劑量為(341.25±69.58)MBq。納入標(biāo)準(zhǔn):(1) 符合我國《131I治療格雷夫斯甲亢指南(2021版)》中甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1];(2) 臨床資料完整,符合本次研究要求;(3) 未服用影響血脂的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):(1) 非格雷夫斯病引起的甲亢者;(2) 高血糖、高血脂及腎病病史者;(3) 伴惡性腫瘤及其他器質(zhì)性疾病者。本研究方案已獲得南京鼓樓醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),該回顧性研究已免除患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 血標(biāo)本采集 所有研究對象采血前禁食12 h,未服用對血糖、血脂、蛋白質(zhì)代謝有影響的藥物。抽取患者靜脈血2管,每管3 ml,自然凝固后離心分離血清上機(jī)檢測。

1.2.2 指標(biāo)測定 測定患者治療前及治療3個月后的血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,ATG)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAB)、促甲狀腺激素受體抗體(thyrotropin receptor antibody,TRAB)、促甲狀腺素免疫球蛋白(thyroid stimulating immunoglobulin,TSI)、甘油三酯(triglyceride,TG)、膽固醇(cholesterol,TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、載脂蛋白A(apolipoprotein A,APOA)、載脂蛋白B(apolipoprotein B,APOB)、血糖(glucose,Glu)、肌酐(creatinine,Cr)和尿素氮(BUN)水平。甲狀腺功能(簡稱甲功)采用美國Roche Elecsys化學(xué)分光儀檢測。所有檢測嚴(yán)格按照說明書操作步驟進(jìn)行,所有試劑均為美國Roche公司供應(yīng)的儀器配套試劑。血糖、血脂、BUN、Cr水平采用日本Olympus AU400全自動生化分析儀器及其配套的試劑盒測定。正常參考值:TSH 0.27～4.2 mIU·L-1,FT3 3.1～6.8 pmol·L-1,FT4 12～22 pmol·L-1,ATG 0～115 IU·ml-1,TPOAB 0～34 IU·ml-1,TRAB 0～1.75 IU·L-1,TSI<0.55 IU·L-1,TG 0.56～1.7 mmol·L-1;TC 2.9～5.72 mmol·L-1,HDL-C 0.94～2 mmol·L-1,LDL-C 1.89～3.1 mmol·L-1,APOA 1～2.05 mmol·L-1,APOB 0.6～1.2 mmol·L-1,BUN 2.9～7.5 mmol·L-1,Glu 3.9～6.1 mmol·L-1,Cr 44～106 μmol·L-1。

1.2.3 療效評估 療效評估符合我國《131I治療格雷夫斯甲亢指南(2021版)》[1]標(biāo)準(zhǔn)。(1) 甲功正常:甲亢癥狀和體征完全消失,血清FT4 水平恢復(fù)正常;(2) 甲功減退:出現(xiàn)甲減癥狀和體征,血清FT4水平低于正常;(3) 甲亢好轉(zhuǎn):血清FT4水平降低,但未恢復(fù)正常;(4) 甲亢反彈:血清FT4水平進(jìn)一步升高。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的連續(xù)變量(FT3、FT4、TG、TC、HDL-C、LDL-C、APOA、APOB、131I劑量和年齡)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,治療前后的比較采用配對t檢驗;非正態(tài)分布的計量資料(ATG、TPOAB、TRAB、TSI和病程)用M(Q1、Q3)表示,使用Mann-WhitneyU檢驗進(jìn)行分析。使用卡方檢驗分析分類變量(高脂血癥)。不同療效各組間年齡的比較采用方差分析。對不同療效各組間甲減人數(shù)進(jìn)行加權(quán),使用費舍爾精準(zhǔn)檢驗分析各組血脂異常比例。體重、甲狀腺激素與血脂之間的相關(guān)性采用Pearson和Spearman相關(guān)分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后各指標(biāo)比較

131I治療后FT3、FT4、BUN、Glu較治療前明顯下降(P<0.01),FT3由(26.31±13.10) pmol·L-1降至(6.51±1.53) pmol·L-1,FT4由(65.12±27.80) pmol·L-1降至(18.97±11.95) pmol·L-1;TG、TC、HDL-C、LDL-C、APOA、APOB、Cr較治療前明顯升高(P<0.01),見表1、2。TG偏高者由治療前的19例升至治療后的29例(P<0.001),TC偏高者由治療前的1例升至治療后的38例(P<0.001),LDL-C偏高者由治療前的6例升至治療后的49例(P<0.001)。

表1 治療前后甲功及Glu、BUN、Cr變化

表2 治療前后血脂變化 mmol·L-1

2.2 治療后各組人數(shù)分布及年齡比較

根據(jù)131I治療后3個月甲功的結(jié)果將患者分為4組,甲功減退組64例,年齡(40.86±12.27)歲,甲功正常組27例,年齡(39.41±12.71)歲,甲亢好轉(zhuǎn)組21例,年齡(38.81±11.17)歲,甲亢反彈組15例,年齡(33.80±14.78)歲,4組患者年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 各組甲功及Glu、BUN、Cr治療前后變化

甲功減退組、甲功正常組、甲亢好轉(zhuǎn)組治療后的FT3、FT4均較治療前下降,TSH較治療前升高(P<0.01);甲亢反彈組治療后的FT3、FT4較治療前升高(P<0.05);甲功減退組、甲功正常組BUN、Glu較治療前下降(P<0.05);甲功減退組、甲功正常組、甲亢好轉(zhuǎn)組Cr較治療前升高,甲亢反彈組Cr較治療前下降(P<0.01)。見表3。

表3 各組甲功及Glu、BUN、Cr治療前后變化

2.4 各組血脂治療前后變化

甲功正常組、甲功減退組、甲亢好轉(zhuǎn)組TC、HDL-C、LDL-C、APOA、APOB較治療前明顯升高(P<0.05),其中甲功減退組LDL-C由(1.86±0.58) mmol·L-1升至(3.42±1.03) mmol·L-1,TG由(1.06±0.56) mmol·L-1升至(1.42±1.12) mmol·L-1;甲功正常組LDL-C由(1.99±0.72) mmol·L-1升至(2.89±0.63) mmol·L-1;甲亢反彈組治療前后血脂差異無統(tǒng)計意義(P>0.05)。由甲功減退組和甲功正常組治療前后血脂變化可見,隨FT3、FT4下降,血脂隨之升高。見表4。

表4 各組血脂治療前后變化 mmol·L-1

2.5 甲功正常組與甲功減退組臨床資料的比較

甲功減退組高脂血癥的發(fā)生率顯著高于甲功正常組(P=0.023);甲功減退組與甲功正常組比較,131I劑量,年齡,病程,性別,治療前FT3、FT4、ATG、TPOAB、TRAB、TSI水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

根據(jù)FT4水平將甲減患者分為0

表6 4組甲減患者血脂異常的比較 例

2.6 治療前后體重、FT3、FT4變化與血脂變化的相關(guān)性分析

體重變化與TC、HDL-C、LDL-C、APOA、APOB變化呈正相關(guān)(P<0.01),FT3、FT4變化與TG、TC、HDL-C、LDL-C、APOA、APOB變化呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),見表7。

表7 治療前后體重、甲功變化與血脂變化相關(guān)性分析

3 討 論

甲狀腺激素是維持機(jī)體功能活動的重要激素,幾乎涉及所有器官[4],從多方面調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝與生長發(fā)育,生物效應(yīng)十分廣泛。研究發(fā)現(xiàn),甲亢時基礎(chǔ)代謝率可提高達(dá)60%～80%,甲減時基礎(chǔ)代謝率降低。甲狀腺激素在脂質(zhì)代謝中起著重要作用,包括脂質(zhì)的消化、運輸、生物合成和分解代謝[5]。

3.1 對血脂的影響

高脂血癥的發(fā)生率隨著年齡的增加而增加。本研究結(jié)果顯示,4組的年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義,排除了年齡對血脂的干擾。研究發(fā)現(xiàn),脂質(zhì)與FT3、FT4呈負(fù)相關(guān),TC、HDL-C、LDL-C、APOA和APOB隨FT3、FT4的降低而增加。

羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)是LDL合成中的限速酶[6]。甲狀腺激素誘導(dǎo)肝細(xì)胞中HMG-CoA還原酶的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)膽固醇合成[7]。然而,甲狀腺激素也會增加肝臟、成纖維細(xì)胞和其他組織中LDL-C受體(LDLR)的表達(dá),LDLR有利于清除血清中的LDL膽固醇[8]。甲狀腺激素對LDLR表達(dá)的影響超過了促進(jìn)肝臟膽固醇合成的影響,導(dǎo)致甲亢患者膽固醇降低,甲減患者血清LDL膽固醇凈累積[8]。另一項研究[9]表明,甲狀腺激素的關(guān)鍵作用包括膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白和脂蛋白脂酶的增加,以及前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌毒素-9(PCSK-9)的減少。血漿PCSK9與LDLR結(jié)合,促進(jìn)其降解[10],導(dǎo)致甲減患者TC、LDL-C和TG升高。 HDL是高度異質(zhì)的,由不同大小、不同密度、不同濃度的亞種組成[11]。Van Der Boom等[12]招募了17例在分化型甲狀腺癌患者中因接受全甲狀腺切除術(shù)導(dǎo)致嚴(yán)重短期甲狀腺功能減退的患者,并研究了其HDL顆粒的特征,觀察到HDL功能受損,膽固醇流出減少。APOA和APOB也受甲狀腺激素的影響。APOA是高密度脂蛋白的主要成分,其缺乏導(dǎo)致心血管疾病(CVD)風(fēng)險增加[13]。APOB是比LDL-C更強(qiáng)的致動脈粥樣硬化指標(biāo)[14]。血脂增加可能會導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險升高。研究[15]表明,雖然TC、LDL-C和APOB在甲狀腺功能減退癥中升高,但補(bǔ)充左旋甲狀腺素(L-T4)可以逆轉(zhuǎn)這種升高,從而使CVD的風(fēng)險降低。

本研究結(jié)果顯示,甲功減退組高脂血癥的比例高于甲功正常組(P=0.023),并進(jìn)一步比較了兩組的131I劑量、年齡、病程、性別以及治療前FT3、FT4、ATG、TPOAB、TRAB、TSI水平,兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療效果的差異可能歸因于患者對131I的敏感性及藥物在體內(nèi)的有效半衰期不同。通過比較4組的血脂發(fā)現(xiàn)甲功減退組的血脂最高,TC 及 LDL-C升高可能是CVD及青年發(fā)生高血壓的危險因素之一[16]。進(jìn)一步比較不同F(xiàn)T4水平甲減患者血脂異常比例,發(fā)現(xiàn)當(dāng)FT4≤6 pmol·L-1時高膽固醇血癥比例明顯增加。體重的變化與TC和LDL-C的變化中度相關(guān),可以通過體重的變化預(yù)測TC、LDL-C的變化,減少因甲減繼發(fā)高脂血癥導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生。

3.2 對血糖的影響

當(dāng)甲亢轉(zhuǎn)變?yōu)榧坠φ；蚣坠p退時,Glu顯著降低。甲狀腺激素介導(dǎo)細(xì)胞代謝的許多方面,如胰島素信號傳導(dǎo)、脂肪生成、糖異生、細(xì)胞增殖和凋亡。Yan等[17]發(fā)現(xiàn)在甲狀腺功能減退小鼠接受T3治療5 d后,伴隨著胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)產(chǎn)生,胰島素分泌增加,葡萄糖代謝改善。

3.3 對BUN、Cr的影響

BUN、Cr是腎功能最常見的指標(biāo),甲狀腺激素影響腎臟發(fā)育、腎臟血流動力學(xué)、腎小球濾過率和水電解質(zhì)代謝[18-19]。甲狀腺機(jī)能減退和甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)通過影響心血管功能和腎血流動力學(xué)來影響腎功能[19-20]。與甲狀腺功能減退相關(guān)的腎損害被認(rèn)為是心輸出量減少以及腎血流量和GFR降低的結(jié)果[19]。研究表明,甲狀腺功能減退癥患者肌酐升高[18, 21-23],甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者肌酐降低。然而,補(bǔ)充L-T4后,其迅速恢復(fù)正常[24]。在本研究中,當(dāng)病情轉(zhuǎn)為甲狀腺功能減退、甲狀腺功能正?；蚣谞钕俟δ芸哼M(jìn)改善時,Cr顯著增加,但仍保持在生理水平。甲亢是一種代謝性疾病,患者基礎(chǔ)代謝率增加,體重降低,而Cr濃度反映患者的肌肉質(zhì)量[25],體內(nèi)肌肉含量的減少導(dǎo)致甲亢反彈組的Cr低于生理水平。

當(dāng)甲狀腺激素過多時,ROS和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物增加,超過抗氧化系統(tǒng)的清除能力,從而導(dǎo)致腎細(xì)胞損傷和BUN增加[26]。一旦甲亢得到控制,與治療前相比,氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕,自由基和尿素氮生成減少。

131I治療后FT3、FT4指標(biāo)顯著改善,Glu、BUN和Cr等指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn);隨FT3、 FT4下降血脂隨之升高,特別是甲功減退組,當(dāng)體重增加或FT4≤6 pmol·L-1時,需警惕發(fā)生高脂血癥,減少因高脂血癥導(dǎo)致CVD風(fēng)險升高帶來的不利影響。