張珍瑜,鄧 春,郭 智,劉 洋,齊恒鐸,李小軍

(1.西安醫(yī)學院,陜西 西安,710021;2.陜西省人民醫(yī)院普通外科)

胃癌是全球第五大最常見的惡性腫瘤,也是全球第四大癌癥相關(guān)死亡原因[1]。充分的淋巴結(jié)清掃利于胃癌的準確分期,近年研究表明,更多數(shù)量的淋巴結(jié)清掃不僅利于準確的胃癌分期,還能提高患者的遠期預(yù)后[2-4]。與傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)相比,達芬奇機器人胃癌根治術(shù)的解剖更加精細,血管脈絡(luò)化更容易,淋巴清掃更徹底[5-6]。但因為胃的解剖復(fù)雜、血供豐富[7-9],如何進行安全、充分的淋巴結(jié)清掃是機器人胃癌根治術(shù)的難點與熱點。吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的體內(nèi)使用的染料,近年ICG熒光成像技術(shù)得到廣泛應(yīng)用[10]。ICG具有更好的穿透性,更容易識別脂肪組織內(nèi)的淋巴結(jié),在可見光下的淋巴結(jié)顯影較其他染料更好[11-12]。ICG熒光成像已在多種腫瘤外科手術(shù)中顯示出優(yōu)越性[13-17]。機器人胃癌手術(shù)淋巴清掃過程中可采用熒光模式協(xié)助尋找正確解剖間隙進行淋巴結(jié)清掃;難以鑒別血管與淋巴結(jié)時,可使用熒光模式進行甄別;清掃結(jié)束后,可使用熒光模式檢查有無遺漏淋巴結(jié);使淋巴結(jié)清掃更徹底,清掃過程更安全[18-19]。然而,ICG引導(dǎo)淋巴結(jié)清掃在機器人胃切除術(shù)中的應(yīng)用尚處于初步階段,文獻檢索發(fā)現(xiàn)相關(guān)文章均為小樣本、單中心研究[18,20-23]。本研究目的是通過Meta分析的方法評估ICG近紅外熒光成像引導(dǎo)淋巴結(jié)清掃在機器人胃癌根治術(shù)中的安全性與有效性,主要指標為淋巴結(jié)清掃數(shù)量,以評估ICG近紅外熒光成像引導(dǎo)淋巴結(jié)清掃的有效性;次要指標為手術(shù)時間、術(shù)中失血量、術(shù)后并發(fā)癥,以評估安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 根據(jù)PRISMA指南要求[24]進行系統(tǒng)的文獻回顧與Meta分析。開始本研究前,該方案已在INPLASY注冊(INPLASY2021110062)。檢索數(shù)據(jù)庫為Embase、Web of Science、PubMed、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。檢索時間截至2022年7月。英文數(shù)據(jù)庫檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合:(1)stomach neoplasms;(2)indocyanine green;中文數(shù)據(jù)庫檢索關(guān)鍵詞:(1)胃癌;(2)吲哚菁綠。對所檢出文獻進行手工查閱與篩選,檢索過程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準:(1)診斷為胃癌;(2)ICG示蹤或無ICG示蹤劑引導(dǎo)的機器人胃切除術(shù);(3)具有完整數(shù)據(jù);(4)回顧性、前瞻性研究及隨機對照試驗。排除標準:(1)會議、概要、綜述、個案報道、動物研究;(2)必須數(shù)據(jù)不全、缺失;(3)非對照研究;(4)同一單位或作者的重復(fù)研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻質(zhì)量評價 由兩位作者獨立篩選文獻并提取數(shù)據(jù),如存在爭議時,通過與第三位作者討論并解決分歧。收集的數(shù)據(jù)包括:第一作者、出版年份、國家、研究設(shè)計、研究的時間段、ICG組與非ICG組例數(shù)、淋巴結(jié)清掃數(shù)量、手術(shù)時間、術(shù)中失血量、術(shù)后并發(fā)癥。納入的隊列研究質(zhì)量采用紐卡斯爾-渥太華質(zhì)量評估量表評估[25],得分為6分或更高的研究被認為是高質(zhì)量,可納入。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用R Studio 4.2.0軟件進行統(tǒng)計分析。采用比值比(odds ratio,OR)分析二分類變量,加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)評估連續(xù)性變量。對于僅提供中位數(shù)和極差的研究,采用McGrath等提出的方法將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為均值和標準差[26]。統(tǒng)計異質(zhì)性采用χ2檢驗、I2檢驗進行評估,P<0.10或I2>50%時,認為納入文獻存在明顯異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型;I2<50%時,采用固定效應(yīng)模型;I2<50%說明各項研究間低異質(zhì)性,而50%～75%與≥75%分別表示中度與高度異質(zhì)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。對于中度異質(zhì)性的淋巴結(jié)清掃數(shù)量使用敏感性分析進行二次分析,以確定異質(zhì)性來源。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻的特征 根據(jù)納入標準進行文獻檢索與篩選后,共5篇英文論文納入Meta分析,Kwon等[18]、Romanzi等[20]、Cianchi等[22]的研究為前瞻性隊列研究,Lan等[21]、Tian等[23]的研究為回顧性隊列研究;共納入312例胃癌患者(ICG組128例,非ICG組184例),發(fā)表于2017～2022年,來自三個國家(韓國、意大利、中國),樣本量20～80。納入文獻的一般信息見表1。

表1 納入研究基本特征

2.2 ICG注射特征 多采用黏膜下注射,于術(shù)中或術(shù)前1 d進行;研究中均未報道ICG相關(guān)并發(fā)癥。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 淋巴結(jié)清掃數(shù)量 5項研究均報道了淋巴結(jié)清掃數(shù)量,ICG組清掃淋巴結(jié)數(shù)量多于非ICG組(WMD=8.80,95%CI:4.37～13.23,P=0.001),具有中度異質(zhì)性(P=0.07,I2=53%),見圖2。

圖2 兩組淋巴結(jié)清掃數(shù)量的比較

2.3.2 手術(shù)時間 5項研究均報道了手術(shù)時間,兩組手術(shù)時間差異有統(tǒng)計學意義,ICG組手術(shù)時間短于非ICG組(WMD=-11.85,95%CI:-22.40～-1.30,P=0.028),異質(zhì)性低(P=0.39,I2=2%),見圖3。

圖3 兩組手術(shù)時間的比較

2.3.3 術(shù)中失血 3項研究報道了術(shù)中失血,Meta分析顯示,兩組術(shù)中失血量差異無統(tǒng)計學意義(WMD=-3.82,95%CI:-11.25～3.61,P=0.314),無異質(zhì)性(P=0.94,I2=0),見圖4。

圖4 兩組術(shù)中出血量的比較

2.3.4 術(shù)后并發(fā)癥 4項研究報道了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.94,95%CI:0.43～2.06,P=0.879),無異質(zhì)性(P=0.92,I2=0),見圖5。

圖5 兩組術(shù)后并發(fā)癥的比較

2.4 敏感性分析 為評估單項研究的影響、分析淋巴結(jié)清掃數(shù)量的異質(zhì)性,我們進行了敏感性分析,剔除單項研究后,統(tǒng)計學結(jié)果顯示,總的WMD與95%CI結(jié)果相似。因此說明結(jié)論相對可靠。

3 討 論

隨著精準微創(chuàng)手術(shù)時代的到來,近年,機器人胃切除術(shù)中應(yīng)用ICG近紅外熒光成像技術(shù)成為新的探索。本研究結(jié)果顯示,ICG近紅外熒光成像引導(dǎo)下的機器人胃癌根治術(shù)可清掃更多的淋巴結(jié),并縮短手術(shù)時間,術(shù)中失血量、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率與無ICG引導(dǎo)的機器人胃癌根治術(shù)相似,這表明機器人胃癌根治術(shù)中應(yīng)用ICG近紅外熒光成像引導(dǎo)淋巴結(jié)清掃具有較好的安全性與有效性。

目前有多項關(guān)于腹腔鏡胃癌手術(shù)中應(yīng)用ICG近紅外熒光成像的研究[27-28],我們認為,討論ICG近紅外熒光成像在機器人胃癌手術(shù)中的應(yīng)用也很有必要。自2002年Hashizume等[29]首次報道達芬奇機器人胃癌根治術(shù)以來,機器人胃切除術(shù)越來越受歡迎。達芬奇機器人手術(shù)系統(tǒng)由于去除手顫,并具有三維放大視野及操作靈活、精確、穩(wěn)定等優(yōu)勢更加有助于淋巴結(jié)清掃[30-32]。機器人手術(shù)雖具有優(yōu)勢,但也存在一定的局限性,如缺乏觸覺反饋。作為達芬奇機器人手術(shù)系統(tǒng)的一部分,熒光成像技術(shù)有助于克服缺乏觸覺反饋的問題,并提高安全性。Cianchi等[5]、Pan等[33]的研究也證實了機器人手術(shù)在根治性胃切除淋巴結(jié)清掃術(shù)中的優(yōu)勢。

本研究中ICG近紅外熒光成像引導(dǎo)下檢出的淋巴結(jié)數(shù)量更多(WMD=8.80,95%CI:4.37～13.22,P=0.001),可能歸因于兩個方面:首先,ICG具有近紅外吸收與發(fā)射熒光的特性[34],在近紅外熒光模式下可清晰定位胃周淋巴結(jié)及邊界,在其引導(dǎo)下進行淋巴結(jié)清掃,增加了術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)量[11,19]。第二,ICG近紅外熒光成像具有極高的靈敏度,即使微小的淋巴結(jié)也可識別[18,35],并且較長的近紅外波長能更好地穿透、識別脂肪組織內(nèi)的淋巴結(jié),從而清掃更多的淋巴結(jié)。最近發(fā)表的一項研究發(fā)現(xiàn),ICG熒光對于轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)識別的準確性、靈敏度、特異性低于90%[22]。這表明使用ICG熒光成像檢測淋巴結(jié)時,可能存在假陰性的可能,一定程度上與淋巴結(jié)被大量癌細胞浸潤或淋巴管被癌栓阻塞導(dǎo)致陽性淋巴結(jié)不能顯影有關(guān)[36]。雖然ICG有其局限性,但仍具有一定的指導(dǎo)作用。既往研究發(fā)現(xiàn),充分的淋巴結(jié)清掃與胃癌患者更好的長期生存有關(guān)[37-39]。因此,ICG引導(dǎo)下的機器人胃切除術(shù)可能預(yù)后更好。本Meta分析中納入的文章缺乏長期隨訪內(nèi)容,未來需要通過更多、更高質(zhì)量的長期生存證據(jù)進一步證實。

術(shù)中失血量、手術(shù)時間、術(shù)后并發(fā)癥是評估手術(shù)安全性的重要因素。本Meta分析結(jié)果顯示,ICG組手術(shù)時間短于非ICG組,兩組術(shù)中出血量相似。Herrera-Almario等發(fā)現(xiàn)[19],ICG的應(yīng)用及紅外熒光評估的時間較短,對總的手術(shù)時間影響不大。Romanzi等[40]也發(fā)現(xiàn),對于使用熒光淋巴管造影造成的手術(shù)時間的延長可以忽略不計。ICG組縮短手術(shù)時間的原因可能是:外科醫(yī)生可通過移動手指在三維普通光成像與近紅外成像之間輕松切換,在ICG近紅外成像的實時指導(dǎo)下能快速定位腫瘤。此外,由于ICG被淋巴系統(tǒng)吸收并與白蛋白結(jié)合,可在淋巴結(jié)清掃過程中對淋巴引流途徑進行清晰顯影,并根據(jù)不同組織的攝取率,有效區(qū)分淋巴組織與血管、胰腺等器官組織,從而在淋巴結(jié)清掃過程中避免損傷淋巴結(jié)、血管及鄰近器官組織,減少術(shù)中不必要的出血[30-31],尤其在清掃幽門下淋巴結(jié)這一具有挑戰(zhàn)性的操作時;此外,在復(fù)雜的機器人手術(shù)中,即使少量出血也容易影響手術(shù)視野,導(dǎo)致止血操作更加頻繁,更少的出血能使手術(shù)進程更加順利,手術(shù)時間也會相應(yīng)縮短。本研究結(jié)果顯示,兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。上述均表明ICG熒光成像技術(shù)應(yīng)用于機器人胃癌根治術(shù)中是安全、可行的。

本研究的局限性:(1)本文納入的文獻3篇為前瞻性研究,2篇為回顧性臨床研究,與前瞻性研究相比,回顧性研究的結(jié)果并不那么令人信服。(2)淋巴結(jié)清掃總數(shù)方面的異質(zhì)性顯著,這一結(jié)果主要歸因于選擇偏差、回顧性研究的固有缺陷及術(shù)者技術(shù)。因納入文章較少,無法進行亞組分析。(3)部分文獻病例數(shù)較少,可能影響了兩組比較的可靠性。(4)因文獻研究時間均為近年,缺少術(shù)后長期腫瘤學結(jié)果的相關(guān)數(shù)據(jù),這也是我們將來進一步研究的重點。

本Meta分析表明,ICG近紅外熒光成像引導(dǎo)的機器人胃癌根治術(shù)是安全、有效的,可有效增加淋巴結(jié)清掃數(shù)量,縮短手術(shù)時間,且不會增加術(shù)中失血與術(shù)后并發(fā)癥。由于本研究納入的文獻數(shù)量及質(zhì)量有限,因此需要更多高質(zhì)量的證據(jù),尤其是大樣本、具有遠期療效分析的前瞻性隨機對照研究。