康玉嬌，張?zhí)?，馬怡婷，劉俊利

1.長安大學(xué)理學(xué)院，陜西 西安 710064

2.西安工程大學(xué)理學(xué)院，陜西 西安 710048

丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus）是一種血源性病毒，丙肝是由其引起的肝臟炎癥，大多數(shù)感染是通過不安全的注射方法、不安全的醫(yī)療保健、未經(jīng)篩查的輸血、注射吸毒和導(dǎo)致接觸血液的性行為而發(fā)生的。該病毒會通過血液循環(huán)進(jìn)入肝臟，大量繁殖，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重的可導(dǎo)致肝硬化和肝癌。丙肝患者分為急性期和慢性期，急性感染者通常沒有明顯的癥狀，大多數(shù)不會危及生命，大約30%（15%～45%）的感染者在感染后6 個月內(nèi)自發(fā)清除病毒，無需任何治療，其余70%（55%～85%）的人將發(fā)展為慢性感染患者（Chen et al.，2006；Rao et al.，2020），在慢性感染者中20 年內(nèi)發(fā)生肝硬化的風(fēng)險從15%-30%不等（Murakami et al.，1999）。近年來，我國的丙肝患者在持續(xù)增加，且平均患病率達(dá)到3.2%，全國范圍內(nèi)病毒的攜帶者超過4 000萬人。

對于丙肝的傳播機(jī)理，國內(nèi)外學(xué)者做了較為深入的研究（Elbasha，2013；董亞麗，2017；Kitagawa et al.，2019；Cui et al.，2020；賈璐等，2021；王嬡等，2021）。Yuan et al.（2008）提出了一個具有急性和慢性階段的模型，該模型類似于丙肝的傳播，但是沒有考慮急性感染階段的恢復(fù)。Zeiler et al.（2010）考慮免疫力減弱的情況下，恢復(fù)者喪失免疫力再次成為易感者，建立了SIRS 模型。Stocks et al.（2020）針對注射吸毒者建立了丙肝傳播模型，結(jié)果表明針頭交換項(xiàng)目和DAA 治療可以降低注射吸毒者中丙肝的流行率。Zhang et al.（2012）提出了慢性轉(zhuǎn)為易感者的二次感染模型，數(shù)值模擬結(jié)果顯示檢測和控制急性和慢性階段對于降低患病率很重要，降低宿主的傳染性也是降低患病率的主要措施。上述研究工作未考慮潛伏期的傳染性且慢性患者并不完全由急性患者轉(zhuǎn)變而來，此外丙肝恢復(fù)者仍有可能再次復(fù)發(fā)等因素。因此，我們將在丙肝動力學(xué)建模中引入這些因素，建立一類潛伏期具有傳染性并且考慮復(fù)發(fā)效應(yīng)的丙型肝炎模型。

1 模型建立

將某一區(qū)域內(nèi)t時刻的總?cè)丝贜(t)分成易感者S(t)、潛伏者E(t)、急性感染者I(t)、慢性感染者C(t)和恢復(fù)者R(t)，建立了一類具有復(fù)發(fā)和潛伏期傳染的SEICR模型，傳染病模型倉室圖如下所示。

圖1 丙肝模型的倉室圖Fig.1 Warehouse diagram of hepatitis C model

相應(yīng)的常微分方程模型如下

其中Λ表示人口的常數(shù)輸入，μ表示自然死亡率，α表示因病死亡率，β1表示潛伏者的傳染率，β2表示急性感染者的傳染率，β3表示慢性感染者的傳染率，σ表示潛伏者到感染者的轉(zhuǎn)移率，潛伏者分別以b和1 ?b的比率轉(zhuǎn)為急性感染者和慢性感染者，q表示急性感染者的轉(zhuǎn)移率，急性感染者分別以p和1 ?p的比率轉(zhuǎn)為慢性感染者和恢復(fù)者，γ表示慢性感染者的恢復(fù)率，ρ表示丙肝恢復(fù)者的復(fù)發(fā)率。

容易看出，模型（1）的解具有非負(fù)性，將模型（1）的5個方程相加得

則模型（1）的最大正向不變集為

接下來將在X中研究模型（1）解的動力學(xué)性質(zhì)。

2 平衡點(diǎn)的存在性

平衡點(diǎn)對于模型（1）的研究起著至關(guān)重要的作用，故本節(jié)將先討論兩類平衡點(diǎn)的存在性。

證明 只需證明當(dāng)R0> 1 時，模型（1）存在地方病平衡點(diǎn)P?.若地方病平衡點(diǎn)P?存在，則滿足代數(shù)方程

求得

其中

只需證M1M2M3M4?ρσb(1 ?p)qM3?γρσ(1 ?b)M2?γρσbpq> 0.計(jì)算得

于是，當(dāng)R0> 1時，E?> 0.從而得到了模型（1）的兩種平衡點(diǎn)。

注1 研究平衡點(diǎn)對于研究疾病的穩(wěn)定性具有重要的意義。無病平衡點(diǎn)對應(yīng)著疾病消亡的狀態(tài)，地方病平衡點(diǎn)對應(yīng)著疾病持續(xù)存在而形成地方病的狀態(tài)。

3 無病平衡點(diǎn)的全局穩(wěn)定性

本節(jié)中，我們對無病平衡點(diǎn)進(jìn)行研究，通過系列證明，為疾病的控制提供理論支撐，有重要的參考意義。首先，討論無病平衡點(diǎn)的局部性質(zhì)。

定理2 當(dāng)R0< 1時，若ρ< min{q，γ+α}，無病平衡點(diǎn)P0局部漸近穩(wěn)定；當(dāng)R0> 1時，無病平衡點(diǎn)P0不穩(wěn)定。

記J(P0)的特征方程為(λ+μ)g(λ) = 0，令g(λ) =λ4+b1λ3+b2λ2+b3λ+b4，其中

記

則有

于是

且有

當(dāng)ρ< min{q，γ+α}時，有(b1b2?b3)b3?b12b4> 0.

根據(jù)Routh-Hurwitz判據(jù)（馬知恩等，2001），當(dāng)R0< 1時，無病平衡點(diǎn)P0局部漸近穩(wěn)定。當(dāng)R0> 1時，b4< 0，則J(P0)有一個正特征根，因此無病平衡點(diǎn)不穩(wěn)定。

注2 定理2 的條件ρ< min{q，γ+α}，根據(jù)各參數(shù)的生物學(xué)意義，即丙肝的復(fù)發(fā)率小于急性丙肝患者的轉(zhuǎn)移率與慢性丙肝患者的恢復(fù)率，這在丙肝傳播機(jī)理過程中是很容易滿足的。

接下來進(jìn)一步考慮無病平衡點(diǎn)的全局動力學(xué)性態(tài)。

定理3 當(dāng)R0≤1時，無病平衡點(diǎn)P0在區(qū)域X上全局吸引。

證明 構(gòu)造Lyapunov函數(shù)（張?zhí)椎龋?016）

求V1(t)關(guān)于模型（1）的全導(dǎo)數(shù)

4 地方病平衡點(diǎn)的全局穩(wěn)定性

系統(tǒng)論證了地方病平衡點(diǎn)的存在后，本節(jié)考慮地方病平衡點(diǎn)的全局穩(wěn)定性。

定理4 當(dāng)R0> 1時，地方病平衡點(diǎn)P?是全局漸近穩(wěn)定的。

證明 地方病平衡點(diǎn)P?(S?，E?，I?，C?，R?)滿足方程（2），記

系統(tǒng)（1）可以改寫成

構(gòu)造Lyapunov函數(shù)

記

則V2沿系統(tǒng)（3）的全導(dǎo)數(shù)為

上式可整理成如下兩種形式：

(i) 當(dāng)β3S?C??F2pqI?≥0時，

(ii) 當(dāng)β3S?C??F2pqI?< 0時，

5 數(shù)值模擬

目前，丙型肝炎發(fā)生在所有世衛(wèi)組織區(qū)域，成為了全球性的傳染病。本節(jié)，利用陜西省累計(jì)慢性丙肝病例數(shù)進(jìn)行數(shù)值模擬，預(yù)測了未來幾年的慢性丙肝病例數(shù)并對部分參數(shù)進(jìn)行了敏感性分析，根據(jù)理論和數(shù)值模擬結(jié)果提出了控制丙肝的策略。根據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心的現(xiàn)有數(shù)據(jù)，得到陜西省2004—2017年的新發(fā)慢性丙肝病例數(shù)（表1和圖2）。

表1 陜西省2004—2017年報(bào)告新發(fā)慢性丙肝病例數(shù)Table 1 Number of new chronic patients reported in Shaanxi Province from 2004 to 2017

圖2 陜西省2004—2017年新發(fā)慢性丙肝病例數(shù)Fig.2 Number of new chronic hepatitis C patients in Shaanxi Province from 2004 to 2017

陜西省2004 年初的人口約為36 581 022 人，因此假設(shè)S(0) = 36 581 022.基于前瞻數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，可以得到陜西省2004 年人口出生率為0.010 59，自然死亡率為0.006 33，故Λ= 36 581 022 × 0.010 59 ≈387 393.據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道稱丙肝的潛伏期在2 周到6 個月不等，平均2 個月，因此取σ= 6.通過對陜西省2004—2017年累計(jì)慢性丙肝病例數(shù)（圖3），進(jìn)行數(shù)據(jù)擬合（圖4），其中參數(shù)σ、β1、β2、p參考世界衛(wèi)生組織和公共衛(wèi)生科學(xué)數(shù)據(jù)中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，通過數(shù)據(jù)擬合對其余參數(shù)的取值進(jìn)行估計(jì)得到參數(shù)值（表2）。

表2 模型的參數(shù)值Table 2 The parameter values of the model

圖3 陜西省2004—2017年累計(jì)慢性丙肝病例數(shù)Fig.3 Cumulative number of chronic hepatitis C patients in Shaanxi Province from 2004 to 2017

圖4 2004—2017年累計(jì)慢性丙肝病例數(shù)與模型的擬合數(shù)據(jù)對比Fig.4 Comparison between the cumulative number of chronic hepatitis C patients and the fitting data of the model from 2004 to 2017

2016年，世界衛(wèi)生大會通過了全球衛(wèi)生部門病毒性肝炎戰(zhàn)略。該戰(zhàn)略旨在通過到 2030年將新發(fā)病毒性肝炎感染減少90%并將病毒性肝炎導(dǎo)致的死亡人數(shù)減少65%，消除作為公共衛(wèi)生問題的病毒性肝炎。人為的干預(yù)會對患病人數(shù)產(chǎn)生很大的影響，故本文僅對2023 年前的陜西省的丙肝病例數(shù)進(jìn)行預(yù)測。預(yù)測的累計(jì)慢性丙肝病例數(shù)（圖5）。從圖形的走勢看出，如果不加強(qiáng)控制措施，未來幾年內(nèi)，陜西省的累計(jì)丙肝患者會持續(xù)增加。從圖形的凸性看出，每年的新發(fā)丙肝患者也在增加，部分原因是公眾對于丙肝的認(rèn)知程度不夠，下面將分析部分參數(shù)對R0的影響程度。

圖5 2018—2023年累計(jì)慢性丙肝患者人數(shù)預(yù)測Fig.5 Forecast of cumulative number of chronic hepatitis C patients from 2018 to 2023

使用偏秩相關(guān)系數(shù)（PRCC）來分析模型中的主要參數(shù)對基本再生數(shù)R0的影響，以確定各參數(shù)對閾值的影響大小。PRCC 值為正數(shù)表示參數(shù)與R0成正相關(guān)，值為負(fù)數(shù)表示與R0成負(fù)相關(guān)，同時PRCC 絕對值的大小表示與R0的相關(guān)性程度。本文選取7 個參數(shù)β1，β2，β3，b，q，γ，ρ進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果如下：β1，β2，β3，q，ρ對R0有正影響，b，γ對R0有負(fù)影響（見圖6）。該結(jié)果表明控制這些參數(shù)對控制丙肝的進(jìn)一步發(fā)展更有效。例如，可以通過減少易感者與丙型肝炎病毒攜帶者之間的接觸率β1，β2，β3和加強(qiáng)慢性感染者的恢復(fù)率、降低丙肝恢復(fù)者的復(fù)發(fā)率來減少基本再生數(shù)，從而控制丙肝的傳播。

圖6 部分相關(guān)系數(shù)的影響Fig.6 Influence of partial correlation coefficient

盡管丙肝病毒的早期診斷、治療對于降低疾病的傳播會有明顯的作用，但多數(shù)感染者是無癥狀的，大多數(shù)感染者不知道他們接觸了病毒。更多的公眾對丙肝的認(rèn)識可能會增加模型中感染者的恢復(fù)率，同時由于丙肝感染者康復(fù)后仍有復(fù)發(fā)的風(fēng)險，下面將考慮參數(shù)γ，ρ對丙肝患者人數(shù)的影響（見圖7～8）。

圖7 γ的敏感性分析Fig.7 Sensitivity analysis of γ

從圖7 可以看出增大慢性丙肝患者的恢復(fù)率能顯著降低丙肝病例數(shù)。但一項(xiàng)調(diào)查顯示，公眾對丙肝病毒感染的認(rèn)知程度相當(dāng)?shù)停?%的受訪者知道丙肝病毒是如何傳播以及如何預(yù)防的，很多人還把丙肝和乙肝混為一談，所以著力應(yīng)加大公眾對丙肝病毒的認(rèn)識和了解，盡可能做到及時發(fā)現(xiàn)、及時治療。從圖8 可以看出復(fù)發(fā)率提高后，丙肝患者的人數(shù)也將小幅增加，因此丙肝患者治愈后應(yīng)提高保護(hù)肝臟的意識，不斷增強(qiáng)免疫力，防止病情再次復(fù)發(fā)。

圖8 ρ的敏感性分析Fig.8 Sensitivity analysis of ρ

6 結(jié) 論

丙肝是全球性的傳染病，目前沒有疫苗可以預(yù)防，因此對丙肝的控制仍然是全球重大的公共衛(wèi)生問題之一。為了研究丙肝的動力學(xué)傳播性態(tài)，我們建立了一類考慮復(fù)發(fā)效應(yīng)且潛伏期具有傳染性的SEICR 模型，首先通過理論分析研究了兩類平衡點(diǎn)的動力學(xué)性質(zhì)。接著利用丙肝模型模擬陜西省2004—2017 年丙肝患者年數(shù)據(jù)，預(yù)測了丙肝患者病例數(shù)，結(jié)果表明，如果不加強(qiáng)控制措施在短時間內(nèi)丙肝患者還將持續(xù)增加。最后，我們對R0的部分參數(shù)進(jìn)行了敏感性分析，以獲取一些有效的控制措施，發(fā)現(xiàn)傳染率、慢性患者的恢復(fù)率和丙肝復(fù)發(fā)率對R0有顯著的影響。這表明不斷加強(qiáng)公眾對丙肝的認(rèn)知程度，自覺遠(yuǎn)離病原體，增強(qiáng)廣大群眾對丙肝的檢測意識，提高自身的免疫力都是行之有效的措施。通過發(fā)放宣傳手冊、媒體宣傳等系列措施有助于公眾了解到丙肝的發(fā)病機(jī)理與預(yù)防措施，降低與丙肝病毒的接觸率。同時加大對丙肝的重視程度，提高檢測意識，爭取做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，這樣可以提高患者的恢復(fù)率。此外，丙肝的恢復(fù)人群除了學(xué)習(xí)公共衛(wèi)生知識外，應(yīng)不斷提高自身免疫力，這樣可以減少丙肝的復(fù)發(fā)幾率。我們的研究結(jié)果表明以上控制措施對丙肝的防控非常有效，并且符合世衛(wèi)組織在2021 年世界肝炎日宣傳的“肝炎迫不及待”的主題，突出消除肝炎的緊迫性，以期實(shí)現(xiàn)2030 年消除肝炎的目標(biāo)。除此之外，本文建立的模型對于研究其他傳染病有一定的借鑒意義。例如，像乙肝這樣具有急慢性階段，與丙肝傳播機(jī)理類似的傳染病，可以改變傳染率對病例數(shù)進(jìn)行預(yù)測；另外，對新型冠狀病毒來說，具有潛伏期、無癥狀感染者或者自愈轉(zhuǎn)為恢復(fù)者或者轉(zhuǎn)為有癥狀感染者、恢復(fù)者有可能復(fù)發(fā)，仍然可以在本文建立的模型改進(jìn)，加入接種疫苗進(jìn)一步研究。

但事實(shí)上，由于丙肝具有潛伏期，因此在模型中考慮時滯因素的影響更符合實(shí)際情形。其次，丙肝病毒二次感染后，感染率不同，從而影響丙肝感染的動力學(xué)傳播過程，因此對二次感染分倉室單獨(dú)考慮是非常有必要的。這些因素我們將在未來的工作中考慮。