胡偉強(qiáng)，張劉勇，丁寧，劉坤龍，劉濤

1西安高新醫(yī)院泌尿外科，西安 710065

2西安秦皇醫(yī)院泌尿外科，西安 710699

膀胱癌是臨床常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一，患者的主要臨床癥狀為血尿，部分患者可能合并膀胱刺痛、尿頻、尿急等，嚴(yán)重影響患者的生命健康和生活質(zhì)量[1-2]。淺表性膀胱癌占全部膀胱癌類(lèi)型的75%～85%，是膀胱癌的主要類(lèi)型[3]。目前臨床多采用微創(chuàng)手術(shù)治療淺表性膀胱癌，其中經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)是常用術(shù)式，具有損傷小、疼痛輕、恢復(fù)快、治療效果確切等特點(diǎn)[4]。但有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于淺表性膀胱癌患者，單純行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)具有較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率[5]。吡柔比星是一種非特異性抗腫瘤藥物，能夠明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，預(yù)防復(fù)發(fā)[6]。本研究探討經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療在淺表性膀胱癌患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月至2021年3月西安高新醫(yī)院收治的淺表性膀胱癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)檢查確診為淺表性膀胱癌；無(wú)手術(shù)禁忌證；能夠耐受吡柔比星。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并泌尿系統(tǒng)感染；合并肝腎功能不全；合并其他部位惡性腫瘤。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入90 例淺表性膀胱癌患者，依據(jù)手術(shù)方式的不同分為對(duì)照組（n=45）和觀察組（n=45），對(duì)照組患者采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)治療，觀察組患者采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療。對(duì)照組中，男29 例，女16 例；年齡43～74 歲，平均（53.82±4.29）歲；腫瘤直徑0.51～1.20 cm，平均（0.74±0.15）cm；病程3～26 個(gè)月，平均（6.38±2.45）個(gè)月。觀察組中，男30 例，女15 例；年齡43～73 歲，平均（54.43±4.51）歲；腫瘤直徑0.54～1.21 cm，平均（0.73±0.16）cm；病程3～25 個(gè)月，平均（6.58±2.35）個(gè)月。兩組患者性別、年齡、腫瘤直徑、病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者予以經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)治療：患者取截石位，常規(guī)消毒鋪巾，硬膜外麻醉。經(jīng)尿道置入電切鏡，觀察確認(rèn)膀胱腫瘤情況，電刀參數(shù)設(shè)置：電切功率100 J，電凝功率60 J。切除腫瘤底部及周邊0.5 cm 組織至深肌層后，根據(jù)腫瘤具體情況選擇合適的切割方法。對(duì)于較小的腫瘤，從底部逐漸切割至淺肌層，較大的腫瘤則需首先切除影響遮擋腫瘤蒂部的組織，清除干凈后切除腫瘤，同時(shí)對(duì)蒂部周?chē)? cm 的范圍進(jìn)行燒灼處理。

觀察組患者予以經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)的手術(shù)方法同對(duì)照組，吡柔比星按體表面積給藥，15～30 mg/m2，濃度500～1000 μg/ml 溶于30～50 ml注射用水中，灌注時(shí)間30 min。術(shù)后第1 天開(kāi)始進(jìn)行膀胱灌注化療，灌注結(jié)束引流藥液后拔除尿管。然后每周灌注化療1 次，連續(xù)灌注8 周，8 周后每個(gè)月灌注化療1 次，持續(xù)1年。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①治療前、治療后1周，抽取兩組患者外周靜脈血3～5 ml，4000 r/min 離心10 min，離心半徑8 min，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）。②治療前、治療后1 個(gè)月，采用健康調(diào)查簡(jiǎn)表（the MOS 36-item short form health survey，SF-36）[7]評(píng)估兩組患者的生活質(zhì)量，本研究選取其中生理職能、生理機(jī)能、社會(huì)功能、情感職能、精神健康5 個(gè)維度，每個(gè)維度總分100 分，評(píng)分越高表示生活質(zhì)量越好。③治療后1 個(gè)月內(nèi)比較兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生情況，包括尿路刺激征、膀胱穿孔、輸尿管損傷及骨髓抑制等。④采用電話隨訪的方式對(duì)所有患者進(jìn)行為期1年的隨訪，每3 個(gè)月隨訪1 次，記錄兩組患者6 個(gè)月、1年的腫瘤復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者血清VEGF、FGF、MMP9、MMP2 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后1 周，兩組患者血清VEGF、FGF、MMP9、MMP2 水平均低于本組治療前，且觀察組患者血清VEGF、FGF、MMP9、MMP2 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.2 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者SF-36 量表各維度評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后1 個(gè)月，兩組患者SF-36 量表各維度評(píng)分均高于本組治療前，且觀察組患者SF-36 量表各維度評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者SF-36 量表評(píng)分的比較

2.3 并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

對(duì)照組發(fā)生尿路刺激征2 例，膀胱穿孔1 例，輸尿管損傷1 例；觀察組發(fā)生尿路刺激征1 例，骨髓抑制2 例；對(duì)照組患者的并發(fā)癥總發(fā)生率為8.89%（4/45），與觀察組患者的6.67%（3/45）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。

2.4 預(yù)后情況的比較

隨訪6 個(gè)月，對(duì)照組患者的復(fù)發(fā)率為4.44%（2/45），與觀察組患者的2.22%（1/45）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；隨訪1年，觀察組患者的1年復(fù)發(fā)率為4.44%（2/45），低于對(duì)照組患者的17.78%（8/45），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.050，P=0.044）。

3 討論

目前臨床認(rèn)為，膀胱癌的發(fā)病與遺傳、吸煙、環(huán)境等因素有關(guān)，其發(fā)病率居中國(guó)泌尿系統(tǒng)腫瘤首位，膀胱癌可發(fā)生于任何年齡，且發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加[8]。淺表性膀胱癌即非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，局限于黏膜和黏膜固有層內(nèi)，尚未侵犯肌層，是膀胱癌的主要類(lèi)型[9]。外科手術(shù)是膀胱癌的主要治療方式，主要用于腫瘤組織直徑較大的患者，但該術(shù)式的創(chuàng)傷較大，易引起多種術(shù)后并發(fā)癥，患者術(shù)后恢復(fù)較慢，且易發(fā)生二次浸潤(rùn)，復(fù)發(fā)率極高，治療效果一般[10]。

經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)是近年來(lái)興起的一種微創(chuàng)手術(shù)，不但可以切除腫瘤病灶，還可對(duì)基底及病灶附近膀胱壁進(jìn)行切除，治療效果較好[11]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)具有損傷小、疼痛輕、恢復(fù)快等特點(diǎn)，適用于硬膜外麻醉、蛛網(wǎng)膜下腔麻醉、全身麻醉等多種麻醉方式，適用范圍較廣，包括未侵及黏膜下、表淺膀胱腫瘤等，且不受病理分級(jí)、腫瘤部位、腫瘤大小等的影響[12-13]。陳勵(lì)碧等[14]研究顯示，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)能夠有效改善非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的泌尿功能。

經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)利用電熱效應(yīng)開(kāi)展手術(shù)，切割部位溫度較高，因此創(chuàng)面易結(jié)痂，可有效減少術(shù)中出血量，縮短手術(shù)時(shí)間，術(shù)后創(chuàng)傷小，感染發(fā)生率低；且此術(shù)式操作方法較為簡(jiǎn)單，電刀不穿透脂肪層，病灶周?chē)M織損傷較小，可降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)，但有研究表明此術(shù)式患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[15-16]。研究顯示，為降低膀胱癌的復(fù)發(fā)率，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合膀胱灌注化療的效果較好[17]，其中膀胱灌注藥物包括卡介苗、鏈球菌制劑等生物制劑，絲裂霉素、吡柔比星等化學(xué)制劑，由于生物制劑的不良反應(yīng)明顯，臨床已逐漸棄用[18]。吡柔比星是一種蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物，能夠進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞DNA聚合酶，抑制核酸合成，破壞腫瘤細(xì)胞正常的細(xì)胞周期，抑制腫瘤細(xì)胞分裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[19]。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與新生血管生成有關(guān)，血管中含有大量促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。其中VEGF 是促血管生成因子，能夠促進(jìn)血管持續(xù)生長(zhǎng)，提高腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率[20]。FGF 可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞在血管內(nèi)增殖，與VEGF 共同作用能夠促進(jìn)新生血管生成[21]。MMP9、MMP2 具有降解Ⅳ型膠原、明膠及纖維黏連蛋白等作用，具有促進(jìn)腫瘤新生血管生成的作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲[22]。本研究結(jié)果顯示，治療后1 周，兩組患者血清VEGF、FGF、MMP9、MMP2 水平均低于本組治療前，且觀察組患者血清VEGF、FGF、MMP9、MMP2 水平均低于對(duì)照組患者；治療后1 個(gè)月，兩組患者SF-36 量表各維度評(píng)分均高于本組治療前，且觀察組患者SF-36量表各維度評(píng)分均高于對(duì)照組；表明經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療能夠降低淺表性膀胱癌患者相關(guān)血清因子水平，提高生活質(zhì)量，與薛斌等[23]的研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組患者的并發(fā)癥總發(fā)生率為8.89%，與觀察組患者的6.67%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；隨訪1年，觀察組患者的1年復(fù)發(fā)率為4.44%，低于對(duì)照組患者的17.78%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05），表明淺表性膀胱癌患者接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療，無(wú)明顯不良反應(yīng)，還可降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。分析原因在于，吡柔比星分子量較大，進(jìn)行膀胱灌注治療時(shí)不易被膀胱黏膜吸收，因此兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率差別不大，表明吡柔比星不會(huì)增加術(shù)后不良反應(yīng)，安全有效[24]。吡柔比星膀胱灌注化療通過(guò)降低血清VEGF、FGF、MMP9、MMP2水平，抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移和新生血管生成，從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[25]。

綜上所述，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療治療淺表性膀胱癌，能夠降低血清因子水平，提高患者生活質(zhì)量，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。