李晴，梁會營#

1中國醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，沈陽 110122

2南方醫(yī)科大學(xué)附屬廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)中心，廣州 510080

乳腺癌肉瘤是一種臨床上甚為罕見的特殊組織學(xué)類型腫瘤，占所有乳腺癌的0.08%～0.20%，由Halpert 和Young[1]于1948年首次報道。乳腺癌肉瘤的特征是浸潤性癌與異源惡性間充質(zhì)成分混合，在2003年世界衛(wèi)生組織（WHO）乳腺癌分類中，乳腺癌肉瘤被定義為乳腺化生性癌（metaplastic carcinoma of the breast，MCB）的亞型[2]。MCB是一種罕見但侵襲性較高的乳腺癌，已被WHO 認(rèn)定為一種獨(dú)特的臨床病理實(shí)體，由一組混合的惡性腫瘤組成，這些惡性腫瘤含有腺體和非腺體模式，具有上皮和/或間充質(zhì)成分[3]。2012年WHO 根據(jù)組織學(xué)外觀特征將MCB 分為上皮型和混合型，并進(jìn)一步分為5 種亞型：鱗狀細(xì)胞癌、低度腺鱗癌、癌肉瘤、梭形細(xì)胞癌和纖維瘤病樣化生性癌[4]。在新發(fā)布的化生性癌的修訂分類中，乳腺癌肉瘤被間充質(zhì)分化的化生性乳腺癌取代。除低度腺鱗癌和纖維瘤樣變異外，化生性癌通常具有侵襲性、化療耐藥性和更高的轉(zhuǎn)移性[2,5-6]。與乳腺癌類型中最常見的浸潤性導(dǎo)管癌相比，乳腺癌肉瘤可能具有不同的生物學(xué)特征。由于乳腺癌肉瘤的罕見性，以往關(guān)于其報道大部分是小樣本回顧性分析和病例報告[7-10]。從現(xiàn)有的研究來看，乳腺癌肉瘤可能具有的生物學(xué)特性包括腫瘤直徑更大、組織學(xué)分級更高和三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的比例更高，且臨床結(jié)局較差[8]。也有一些研究指出，乳腺癌肉瘤患者的生存率低于其他亞型的MCB[11-12]。到目前為止，還沒有基于人群的關(guān)于乳腺癌肉瘤和浸潤性導(dǎo)管癌在發(fā)病趨勢、臨床特征和生存時間等方面較為全面的比較和分析，并且乳腺癌肉瘤的治療尚未有更深入的研究。本研究通過應(yīng)用監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果（Surveillance, Epidemiology and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫中關(guān)于乳腺癌肉瘤和浸潤性導(dǎo)管癌人群的監(jiān)測數(shù)據(jù)和最終結(jié)果進(jìn)行分析，旨在對乳腺癌肉瘤人群的發(fā)病率、治療和預(yù)后有更加全面的認(rèn)識，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料篩選

在SEER18 數(shù)據(jù)庫中提取2000—2015年有關(guān)乳腺癌肉瘤和浸潤性導(dǎo)管癌的文獻(xiàn)，然后對發(fā)病率、治療狀況和生存數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。使用行為代碼3 識別惡性腫瘤。再根據(jù)國際腫瘤疾病分類第3 版（international classification of disease for oncology third edition，ICD-0-3）進(jìn) 行篩選，乳腺癌肉瘤的組織學(xué)/行為代碼為ICD-0-3 8980/3 和8981/3，浸潤性導(dǎo)管癌的組織學(xué)/行為代碼為ICD-0-3 8500。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①2010—2015年確診乳腺癌肉瘤或浸潤性導(dǎo)管癌；②TNM分期為Ⅰ～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①生存時間不確定；②沒有明確的病理診斷。

1.2 臨床特征

收集乳腺癌肉瘤和浸潤性導(dǎo)管癌患者的臨床特征：①人口統(tǒng)計學(xué)特征，包括確診時的年齡、種族、性別、婚姻狀況（確診時在婚姻狀態(tài)為已婚，不在婚姻狀態(tài)為未婚，包括單身、離異和喪偶）；②腫瘤特征，包括TNM 分期、腫瘤偏側(cè)性（左右）、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)分期；③治療情況，包括原發(fā)部位是否手術(shù)、是否接受放療或化療。

1.3 發(fā)病率

所有比率均按每100 000 人報告，將患者年齡調(diào)整為2000年美國標(biāo)準(zhǔn)人群（19 個年齡組，人口普查P25-1130）標(biāo)準(zhǔn)。以每年的終點(diǎn)生存率分析發(fā)病率的年度百分比變化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

從SEER18 數(shù)據(jù)庫中提取所有患者的生存數(shù)據(jù)后，應(yīng)用SPSS 25.0 軟件和SEER*Stat 8.4.0.1 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析?？偵嫫冢╫verall survival，OS）定義為從診斷日期到因任何原因死亡或隨訪截止日期，腫瘤特異性生存期（cancer-specific survival，CSS）定義為從診斷日期到因乳腺癌死亡的日期。采用Pearsonχ2檢驗(yàn)和Fisher 確切概率法比較乳腺癌肉瘤和浸潤性導(dǎo)管癌患者的臨床特征。采用單因素Cox 比例風(fēng)險模型分析患者預(yù)后的影響因素。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，不同治療方法乳腺癌肉瘤和浸潤性導(dǎo)管癌患者的OS 和CSS比較采用Log-rank 檢驗(yàn)。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征的比較

本研究納入3548 例乳腺癌肉瘤患者和258 194例浸潤性導(dǎo)管癌患者。乳腺癌肉瘤和浸潤性導(dǎo)管癌患者的年齡、種族、婚姻狀況、性別、組織學(xué)分級、偏側(cè)性、臨床分期、T 分期、N 分期、M 分期、手術(shù)、放療及化療情況比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.01）。與浸潤性導(dǎo)管癌相比，乳腺癌肉瘤患者的組織學(xué)分級更高、臨床分期更晚、淋巴結(jié)受累率較低、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高。關(guān)于治療方案的選擇，乳腺癌肉瘤患者更可能接受化療，而接受放療的可能性較小。（表1）

表1 乳腺癌肉瘤和浸潤性導(dǎo)管癌患者臨床特征的比較

2.2 發(fā)病率分析

根據(jù)2000年美國標(biāo)準(zhǔn)人群（19 個年齡組，人口普查P25-1130）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行年齡調(diào)整后，2010—2015年乳腺癌肉瘤、浸潤性導(dǎo)管癌和乳腺癌的發(fā)病率均呈緩慢上升趨勢，其中乳腺癌肉瘤的發(fā)病率很低，為（0.7～0.8）/100 000。（圖1）

圖1 2010—2015年乳腺癌肉瘤、浸潤性導(dǎo)管癌和乳腺癌的發(fā)病趨勢

2.3 乳腺癌肉瘤患者預(yù)后的影響因素

單因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，性別、婚姻狀況、臨床分期、手術(shù)、放療及化療情況均可能是乳腺癌肉瘤患者OS 和CSS 的獨(dú)立影響因素（P﹤0.05）。（表2）

表2 乳腺癌肉瘤患者OS 和CSS 影響因素的單因素Cox回歸分析

2.4 生存情況的比較

2.4.1 乳腺癌肉瘤與浸潤性導(dǎo)管癌患者生存情況的比較 浸潤性導(dǎo)管癌患者的OS 和CSS 均明顯優(yōu)于乳腺癌肉瘤患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=635.562、388.489，P﹤0.05）。乳腺癌肉瘤和浸潤性導(dǎo)管癌患者的中位OS 分別為25.00 個月和72.00 個月，中位CSS 分別為31.00 個月和75.00 個月。隨訪80 個月前，乳腺癌肉瘤患者的預(yù)后不如浸潤性導(dǎo)管癌，80 多個月后，預(yù)后反而優(yōu)于浸潤性導(dǎo)管癌患者。（圖2）

圖2 乳腺癌肉瘤和浸潤性導(dǎo)管癌患者的OS和CSS曲線

2.4.2 不同單一治療方式乳腺癌肉瘤患者生存情況的比較 接受手術(shù)的乳腺癌肉瘤患者的OS 和CSS 均優(yōu)于未接受手術(shù)的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=144.919、126.165，P﹤0.05）；接受化療的乳腺癌肉瘤患者的OS 和CSS 均優(yōu)于未接受化療的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=17.283、13.092，P﹤0.05）；接受放療和未接受放療的乳腺癌肉瘤患者的OS 和CSS 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.976、0.283，P﹥0.05）。（圖3）

圖3 不同單一治療方式乳腺癌肉瘤患者的OS和CSS曲線

2.4.3 單一與聯(lián)合治療方式乳腺癌肉瘤患者生存情況的比較 手術(shù)聯(lián)合放療、手術(shù)聯(lián)合化療、手術(shù)聯(lián)合放化療乳腺癌肉瘤患者的OS 均明顯優(yōu)于單純手術(shù)患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=30.353、50.045、201.164，P﹤0.01）；手術(shù)聯(lián)合放療、手術(shù)聯(lián)合化療、手術(shù)聯(lián)合放化療乳腺癌肉瘤患者的CSS均明顯優(yōu)于單純手術(shù)患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=25.667、22.929、139.629，P﹤0.01）。（圖4）

圖4 單一與聯(lián)合治療方式乳腺癌肉瘤患者的OS和CSS曲線

2.4.4 手術(shù)聯(lián)合不同治療方式乳腺癌肉瘤患者生存情況的比較 手術(shù)聯(lián)合放化療乳腺癌肉瘤患者的OS 明顯優(yōu)于手術(shù)聯(lián)合放療和手術(shù)聯(lián)合化療患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=80.168、25.521，P﹤0.01）；手術(shù)聯(lián)合放化療乳腺癌肉瘤患者的CSS 明顯優(yōu)于手術(shù)聯(lián)合放療和手術(shù)聯(lián)合化療患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=80.168、20.521，P﹤0.01）。

3 討論

乳腺癌肉瘤多見于中老年女性，其病程通常較長[13]。乳腺癌肉瘤是MCB 的一種亞型，屬于化生性癌，臨床罕見、惡性程度高，鏡下觀察其形態(tài)可以是由任何類型的癌和肉瘤組成。

在中國，乳腺癌肉瘤占同期乳腺惡性腫瘤的0.102%～0.280%[14]，關(guān)于其臨床特征的報道居多，但有完整病理資料者少見。本研究從SEER 數(shù)據(jù)庫中收集了2010—2015年乳腺癌肉瘤患者的臨床資料。2010—2015年SEER 數(shù)據(jù)庫只登記了4033 例乳腺癌肉瘤患者，通過制訂合適的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)后，本研究最終納入3548 例符合條件的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與浸潤性導(dǎo)管癌相比，乳腺癌肉瘤的組織學(xué)分級更高、臨床分期更晚、淋巴結(jié)受累率較低、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高。此外，浸潤性導(dǎo)管癌患者的OS和CSS 均明顯優(yōu)于乳腺癌肉瘤患者。由此可以推斷乳腺癌肉瘤具備的這些侵襲性特征可能是其預(yù)后不良的原因。目前，有關(guān)乳腺癌肉瘤發(fā)生的分子機(jī)制研究較少。為了改善臨床結(jié)局，需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床研究來探索乳腺癌肉瘤發(fā)病的分子機(jī)制。

本研究中乳腺癌肉瘤的發(fā)病率是穩(wěn)定且極低的，這可能歸因于其診斷困難和特殊的組織學(xué)特征，乳腺癌肉瘤具有雙重生物學(xué)行為，既有癌的生物學(xué)特性，又有肉瘤的生物學(xué)行為，在所有化生性癌中侵襲性是較高的[15]。目前X 線、B 超、MRI 以及乳腺腫塊穿刺等檢查可用于乳腺癌肉瘤的術(shù)前診斷，但只有術(shù)后病理檢查才能真正確診[14,16-18]，由于乳腺癌肉瘤缺少特異性臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致術(shù)前誤診率較高。臨床醫(yī)師極易因乳腺癌肉瘤罕見并且缺乏認(rèn)識而誤診。因此，提高對乳腺癌肉瘤臨床特征的認(rèn)識，對臨床醫(yī)師和病理醫(yī)師避免誤診至關(guān)重要。

楊艷芳等[19]對25 例可手術(shù)的乳腺癌肉瘤患者進(jìn)行研究，多因素Cox 回歸分析結(jié)果表明，治療方式是唯一的預(yù)后因素。本研究除臨床特征外，還在預(yù)后分析中增加了手術(shù)、放療和化療這幾項(xiàng)可能的預(yù)后因素，最終在單因素Cox 回歸分析中確定了性別、婚姻狀況、臨床分期、手術(shù)和放化療這幾個潛在的預(yù)后因素均可能影響乳腺癌肉瘤患者的生存情況。由于樣本量不是很大，未對這些因素進(jìn)行進(jìn)一步的多因素分析。隨著SEER 數(shù)據(jù)庫的擴(kuò)展，以后可以收集更全面的信息，并且能更加準(zhǔn)確地確定乳腺癌肉瘤患者的預(yù)后因素。

本研究結(jié)果表明，乳腺癌肉瘤患者的中位CSS和OS 分別為31.00 個月和25.00 個月，隨訪40 個月前，乳腺癌肉瘤患者的預(yù)后不如浸潤性導(dǎo)管癌患者，與相關(guān)研究報道的結(jié)果一致[20-23]。但本研究還發(fā)現(xiàn)，隨訪80 多個月后，乳腺癌肉瘤患者的預(yù)后反而優(yōu)于浸潤性導(dǎo)管癌患者，這可能與腫瘤狀態(tài)及治療方式等有關(guān)。此外，有關(guān)乳腺癌肉瘤與其他亞型MCB 比較的研究表明，乳腺癌肉瘤與其他亞型的MCB 具有相似的臨床病理特征[21]。2020年，Lin 等[12]一項(xiàng)有關(guān)乳腺癌肉瘤與浸潤性導(dǎo)管癌患者生存時間的研究結(jié)果顯示，與浸潤性導(dǎo)管癌-TNBC相比，乳腺癌肉瘤-TNBC 的臨床結(jié)局較差。

由于乳腺癌肉瘤的罕見性，臨床上尚未制訂適當(dāng)?shù)闹委煵呗裕壳捌渲委煼桨概c其他類型乳腺癌的治療方案相近，包括手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、生物靶向治療等[5,24]。有報道指出，部分可保乳的乳腺癌肉瘤患者接受保乳手術(shù)后與單乳切除患者的OS 或CSS 無顯著差異[25]，且單純手術(shù)治療乳腺癌肉瘤患者的5年生存率較低[26]，因此臨床中應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況選擇手術(shù)方案。此外，化療和放療常用于乳腺癌肉瘤的術(shù)后輔助治療，可以改善患者預(yù)后。目前乳腺癌肉瘤主要的化療方案是以蒽環(huán)類為主的化療方案和環(huán)磷酰胺+氨甲蝶呤+氟尿嘧啶（CMF）化療方案。Hennessy 等[21]研究表明，對于乳腺癌肉瘤患者，以蒽環(huán)類為主的化療方案的臨床療效優(yōu)于CMF 化療方案。本研究結(jié)果也表明放化療輔助手術(shù)治療較單一治療更有優(yōu)勢。放療在乳腺癌肉瘤患者治療中的作用目前尚不清楚，本研究發(fā)現(xiàn)，放療與未放療的乳腺癌肉瘤患者的OS 和CSS 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）。

此外，本研究還對不同聯(lián)合治療方式乳腺癌肉瘤患者的預(yù)后效果進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，手術(shù)聯(lián)合放化療患者的預(yù)后明顯優(yōu)于手術(shù)聯(lián)合放療和手術(shù)聯(lián)合化療患者。以往的研究和本研究均表明，乳腺癌肉瘤患者的治療方法不是一成不變的，需要經(jīng)驗(yàn)豐富的肉瘤外科醫(yī)師、病理學(xué)家、放射治療師和腫瘤內(nèi)科醫(yī)師共同協(xié)作，實(shí)現(xiàn)多學(xué)科合作，為乳腺癌肉瘤患者找到更合適的治療方案，從而提高OS。

然而本研究也有一定的局限性，首先，由于乳腺癌肉瘤的罕見性，獲得的樣本量較小，可能會出現(xiàn)一些偏倚。其次，SEER 數(shù)據(jù)庫的記錄模式也可能會影響分析，例如，對于一些患者來說，化療和放療的使用記錄不明確，但患者實(shí)際上可能已經(jīng)接受過其中一種治療，這種偏差可能會低估治療效果。因此，需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究范圍進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的結(jié)論。

綜上所述，乳腺癌肉瘤是一種罕見的惡性腫瘤，與浸潤性導(dǎo)管癌相比，預(yù)后更差。手術(shù)和化療均可以改善乳腺癌肉瘤患者的預(yù)后，聯(lián)合治療較單一治療的預(yù)后效果更好。